REPORTES DE CASOS

Convulsiones por isoniazida: una causa toxicológica a considerar

Isoniazid seizures: A toxicological cause to consider

 

Díaz, Mariano*; Lamenza, Claudia; Trapassi, Horacio; Cargnel, Elda; Mandolesi, Graciela; Cardoso, Patricia

Unidad de Toxicología-Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez. Gallo 1330, Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Tel: 4962-6666/2247.

*marianotox@yahoo.com.ar, toxiguti@yahoo.com.ar

Recibido: 22 de mayo de 2014
Aceptado: 20 de septiembre de 2014

 

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Resumen. La neurotoxicidad de la isoniazida (INH) frecuentemente no es tenida en cuenta por el pediatra ante un paciente con un cuadro convulsivo agudo. La INH es uno de los fármacos más indicados en el tratamiento y quimioprofilaxis de la tuberculosis. Habitualmente se la indica al grupo familiar, debido a las características epidemiológicas de esta enfermedad, lo cual permite una amplia disponibilidad en los hogares, pudiendo originar intoxicaciones accidentales o intencionales. La intoxicación severa se caracteriza por un cuadro neurotóxico agudo, expresado en un síndrome convulsivo o coma, que no cede con el tratamiento habitual. Se presenta un caso clínico de una paciente intoxicada grave con isoniazida, habiendo sido la anamnesis dirigida ampliada junto con un diagnóstico precoz y el tratamiento específico con el antídoto, la base fundamental para la evolución favorable de la paciente.

Palabras clave: Intoxicación; Isoniazida; Convulsiones; Acidosis metabólica.

Abstract. Pediatricians do not usually considered isoniazid (INH) neurotoxicity in cases of patients with severe seizure disorders. INH is one of the most suitable drugs in the treatment and chemoprophylaxis of tuberculosis. It is usually indicated to the family group, due to the epidemiological characteristics of this disease, allowing a wide availability in homes and being able to cause accidental or intentional poisoning. An acute neurotoxic picture, expressed as a convulsive syndrome or coma, which does not improve with the usual treatments, characterized severe intoxication. A case of a patient with severe intoxication with isoniazid is presented. The extended anamnesis, along with an early diagnosis and the specific antidote treatment, set the fundamental basis for the favorable evolution of the patient.

Keywords: Intoxication; Isoniazid; Seizure; Metabolic acidosis.

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Introducción

La neurotoxicidad de la isoniazida (INH) habitualmente no es tenida en cuenta por el pediatra ante un paciente con un cuadro convulsivo agudo, siendo éste último, un motivo de consulta frecuente en el área de Emergencia. Entre los diagnósticos diferenciales, es importante tener en cuenta aquellos de origen tóxico.

La INH es uno de los fármacos más indicados en la tuberculosis (TBC) y esta enfermedad tiene cada vez más repercusión mundial en cuanto a su prevalencia, aumentando, por consiguiente, el número de personas bajo tratamiento con fármacos antituberculosos (Muñoz Aguilar 2013). Se estima en 8.600.000 el número de personas que desarrollaron TBC en 2012, siendo 1.100.000 portadores del virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH +).

Para el médico, es particularmente importante evaluar no sólo las complicaciones de la enfermedad en sí y los efectos adversos de la terapia, sino también el riesgo de una sobredosis con estos fármacos (accidental o intencional) (Hernon y Boyer 2011).

Debido a que la tuberculosis es un problema de Salud Pública de importancia en la Argentina, la mayor disponibilidad de INH en los hogares favorece la intoxicación con este fármaco. Se presenta el caso clínico con el objetivo de que el pediatra considere también a la intoxicación con fármacos entre los diagnósticos diferenciales, ante un paciente con convulsiones de causa desconocida. La intervención médica e indicación oportuna del tratamiento específico, permitió la evolución clínica favorable.

Caso clínico

Una paciente de 15 años ingresó al Servicio de Emergencias acompañada por un familiar, por presentar en su hogar un episodio de convulsión tónico-clónica generalizada de aproximadamente 5 minutos de duración, posterior a la aparición de vómitos. Ingresó en buen estado general, hemodinámicamente compensada, lúcida, Glasgow 15/15.

El pediatra de guardia solicitó interconsulta a la Unidad de Toxicología debido a la sospecha de una exposición ambiental a monóxido de carbono. Los médicos de la Unidad descartaron la misma, pero ante una anamnesis dirigida ampliada surgió como antecedente patológico asociado, que la paciente se encontraba en tratamiento (profilaxis) desde hacía cinco meses con drogas antituberculosas (madre en tratamiento por tuberculosis). Ante la sospecha de una sobredosis del fármaco, se insistió en confirmar este diagnóstico y, posteriormente, la paciente admitió haber ingerido en forma intencional 10 comprimidos de isoniazida de 300 mg, seis horas previas a su ingreso.

Se indicaron medidas de rescate: se realizó lavado gástrico, obteniéndose escaso material (restos de comprimidos) y se administraron carbón activado y purgante salino. Se solicitó laboratorio de ingreso, constatándose leucocitosis (glóbulos blancos: 15.200/mm³), acidosis metabólica con anión gap aumentado y acidemia (Tabla 1). En vista del antecedente de la ingesta y el cuadro clínico presentado, se decidió su internación, iniciándose tratamiento específico con piridoxina (vitamina B6), 3 gramos en infusión continua IV, a pasar en 1 hora.

Tabla 1. Parámetros de laboratorio comparativo (ingreso-control)

Evolución: la paciente presentó buena tolerancia al tratamiento con el antídoto, no repitiendo nuevo episodio convulsivo, corrigiendo las alteraciones del laboratorio de ingreso (Tabla 1). Luego de una evolución clínica favorable, se le otorgó el alta toxicológica del episodio de intoxicación aguda a las 48 horas del ingreso, aunque continuó internada para ser evaluada por los Servicios de Salud Mental y Neumotisiología.

Discusión

La INH inhibe la producción de ácido gammaaminobutírico (GABA) (principal neurotransmisor inhibidor en sistema nervioso central) por depleción de vitamina B6 (piridoxina), vitamina requerida por la descarboxilasa del ácido glutámico para la producción del GABA. La INH actúa por dos mecanismos: los metabolitos hidracina de la INH inhiben la piridoxin fosfokinasa, (enzima que convierte a la piridoxina en su forma activa piridoxal-5-fosfato) y, además, se liga con esta forma activa para producir isoniazida piridoxal hidrasona (esta molécula se excreta en orina y resulta en la disminución de los niveles de la vitamina). La disminución de la síntesis del GABA, se manifiesta con un cuadro convulsivo agudo.

La intoxicación por INH generalmente se presenta con un cuadro convulsivo que no cede con el tratamiento habitual. Comienza entre los 30 minutos y 3 horas luego de la ingesta, pudiendo ser recurrente, con acidosis metabólica y coma. Aunque las manifestaciones tempranas pueden ser los vómitos, enlentecimiento del habla, vértigo, y taquicardia, las convulsiones pueden representar el primer signo de toxicidad por INH (Hernon y Boyer 2011).

Entre los estudios complementarios a solicitar, se debe considerar al estado ácido base, ionograma, hepatograma, CPK y orina completa (Talamoni y Díaz 2012). La concentración de INH en sangre se correlaciona adecuadamente con el grado de intoxicación y el análisis no se encuentra disponible en laboratorios hospitalarios (Maw y Aitken 2003).

Todo paciente con intoxicación grave por INH debe permanecer en control clínico por un lapso de 6-36 horas por el riesgo de neurotoxicidad. Las convulsiones pueden aparecer con una ingesta mayor a 20 mg/kg, e invariablemente cuando es mayor de 35 a 40 mg/ kg. Los pacientes con enfermedad epiléptica pueden presentar convulsiones con dosis menores. (Hernon y Boyer 2011). Es fundamental el tratamiento de sostén, como así también el tratamiento específico. En este caso, considerando el antecedente de ingesta de sobredosis intencional del fármaco, se indicaron medidas de rescate (lavado gástrico, carbón activado y leche de magnesia o sorbitol al 70 %), debido a varios factores: puede no ser confiable el relato en cuanto al tiempo transcurrido de la ingesta; pueden existir co-ingestas que no surgen en un primer momento de anamnesis; existen fármacos que pueden tener efecto de retraso de vaciamiento del contenido gástrico, considerando el potencial riesgo de presentar nuevas convulsiones. La piridoxina (vitamina B6) es el antídoto específico y debe administrarse a todo paciente en quien se sospeche intoxicación con INH y que presente un cuadro neurológico agudo (tríada de convulsiones refractarias al tratamiento convencional, coma y acidosis metabólica) (Hernon y Boyer 2011). Incluso algunos autores proponen administrar piridoxina IV ante cualquier paciente con convulsiones refractarias al tratamiento estándar con benzodiacepinas, en regiones geográficas con riesgo para TBC (Nelson y Rella 1998)

Tras la administración de piridoxina la convulsión cede rápidamente, se corrige la acidosis metabólica y revierte el coma (Hernon y Boyer 2011). En el caso de esta paciente que se encontró lúcida, se administró piridoxina teniendo en cuenta que el estado de conciencia puede retornar entre los episodios convulsivos (Geib y Shannon 2007). La dosis pediátrica es: 70 mg/kg en infusión IV durante 30-60 minutos hasta un máximo de 5 gramos (Hernon y Boyer 2011; Sweetman y Blake 2011; Talamoni y Díaz 2012). En pacientes adolescentes y adultos la relación es: 1 gramo de piridoxina por cada gramo de INH ingerida (1=1). No obstante las dosis mencionadas son orientativas, dado que existen propuestas terapéuticas de algunos autores que refieren que no se dispone de una dosis máxima, llegándose a utilizar altas dosis sin observar efectos adversos (Sweetman y Blake 2011). Cuando se desconoce la cantidad de INH ingerida, se indican 5 gramos de piridoxina. (Sweetman y Blake 2011; Klasco 2012). Las benzodiacepinas podrían utilizarse como anticonvulsivante potenciando a la piridoxina, siendo variable su efectividad cuando se administra como única droga (Hernon y Boyer 2011). Puede administrarse diazepam IV, de preferencia por una vía diferente a la piridoxina (Caksen y col. 2003).

La INH es dializable, pero usualmente la hemodiálisis no es necesaria si se administran dosis adecuadas de piridoxina y anticonvulsivantes (Maw y Aitken 2003).

Conclusiones

El resguardo de este tipo de medicación con acción neurotóxica, es fundamental para evitar intoxicaciones graves en pediatría. Ante un síndrome convulsivo agudo es necesario realizar una anamnesis completa y dirigida, recolectando datos que orienten a una posible causa tóxica para evitar el retraso del tratamiento adecuado. Debe considerarse la intoxicación por INH ante un paciente que presenta un cuadro convulsivo que no cede con el tratamiento habitual, acidosis metabólica resistente a la administración de bicarbonato de sodio y coma (Brunton y col. 2012). El cuadro clínico cederá definitivamente con la indicación del tratamiento específico, la accesibilidad inmediata y la indicación oportuna del antídoto, estableciéndose como las bases para una evolución satisfactoria.

Se deben incluir entre los diagnósticos diferenciales las causas tóxicas que provocan convulsiones, siendo las sustancias más frecuentemente involucradas: gases tóxicos (monóxido de carbono), medicamentos (lidocaína, isoniacida, anticonvulsivantes, teofilina, etc.), drogas de abuso (cocaína, anfetaminas), plaguicidas (organoclorados, organofosforados), plantas - medicina folklórica (anís estrellado, aceites esenciales: alcanfor y mentol) y veneno de animales (casos de escorpionismo grave).

Sería recomendable que todos los hospitales de mediana complejidad contaran con una reserva del antídoto piridoxina, para no retrasar su administración (Morrow y col. 2006), lo cual incide directamente en la evolución satisfactoria del cuadro clínico.

Bibliografía citada

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