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Revista de Ciencia y Tecnología

On-line version ISSN 1851-7587

Rev. cienc. tecnol.  no.18 Posadas Jul./Dec. 2012

 

SALUD

Relación entre obesidad e insulino resistencia con el antigeno prostatico específico

Obesity and insulin resistance relationship with elevated prostate specific antigen

 

Adriana D. Fridrich1, Graciela A. Bonneau2,3, Williams R. Pedrozo2, Carlos A. Novau4, Alberto L. Palacios4, Daniel Angeloni4

1. Laboratorio Central Hospital Dr. Ramón Madariaga
2. Ministerio de Salud Publica Provincia de Misiones
3. Facultad de Ciencias Exactas, Químicas y Naturales-Universidad Nacional de Misiones.
4. Hospital Escuela de Agudos

. Graciela Alicia Bonneau2,3 Bioquímica especialista en Química Clínica, egresada de la Universidad Nacional de Misiones. Residencia en Bioquímica Clínica. Directora del Área de Investigación para la Salud dependiente del Ministerio de Salud de La Provincia de Misiones. Referente Provincial de la Red Ministerial de Áreas de Investigación para la Salud en Argentina. Docente Jefe Trabajos Prácticos de la materia Practica Hospitalaria de la carrera de Bioquímica. Directora de tesistas, becarios y pasantes. Investigadora categoría III. Directora de Programa y Proyectos. 25 Publicaciones en revistas nacionales e internacionales. Obtención de 5 premios, internacional, nacional y regional por mejor trabajo científico.
. Williams René Pedrozo2 Bioquímico. Jefe Departamento de la Red de Laboratorios del Ministerio de Salud Pública de Misiones. Integrante del proyecto de Investigación: Insulino-resistencia y Riesgo Cardiovascular en Empleados Públicos Hospitalarios (16Q/369). 17 publicaciones en revistas nacionales e internacionales. 45 Presentaciones a Congresos. Obtención de 4 premios, internacional, nacional y regional por mejor trabajo científico. Disertante Reuniones Científicas y Congresos Nacionales. Revisor invitado en la Revista de la Organización Panamericana de la Salud Pública.
. Adriana Débora Fridrich1 Bioquímica, egresada de la Universidad Nacional de Misiones en el mes de mayo del año 2010. Bioquímica en el Laboratorio Central del Hospital Escuela de Agudo Dr. Ramón Madariaga período Octubre 2011 y continúa. Pasantía en capacitación Ad - Honorem en el sector de Hormonas y Marcadores Tumorales, período Junio 2010-Octubre 2011. Becaria del Comité Ejecutivo de Desarrollo e Innovación Tecnológica (CEDIT) según resolución Nº 45. Tema: Obesidad e Insulino- Resistencia y su relación con el Cáncer de Próstata. Desde el 1 de mayo de 2011 hasta 1 de mayo 2012. Integrante del proyecto de Investigación: Insulino-resistencia y Riesgo Cardiovascular en Empleados Públicos Hospitalarios (16Q/369). 1 Publicación en revista nacional. adrifridrich@hotmail.com
. Carlos Alberto Novau4 Médico Cirujano, egresado de la Universidad Nacional del Nordeste (Corrientes). Especialista en Urología, residencia realizada en el Hospital Nacional Profesor Alejandro Posadas (Buenos Aires). Jefe del Servicio de Urología del Hospital Escuela de Agudos Dr. Ramón Madariaga desde el año 2010 y continúa. Servicio de Urología en el Hospital Dr. Ramón Madariaga en el año 1986 hasta 1990 y desde el año 2003 hasta el año 2010. Sector Privado, desde 1986 y continúa.
. Daniel Alfredo Angeloni4 Especialista en Urología, Título otorgado por la Sociedad Argentina de Urología y la Academia Nacional de Medicina. Servicio de Urología en el Hospital Dr. Ramón Madariaga desde el año 1989 hasta el año 2000. Hospital Escuela de Agudos Dr. Ramón Madariaga, servicio de Urología desde el año 2010 y continúa. Práctica Privada.
. Luis Alberto Palacios4 Médico Cirujano, egresado de la Universidad Nacional del Nordeste (Corrientes). Especialista en Urología, residencia realizada en el Hospital Nacional Profesor Alejandro Posadas (Buenos Aires). Servicio de Urología en el Hospital Dr. Ramón Madariaga desde el año 2000 hasta el año 2010. Hospital Escuela de Agudos Dr. Ramón Madariaga desde 2010 y continúa. Investigación en Cáncer de Testículo, presentado en el Congreso Argentino de Urología, en la provincia de Mendoza en el año 2000.

 


Resumen

El Cáncer de Próstata (CaP) es el segundo tumor de mayor prevalencia entre los varones occidentales mayores de 50 años. La obesidad y la insulino-resistencia (IR) participarían en su iniciación y progresión. Nuestros objetivos fueron: evaluar la relación de la Obesidad General y Abdominal con valores elevados del PSA: determinar el grado de IR a través de distintos marcadores secundarios como los índices HOMA y triglicéridos/Colesterol-HDL y establecer la posible asociación con los niveles circulantes de PSA. Se estudiaron 103 hombres de entre 45 y 65 años de edad. Se tomaron medidas antropométricas. Se les realizó una extracción sanguínea para la determinación de PSA total y libre, Triglicéridos, Col-HDL, Insulina, Glucemia y con estos últimos se calculó el índice HOMA. Los resultados obtenidos muestran que el 44% de los pacientes presentaron valores de PSA elevados. No hallamos asociación entre del PSA con el IMC, pero si con la circunferencia de cintura. Al evaluar si existía correlación entre el PSA y los índices HOMA y Triglicéridos/Col-HDL no encontramos diferencias significativas. Podemos concluir que esta asociación encontrada de la obesidad abdominal con valores elevados de PSA, nos sugiere que podríamos usar este parámetro como factor de riesgo potencial para el desarrollo de alguna enfermedad prostática.

Palabras clave: Obesidad; Insulino-resistencia; PSA elevado; Enfermedades de la Próstata; Cáncer de Próstata.

Abstract

Prostate cancer (PCa) is the second most prevalent tumor in Western men aged over 50. Obesity and insulin resistance (IR) would be involved in its beginning and progression. Our objective was to evaluate the relationship of General and Abdominal Obesity with elevated PSA, to determine the degree of IR through various surrogate markers as HOMA and TG / HDL-Cholesterol indices and to establish the possible association with circulating PSA levels. We studied 103 men between 45 and 65 years of age. Anthropometric measurements were taken, and they underwent blood sampling for the determination of total and free PSA, Triglycerides, HDL-Col, Insulin, Glucose and with the latter the HOMA index was calculated.Results showed 44% of patients had elevated PSA values. We found no association between PSA and BMI, but some with waist circumference. In assessing whether there was certain correlation between PSA and the HOMA index and triglycerides / HDL-Col, no significant differences were found. We are able to conclude that the association found in abdominal obesity with elevated PSA suggests that we could use this parameter as a potential risk factor for the development of prostate disease, such as cancer.

Key words: Obesity; Insulin resistance; Elevated PSA; Prostate Disease; Prostate Cancer.


 

Introducción

El Antígeno Prostático Específico (PSA) es una proteína producida por las células epiteliales de los túbulos y acinos prostáticos. Su elevación en la circulación pude ser el resultado de una alteración en la arquitectura de la glándula. En la actualidad, este constituye el marcador mas útil del que se dispone para orientar al diagnostico del Cáncer de Próstata (CaP) por su buena sensibilidad y especificidad para el seguimiento [1].

El CaP es el segundo tumor de mayor prevalencia entre los varones occidentales mayores de 50 años y es la tercera causa de muerte oncológica en el varón luego del cáncer de pulmón y de colon [2].

Numerosos estudios epidemiológicos han asociado a la obesidad con diferentes patologías oncológicas [3] y se ha demostrado que esta aumenta la incidencia del CaP en un 20 a 30% [4], donde no solo actuaría como un factor de riesgo en la etapa de iniciación, sino también como un factor promotor en la etapa de progresión [5].

El tejido adiposo, particularmente el que da origen a la obesidad abdominal, lejos de ser inerte, es un importante tejido metabólico que secreta factores sistémicos que alteran el ambiente inmunológico, metabólico, endócrino y promueve la insulino-resistencia (IR) [6, 7].

La IR lleva al incremento de la producción hepática del Factor de Crecimiento Tipo 1 (IGF-1). In vitro, el IGF- 1 estimula el crecimiento de líneas celulares prostáticas andrógenos independientes al ejercer un efecto mitógeno y antiapoptótico sobre estas células. Sin embargo, in vivo, se comporta como un factor de crecimiento de diferentes tumores malignos, donde cumple un papel relevante en la iniciación, progresión y promoción del CaP [4, 8 ,9].

La sensibilidad de los tejidos a la acción insulínica se ha estimado a través de varios métodos siendo el gold standart la prueba del Clamp Euglucémico-Hiperinsulinémico.

Para estudios epidemiológicos y clínicos se han propuesto métodos indirectos más simples basados en la medida de los valores de insulina en ayunas, entre ellos el HOMA (Homeostasis Model Assessment) [10].

Actualmente, también se propone al índice triglicéridos (TG) / col-HDL, como una estimación de uso general sustituta de IR, ya que se relaciona significativamente y de manera independiente, con esta medida de acción de la insulina [2].

En el presente trabajo nos propusimos evaluar la relación de la Obesidad General y Abdominal con valores elevados del Antígeno Prostático Especifico. A su vez, poder determinar el grado de insulino-resistencia a través de distintos marcadores secundarios como los índices HOMA y triglicéridos/Colesterol-HDL y establecer la posible asociación entre los parámetros estudiados (marcadores de insulino-resistencia) con los niveles circulantes de PSA (marcador del tejido prostático).

Materiales y métodos

Población: se evaluaron 103 pacientes de sexo masculino de entre 45 a 65 años de edad con una media ± ds de 58 ± 5,57 años, que concurrieron a los servicios de Urología o Clínica Médica del Hospital Escuela de Agudos Dr. Ramón Madariaga, de la ciudad de Posadas, Misiones. Durante los meses de noviembre del año 2010 a marzo 2012. A los mismos, en el laboratorio, se les realizó un dosaje de PSA total, PSA libre, Insulina, Glucemia, Triglicéridos y Colesterol de Alta Densidad (Col-HDL). A su vez se tomaron medidas antropométricas y datos personales de cada uno de ellos.

Los pacientes fueron divididos en dos grupos:
1. pacientes con PSA < a 4 ng/ml.
2. Pacientes con PSA= a 4 ng/ml.

Criterios de exclusión: fueron excluidos todos aquellos individuos que presentaban diabetes, hipo e hipertiroidismo, enfermedad infecciosa, renal, hepática, enfermedades cardiovasculares o neoplasias, pacientes en tratamiento con hipolipemiantes y medicamentos que disminuyan el tamaño de la próstata.

Metodología de trabajo: la medida de la circunferencia de cintura, en centímetros y milímetros, en el punto medio de la zona abdominal entre el último arco costal y la cresta ilíaca con una cinta métrica inextensible, según criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Para clasificar la obesidad abdominal se tomaron los criterios del III Panel de expertos para el Tratamiento del Adulto (ATP III), con circunferencia de cintura en hombres= 102 cm. El peso, en Kg. y gramos, se determinó en balanza de pie con altímetro, la talla se midió en metros y centímetros, en posición de pie, con el paciente sin calzado ni objetos en la cabeza en posición Frankfürt, con los talones juntos, los hombros relajados y ambos brazos al costado del cuerpo; luego de realizar una inspiración profunda. Con estas medidas se estimó Índice de Masa Corporal (IMC= peso/talla2) para poder clasificarlos, de acuerdo a las normas de la OMS, como:
. Peso normal o normopeso: IMC entre 20,00 y 24,99 kg/m2
. Sobrepeso: IMC entre 25,00 y 29,99 kg/m2
. Obesos: IMC= 30,00 kg/m2

Muestras: se realizó una extracción sanguínea con un ayuno de 12 horas para las determinaciones bioquímicas en tubos primarios con separador de fases. Las muestras de sangre fueron centrifugadas a 3000 RPM durante 15 minutos procediéndose a separar el suero en tubos secos y limpios para autoanalizador, dentro de las 2 hs de extracción.

La concentración sérica de glucemia (Coeficiente de Variación entre ensayos [CV = 2,43%]) y triglicéridos (CV= 2,45%) se determinaron utilizando métodos enzimáticos colorimétricos con colorimetría final según Trinder. El col-HDL (CV= 3,41%) por método homogéneo utilizado para medir directamente los niveles de este analito sin necesidad de centrifugado o tratamiento previo fuera del instrumento. Las muestras fueron procesadas en un autoanalizador Dimension RxL Max clinical chemistry system, con calibradores y sueros controles normal y patológico comerciales, con control de calidad interno de pool de sueros preparado en el Laboratorio Central del Hospital Dr. Ramón Madariaga. También se realizó control de calidad externo por suscripción a la Fundación Bioquímica Argentina. Con los valores de triglicéridos y Col-HDL se obtiene el índice triglicéridos/Col-HDL y el valor de corte utilizado fue triglicéridos/Col-HDL < 3.

La concentración sérica de Insulina (CV= 2,69 %), PSA total (CV= 2,91 %) y PSA libre (CV= 5,58 %) fueron medidas por el método de quimioluminiscencia en el autoanalizador Immulite 2000-Siemens, con controles de calidad internos y externos.

Con los datos de glucemia e insulinemia se calculó el índice de IR, HOMA (HOMA)= insulina en ayunas (µU/ml) x glucosa en ayunas (mmol/l)/22,5) tomando como valor de corte, para el índice de IR, HOMA= 2,6 [10].

Análisis estadístico: para el análisis descriptivo se utilizaron las medias, los desvíos estándares, medianas y percentiles de acuerdo a la distribución de la población. La normalidad se evaluó utilizando el test de Kolmogorov- Smirnov. Para los análisis de asociación se utilizó la T de Student y la U de Mann Whitney. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el programa Epi-info 2000, con un nivel de confianza del 95% y un nivel de significación <0.05.

Reparos éticos: todos los varones participantes del estudio fueron debidamente instruidos acerca de sus derechos como pacientes, así como acerca de la confidencialidad de los datos y firmaron su consentimiento antes de iniciar el estudio, basándonos en la declaración de Helsinki.

Rresultados y discusión

En la Tabla 1 se presentan las características clínicas y bioquímicas de los 103 pacientes de sexo masculino estudiados.

Tabla 1: Características clínicas y bioquímicas de los pacientes

Referencias: NA (no aplica), PSA (Antígeno Prostático Específico), DS (Desvío Estándar), P25 - P75 (Percentilo del 25% y 75%).

De acuerdo a nuestra clasificación, el número de pacientes con PSA= 4 ng/ml fue de 45 individuos, que corresponde al 43,68 % de la población (Figura 1).


Figura 1: Frecuencia de pacientes con PSA elevado.

El PSA total se eleva a medida que progresa el daño del tejido prostático, por lo tanto valores elevados del PSA se relacionan con patologías prostáticas, con riesgo a desarrollar CaP [11].

En nuestra población masculina de estudio, se encontró que existe una asociación significativa entre el PSA total elevado y la circunferencia de cintura, como puede observarse en la Tabla 2.

Tabla 2: PSA elevado y su asociación con la Circunferencia de Cintura y el Índice de Masa Corporal

Referencias: DS (Desvío Estándar), IC95% (Nivel de confianza de 95%), NS (No Significativo)

La obesidad central, medida a través de la circunferencia de cintura, se asocia con resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y las dislipidemias. Es un elemento de gran valor para apoyar la hipótesis de la acumulación de grasa central como una de las alteraciones primarias que desencadenan la secuencia de acontecimientos que promueven procesos inflamatorios, todos estos relacionados con enfermedades oncológicas. Además, si lo comparamos con el IMC, se correlaciona más fuertemente con alteraciones hormonales y metabólicas, por todo lo dicho anteriormente [12,13, 14].

No se hallo asociación del PSA total elevado con el IMC (Tabla 2), hallazgos similares también fueron referenciados por otros autores [2, 9]. La evidencia epidemiológica que liga al CaP con la obesidad es inconclusa y controvertida. Un estudio reciente, llevado a cabo en 900.000 personas encontró que los pacientes obesos tienen mayor predisposición a desarrollar distintos tipos de cáncer, incluido el de próstata [2, 3].

En otros estudios hallaron que el PSA estuvo inversamente relacionado con el IMC. Los pacientes obesos están asociados con un mayor volumen plasmático; esta hemodilución podría ser responsable de concentraciones del PSA total falsamente disminuidas. Por consiguiente, los bajos niveles de este marcador tumoral en hombres obesos y/o con sobrepeso podrían enmascarar un CaP [1, 15, 16]. A su vez, la obesidad interfiere en los métodos de diagnóstico complementarios y en la exploración física, dificultando el diagnóstico y la detección precoz del CaP en estos pacientes [1].

Varios estudios epidemiológicos han demostrado que la condición de IR, caracterizada por una hiperinsulinemia, está asociada con un aumento del riesgo en una serie de tumores malignos incluyendo entre ellos al CaP [6].

La IR en nuestra población de estudio tuvo una prevalencia de 15,53 %. (Figura 2).


Figura 2: Porcentaje de pacientes con insulino-resistencia.

Al evaluar si el PSA tiene relación con el índice HOMA y Triglicéridos/Col-HDL no hallamos diferencias significativas (Tabla 3). A diferencia nuestra, en otros trabajos si se pudo relacionar el índice Triglicéridos/col-HDL, en el cual demostraban que este último se relacionaba inversamente con el PSA [2,12], además, cuenta con la ventaja de ser de fácil realización, dado que incluye dos determinaciones frecuentemente medidas en el laboratorio, en condiciones perfectamente estandarizadas y con bajos coeficientes de variación [2].

Tabla 3: Relación entre el valor de PSA elevado y los índices HOMA y Triglicéridos/Col-HDL

En diversos estudios a nivel mundial, hallan una asociación estadísticamente significativa entre la insulina y el riesgo de cáncer de próstata, esto indicaría que la insulina puede ser un mediador que promueve el desarrollo de este tumor. Los efectos tumorogénicos de la insulina podrían estar directamente mediados por los receptores de insulina en las células diana pre-neoplásicas, o podría ser debido a los cambios en el metabolismo endógeno relacionados con la hormona, secundario a la hiperinsulinemia [5, 6, 8, 13, 17].

De los 45 pacientes que presentaron valores elevados del PSA total, solo a tres de ellos se les siguió el algoritmo diagnóstico recomendado para estos pacientes, se les realizó una ecografía, tacto rectal y biopsia transrectal ecoguiada, y fueron diagnosticados con CaP. En la Tabla 4 exponemos datos clínicos y bioquímicos de ellos.

Tabla 4: Datos clínicos y bioquímicos de los pacientes diagnosticados con CaP.

Las limitaciones que tuvo este trabajo fue la imposibilidad de realizar a todos los pacientes con PSA total elevado el algoritmo diagnostico recomendado por la Sociedad Argentina de Urología. Debido a que la gran mayoría de los pacientes no concurrían a una segunda consulta o no asistían a realizarse las pruebas complementarias. Asimismo, no se puede descartar que con mayor cantidad de pacientes estudiados se pudieran haber hallado otras diferencias.

Conclusiones

En nuestro trabajo, al hallar una asociación altamente significativa, entre el PSA total elevado y la circunferencia de cintura, marcador de obesidad abdominal, esta podría ser usada como probable marcador de riesgo para el desarrollo de alguna enfermedad prostática, pues está mucho más fuertemente vinculada con alteraciones hormonales, metabólicas y sistémicas. Sin embargo, hemos observado que es complicado asociarlo con la obesidad, a través del IMC, ya que no diferencia la masa muscular y no todos los sitios de adiposidad son iguales.

Si bien no pudimos hallar una relación con la IR, medida indirectamente por los índices HOMA y Triglicéridos/Col-HDL, la bibliografía nos aporta una amplia gama de información acerca del mecanismo por el cual esta condición podría inducir alteraciones en la glándula, que posteriormente llevarían al desarrollo y la progresión del CaP.

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Recibido: 01/08/2012
Aprobado: 22/09/2012

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