ARTÍCULO ORIGINAL

Evaluación de la actividad de diferentes antimicrobianos frente a Streptococcus pneumoniae provenientes de pacientes adultos con neumonía adquirida en la comunidad

 

Autores: Beatriz Weyland^*1, Mirta Losada¹, Marta Mollerach², Laura Bonofiglio², Carmen De Mier¹, Susana García¹, Carlos Vay¹, Carlos H Rodriguez¹, Ángela Famiglietti¹

¹ Laboratorio de Bacteriología Clínica. Departamento de Bioquímica Clínica. Hospital de Clínicas"José de San Martín". Facultad de Farmacia y Bioquímica e INFIBIOC.
²Cátedra de Microbiología. Departamento de Microbiología, Biotecnología e Inmunología. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Universidad de Buenos Aires.

Correspondencia: Beatriz Weyland Domicilio Postal: Córdoba 2351 - Hospital de Clínicas"José de San Martín" Departamento de Bioquímica Clínica. C.A.B.A
Correo electrónico: weylandbs@yahoo.com.ar Teléfono: 5950-8691/8692/8696

Recibido: 18.01.2011
Aceptado: 12.07.2011

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Resumen

Streptococcus pneumoniae es el principal agente etiológico bacteriano de infecciones del tracto respiratorio y en los últimos años hemos asistido a la emergencia de aislamientos con múltiples resistencias. Durante los años 2008 y 2009 se estudiaron 59 aislamientos de S. pneumoniae provenientes de hemocultivos y materiales respiratorios, de pacientes con neumonía, a los cuales se les determinó la susceptibilidad a diferentes antimicrobianos. No se observó resistencia a penicilina por vía parenteral (endovenosa), amoxicilina, ceftriaxona ni carbapenemes. La resistencia a cefuroxima oral y parenteral fue 3.4% y 5.1% respectivamente. El 15.2% de los aislamientos presentó sensibilidad intermedia a la penicilina por vía oral con CIM entre 0.125 y 1 μg/ml. Sólo 1/59 aislamientos fue resistente a levofloxacina (CIM= 8 μg/ml) y sensible a gatifloxacina (CIM= 0,5 μg/ml). La resistencia a eritromicina fue 20.3% y el fenotipo predominante fue el M (eflujo) confirmado por la presencia del gen mef. La resistencia a tetraciclina fue 6.8% y no se observó resistencia a tigeciclina (CIM90= 0.5 μg/ml). Todos los aislamientos fueron sensibles a vancomicina, linezolid y rifampicina, mientras que el 21.4% presentó resistencia a trimetoprima-sulfametoxazol. En conclusión, penicilina parenteral (intravenosa) y amoxicilina, independientemente de la vía de administración, continúan siendo los antimicrobianos β-lactámicos más adecuados para el tratamiento empírico de las neumonías, mientras que los macrólidos deberían utilizarse con precaución por el alto porcentaje de resistencia. Aunque la resistencia a levofloxacina continúa baja, consideramos que deberían utilizarse en situaciones que lo ameriten y en las dosis adecuadas para prevenir la selección de mutantes resistentes.

Palabras clave: Streptococcus pneumoniae; NAC; Antimicrobianos

Abstract

Evaluation of different antimicrobial activity against Streptococcus pneumoniae from adults with community-acquired pneumonia
Steptococcus pneumoniae is the main etiologic bacterial agent of respiratory tract infections and in recent years emergence of isolates with multiple resistance has been observed. During the years 2008 and 2009 we studied 59 S. pneumoniae strains isolated from blood cultures and respiratory materials from patients with pneumonia and tested their susceptibility to different antimicrobials. There was no resistance to parenteral penicillin (intravenous), amoxicillin, ceftriaxone and carbapenems. To oral and parenteral cefuroxime the resistance was 3.4% and 5.1% respectively; 15.2% of the isolates showed intermediate susceptibility to oral penicillin with MICs between 0.125 and 1 μg/ml. Only 1/59 isolates was resistant to levofloxacin (MIC = 8 μg/ml) but it was susceptible to gatifloxacin (MIC = 0.5 μg/ml). Erythromycin resistance was 20.3% and the predominant phenotype was M (efflux) confirmed by the presence of the mef gene. Tetracycline resistance was 6.8% and there was no resistance to tigecycline (CIM90 = 0.5 μg/ml). All isolates were susceptible to vancomycin, linezolid and rifampicin. The resistance to trimethoprim-sulfamethoxazole was 21.4%. In conclusion, parenteral (intravenous) penicillin and amoxicillin, independently of the way of administration, remain the antimicrobial β-lactams most suitable for the empirical treatment of pneumonia, while macrolides should be used with caution because of the high proportion of resistance. Although levofloxacin resistance remains low, we consider it should only be used in special situations and in adequate doses in order to prevent the selection of resistant mutants.

Key words: Streptococcus pneumoniae; NAC; Antimicrobials

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Introducción

Streptococcus pneumoniae es una bacteria Gram positiva que causa infecciones menores como otitis media aguda y sinusitis, o invasivas como neumonía, meningitis, septicemia, fiebre sin foco y más raramente artritis, peritonitis y celulitis¹. Afecta los extremos de la vida (niños y ancianos) y sin lugar a dudas es el principal agente etiológico de la Neumonía Adquirida en la Comunidad (NAC) seguido por Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae y los virus respiratorios ^2-7.
En Argentina es la 6ª causa de muerte en general y la 5ª causa en mayores de 60 años⁸.
La resistencia a los antimicrobianos en S. pneumoniae ha aumentado dramáticamente durante las últimas tres décadas⁹. Los primeros aislamientos con resistencia a penicilina se hallaron en Boston en 1965¹⁰ y posteriormente en Papua Nueva Guinea en el año 1967¹¹. Más tarde se encontraron cepas resistentes en Sudáfrica y España y posteriormente se extendieron por todo el mundo^{12, 13}.
Este microorganismo expresa la resistencia a la penicilina debido a alteraciones en las proteínas ligadoras de penicilina (PBPs) que modifican la afinidad para unirse a los antimcrobianos β-lactámicos. Alteraciones en la PBP 2b, se relaciona con resistencia a penicilina y en las PBP 1a y PBP 2X con resistencia incrementada a las cefalosporinas (cefotaxima, ceftriaxona y cefuroxima) ¹⁴ . Finalmente la resistencia se extendió a otros β-lactámicos como imipenem. La presión selectiva que ejercen los antibióticos en el nicho ecológico de S. pneumoniae (la cavidad oral), indujeron modificaciones en su estructura genética, a través de la adquisición de genes en mosaico provenientes de S. mitis¹⁵.
Además de la resistencia a β-lactámicos adquirió resistencia a macrólidos, tetraciclinas, cotrimoxazol y fluoroquinolonas. Estas múltiples resistencias emergentes condicionan el tratamiento en la NAC^{16, 17}, motivo por el cual nuestro objetivo fue evaluar la actividad de nuevos y viejos antimicrobianos frente a S. pneumoniae proveniente de pacientes adultos con diagnóstico de NAC y caracterizar la resistencia a macrólidos.

Materiales y metodos

Desde enero de 2008 a diciembre de 2009 se estudiaron 62 aislamientos de S. pneumoniae provenientes de pacientes adultos atendidos en el Hospital de Clínicas "José de San Martín", UBA, 59 con diagnóstico de NAC. Las pruebas de sensibilidad a los antimicrobianos se realizaron determinando la concentración inhibitoria mínima (CIM) por dilución siguiendo las recomendaciones del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) del año 2009¹⁸. Los antimicrobianos estudiados fueron los siguientes: penicilina (PEN), amoxicilina (AMX), ceftriaxona (CRO), cefuroxima (CFU), imipenem (IMI), meropenem (MER), doripenem (DOR), tetraciclina (TET), tigeciclina (TIG), eritromicina (ERI), clindamicina (CLI), levofloxacina (LEV), vancomicina (VAN), rifampicina (RIF), linezolid (LZD) y trimetoprima-sulfametoxazol (TMS). Durante el año 2008 se ensayó gatifloxacina (GAT) y en 2009 moxifloxacina (MOX). Los puntos de corte utilizados para la categorización de sensible, intermedio y resistente en antibióticos β-lactámicos fueron los correspondientes a Infecciones no meníngeas indicados en la tabla 1.

Tabla 1. Puntos de corte para S. pneumoniae en antibióticosβ-lactámicos correspondientes a Infecciones no meníngeas (CLSI, 2009)

El fenotipo de resistencia a macrólidos, lincosamidas y estreptogramina B (MLS_B) se determinó por la prueba de difusión utilizando discos de ERI (15μg) y CLI (2μg) enfrentados a una distancia de 12 mm de borde a borde. Esta metodología permite diferenciar la resistencia MLS_B inducible y constitutiva del mecanismo de eflujo (M).
Se consideró fenotipo MLSB constitutivo (cMLS_B) cuando se observó resistencia a ERI y CLI simultáneamente, en tanto que el inducible (iMLS_B) cuando fue sólo sensible a CLI con achatamiento de su halo de inhibición. Se consideró fenotipo M cuando fue resistente a ERI y sensible a CLI sin achatamiento del halo de CLI.
La resistencia o sensibilidad a ERI es extrapolable a otros macrólidos (roxitromicina, diritromicina, claritromicina) y azalidos (azitromicina).
Los genes de resistencia ermB y mef fueron detectados por PCR y la secuencia de los primeros empleados fueron las siguientes: ermB1: 5´-GAAAAGGTACTCAACCCAAATA-3´, ermB2:
5´-AGTAACGGTACTTAAAATTGTTTA-3´, mef1:
5´-ATGGAAAAATACAACAATTGGAA-3´ y mef2:
5´TTATTTTAAATCTAATTTTCTAA-3'¹⁹.

Resultados

Durante el período 2008 - 2009 se estudiaron 59 aislamientos de S. pneumoniae, de pacientes con NAC. Los especímenes clínicos fueron los siguientes: 30 (51%) sangre; 29 (49%) materiales respiratorios (19 esputos, 4 lavados broncoalveolares, 5 aspirados traqueales y 1 líquido pleural).
Los porcentajes de resistencia a los diferentes antimicrobianos ensayados se muestran en el Gráfico 1 y la distribución de la CIM en la Tabla 2.

Gráfico 1. Porcentajes de resistencia a antimicrobianos ensayados en los aislamientos de S. pneumoniae provenientes de pacientes con NAC. TMS: trimetoprima-sulfametoxazol, ERI: eritromicina, PEN(Vía oral): penicilina, TET: tetraciclina, CFU (oral y parenteral): cefuroxima, CLI: clindamicina, LEV: levofloxacina

Tabla2.- Distribucion de CIM para los antimicrobianos en los de S. pneumoniae provenientes de pacientes con NAC

No se observó resistencia a PEN por vía endovenosa, AMX, CRO ni a los carbapenemes ensayados. La CIM₉₀ fue menor a 0.125 μg/ml para cada uno de estos β-lactámicos. El 15.2% de los aislamientos presentó sensibilidad intermedia a penicilina por vía oral con CIM entre 0.125 y 1 μg/ml y la resistencia a CFU oral y parenteral fue 3.4% y 5,1% respectivamente.
La resistencia a TET fue 6.8%, la CIM90 0.063 μg/ml y no se acompañó de resistencia a TIG. Los valores de CIM₅₀ y CIM₉₀ para TIG fueron 0.125 y 0,5 μg/ml respectivamente.
Para ERI y CLI las CIM₉₀ fueron 1 y 0.125 μg/ml respectivamente. La resistencia a ERI fue 20,3% y el fenotipo predominante fue el M (83%) confirmado por la presencia del gen mef. El 17% restante fue MLSB (uno constitutivo y otro inducible) y presentó el gen ermB, Sólo 1 aislamiento presentó resistencia a LEV con CIM de 8 μg/ml y para GAT de 0.5 μg/ml. Todos los aislamientos ensayados resultaron sensibles a MOX. Todos los aislamientos fueron sensibles a VAN, LZD y RIF con CIM₉₀ de 0.25; 2 y 0.016 μg/ ml respectivamente. Se observó 21.4% de resistencia a TMS con CIM50 y CIM₉₀ de 0.5 y 4 μg/ml respectivamente.

Discusión

La NAC es una causa frecuente de morbimortalidad a nivel mundial que afecta los extremos de la vida y se estima que tiene una incidencia anual entre 1 y 12%. La mortalidad de los pacientes con NAC es baja (1-5%), pero cuando requieren internación aumenta notablemente^{20, 21}.
S. pneumoniae es la principal causa de NAC en adultos^{4, 5, 22} y en niños ²³ y habitualmente el tratamiento empírico está dirigido, entre otros, a este microorganismo. Es importante conocer los patrones de resistencia locales^{4, 24, 25} ya que es bien conocido que el tratamiento antimicrobiano inicial adecuado disminuye la mortalidad^{6, 17, 26}.
En este trabajo el 15.2% de los aislamientos fueron resistentes a PEN por vía oral con valores de CIM entre 0.125 y 1 μg/ml, mientras que ningún aislamiento fue resistente a la PEN por vía parenteral (intravenosa). Los puntos de corte para PEN parenteral son más altos (sensible CIM ≤ 2 μg/ml) que los de la vía oral (sensible CIM≤ 0.063 μg/ml) porque a través de la vía intravenosa se alcanzan concentraciones mayores a 2 μg/ml en el parénquima pulmonar que permiten eliminar aquellos S. pneumoniae con CIM entre 0.125 a 2 μg/ml y no así si la PEN se administra por vía oral. Teniendo en cuenta que la eficacia clínica de PEN se relaciona con el tiempo en que la concentración en el sitio de infección supere la CIM, por lo menos durante la mitad del intervalo entre dosis, es que el CLSI modifica los puntos de corte para PEN, a partir del año 2008, según la vía de administración utilizada y si se trata de una infección meníngea o no meníngea.
Otros autores como Benouda y col. obtuvieron valores de resistencia a PEN superiores, 47% (CIM ≥0.063 μg/ml)27; Ruvinsky y col 33.2% (CIM ≥ 0.125 μg/ml, CLSI 2007) en población pediátrica23; mientras que Imöhl y col muestran valores inferiores, 1.4%²⁸ (puntos de corte CLSI 2009); en India Chawla y col encontraron 4% de los aislamientos con CIM ≥ 2 μg/ml y 10% con CIM entre 0.12-1 μg/ml²⁹ y para Darabi y col. en USA fue del 14.3% (CIM ≥ 2 μg/ml) y 27.8% (CIM entre 0.12-1 μg/ml) ³⁰.
En un estudio de NAC en Argentina en adultos durante los años 1997 y 1998, la resistencia a PEN fue 28% (19% con CIM entre 0.125 y 1 μg/ml y 9% con MIC ≥ 2 μg/ml)²⁰.
Según Agudelo y col la resistencia a PEN en niños fue mayor (22.1% con resistencia intermedia y 15.7% con resistencia alta). Las resistencias a PEN suelen ser mayor en pacientes pediátricos que en adultos³¹.
Según Vila-Corcole, a pesar de que la resistencia a penicilina se mantiene elevada en España, 18.2%, no resulta en un incremento de mortalidad en pacientes con neumonía nemocóccica³².
En nuestro estudio no se evidenció resistencia a PEN por vía intravenosa, AMX ni CRO, mientras que sí a CFU lo que demuestra menor actividad de esta cefalosporina con respecto a CRO. De los aislamientos resistentes a PEN por vía oral el 33.3% fue resistente a CFU lo que avala la no utilización de este antimicrobiano en aislamientos con CIM a PEN ≥ 0.125 μg/ml. Las cefalosporinas de segunda generación sólo serian apropiadas en áreas donde la resistencia a PEN vía oral es ocasional y no se cuenta con amoxicilina³³.
La resistencia a ERI en el Hospital de Clínicas en pacientes con NAC, fue aumentando gradualmente a partir del nuevo milenio, 14% en 2003-2004, 16% en 2005-2006 y 20.3% en el período 2008-2009, observándose un aumento brusco de la misma con respecto a la década del 90 que fue 9%³⁴. En otros países como Bélgica la resistencia a ERI alcanzó el valor más elevado en 2001, 36.7%²⁶; con datos similares en España³². En Alemania, Austria e India fue alrededor del 15% durante los años 2007 y 2008^{29, 35, 36}.
En un estudio realizado en niños latinoamericanos durante el período 2000-2005, la mayor resistencia a ERI se documentó en México y en Venezuela con 38.2% y 32.9% respectivamente, en tanto que en Argentina fue 10.6%³¹ . Bonfiglio y col encontraron que los aislamientos resistentes a ERI, en pacientes pediátricos, correspondieron al serotipo 6B y se asoció con cepas no sensibles a PEN y resistentes a TET³⁷.
Otro estudio realizado entre 1993 y 2001 por Corso y col, también en niños de Argentina, documentaron que el 58% de los aislamientos resistentes a ERI portaban el gen mefA/E, 34% el ermB y el 6% la combinación de genes mef y ermB. Los clones internacionales England 14-9, Poland 6B-20 y Spain 9V-3 representaron el 78% del total de aislamientos resistentes y fueron los responsables de la emergencia de la resistencia a macrólidos entre los neumococos que afectaron a la población pediátrica³⁸.
En nuestro estudio, el mecanismo predominante fue el eflujo, mediado por el gen mef (83%), mientras que en Europa, Sudáfrica y Asia el mecanismo ribosomal con la presencia del gen ermB se encontró en el 70% de los aislamientos^{19, 39, 40}. En contraste, el eflujo fue hallado entre el 61 y el 85% de la resistencia a macrólidos en USA, Finlandia y Alemania⁴¹. En USA la resistencia mediada por el gen mef decayó casi un 50% y los aislamientos con alto nivel de resistencia a ERI, debido a la presencia de ambos genes [erm(B) + mef(A)] aumentó a 25%42. En nuestro estudio no se encontraron asociaciones de genes, mientras que Bonofiglio y col en 17 S. pneumoniae resistentes a ERI hallaron 1 aislamiento que portaba ambos genes de resistencia³⁴.
La resistencia a TET encontrada en nuestro estudio fue 6.8% e inferior a la observada en Austria, India y Kuwait, 11.0%, 24% y 41,3% respectivamente ^{29, 36, 43}. En nuestros aislamientos, las cepas resistentes a TET (CIM entre 4 y 16 μg/ ml) presentaron un ligero aumento de la CIM a DOX y MIN (CIM= 1μg/ml) con respecto a la CIM poblacional (CIM= 0.063 μg/ml), pero no podemos definir si se consideran resistentes ya que aún no contamos con puntos de corte para estas tetraciclinas. La resistencia a tetraciclinas se codifica en el gen tet(M) ubicado en transposones conjugativos cromosómicos, que habitualmente contienen el gen ermB responsable de la resistencia MLS_B de ERI. Por este motivo, cuando la resistencia a ERI se debe a este mecanismo, se observa resistencia simultánea a TET y ERI^{44, 45}. Tigeciclina es una glicilglicina de espectro extendido que muestra buena actividad in vitro frente la mayoría de los patógenos asociados a la NAC y en este estudio todos los aislamientos de S. pneumoniae fueron sensibles a TIG, incluso aquellos resistentes a TET^{46, 47}. La CIM de TIG osciló entre 0.125 y 0.5 μg/ml, valores similares fueron publicados por otros autores ^{30, 48, 49, 50, 51}.
En nuestro trabajo se encontró 1 solo aislamiento resistente a LEV (1.7% de resistencia) semejante a lo publicado por Orr y col (1.6%)⁵² , mientras que en otros países como en España fue superior, 7.4%³². La CIM del aislamiento resistente a LEV fue 8 μg/ml y presentó una CIM a GAT de 0.5 μg/ml, valor alejado de la CIM poblacional (0,063 μg/ml), pero sensible a esta fluoroquinolona.
En un número considerable de aislamientos (21/59) que presentaron CIM a LEV entre 1 y 2 μg/ml, con CIM a MOX entre 0.125 y 0.25 μg/ ml, también desplazada con respecto a la CIM poblacional (0.063 μg/ml) sería necesario realizarles estudios moleculares en la región QRDR para conocer si ya existen mutaciones que indicarían alteraciones en la Topoisomerasa IV y/o en la DNA gyrsa, como resultado de alteraciones en los genes parC o gyrA respectivamente, que aumentaría la CIM de LEV y MOX^{53, 54}.
Moxifloxacina, presenta potenciales ventajas frente a otras terapias y fue reconocida su utilización como terapia inicial en las NAC. La actividad de Moxifloxacina es superior a LEV frente a S. pneumoniae y tienen la ventaja de reducir la selección de mutantes resistentes logrando la erradicación bacteriana^{55, 56}, pero su empleo pueden generar la aparición de infecciones por S. aureus y bacilos gram-negativos resistentes^{6, 57}.
Si bien LEV cubre los aislamientos de S. pneumoniae resistentes a penicilina y macrólidos, esta droga presenta mayor riesgo de desarrollar subsecuente resistencia y pérdida de respuesta clínica cuando se utiliza en dosis subóptimas en pacientes con NAC^{58, 59}.
La eficacia clínica de las fluoroquinolonas se correlaciona con la concentración máxima que alcanza en el sitio de infección, y en líneas generales una mayor dosis implicaría una mayor actividad. No obstante, no solo depende de la concentración que alcanza en el pico, sino también del tiempo durante el cual esta concentración supera a la CIM, lo que dependerá de la vida media del fármaco. Es por esto que un parámetro más adecuado para evaluar la eficacia clínica es la relación delárea bajo la curva en 24 horas (ABC)/CIM. Esta relación en pacientes inmunocompetentes o con enfermedades leves, debe oscilar entre >25 y 100, mientras que para infecciones severas o en pacientes inmunocomprometidos debe ser >100 para lograr el éxito terapéutico.
Por otra parte para prevenir la selección de mutantes resistentes se deberá conseguir una concentración del fármaco al menos 8 veces por encima de la CIM durante 4 a 6 horas para lograr eliminar los potenciales mutantes con CIM más elevada.
Teniendo en cuenta estas consideraciones, en las infecciones neumocóccicas que requieran tratamiento con fluoroquinolonas, según la guía IDSA/ATS 2007⁶⁰, se recomienda utilizar LEV en alta dosis: 750 mg cada 24 hs; mientras que para MOX 400 mg cada 24 hs por presentar una CIM inferior para S. pneumoniae y una vida media más prolongada que LEV⁶¹.
En relación al TMS, la resistencia disminuyó de 40% en la década del 90, a 21.4% en 2008-2009, porcentaje menor que los encontrados en otras publicaciones^{29, 31, 43}. Sin embargo fue superior a la registrada en Austria (9.2%)³⁶ .
En conclusión, Los β-lactámicos como penicilina por vía parenteral o amoxicilina independientemente de la vía de administración, continúan siendo los antibióticos más adecuados para el tratamiento empírico de las neumonías, mientras que los macrólidos deberían utilizarse con precaución por el alto porcentaje de resistencia hallado. Aunque la resistencia a levofloxacina continúa baja, consideramos que deberían utilizarse en situaciones que lo ameriten y en las dosis adecuadas para prevenir la selección de mutantes resistentes.

Agradecimientos: Este trabajo fue financiado a través del Proyecto UBACYT B 108 de la Universidad de Buenos Aires.

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