ARTÍCULO ESPECIAL

Proteinosis alveolar pulmonar: Una puesta al día

 

Autores: Gabriela Tabaj^{1, 2}, Juan Ignacio Enghelmayer^{1, 3}, Glenda Ernst^{1, 4}, Liliana Castro Zorrilla^{1, 5}, Mirta Scarinci^{1, 2}

¹Sección Enfermedades Intersticiales y/o Difusas del Parénquima Pulmonar AAMR
²Hospital del Tórax Dr. Antonio A. Cetrángolo
³Hospital de Clínicas José de San Martín
⁴Hospital de Rehabilitación Respiratoria María Ferrer
⁵Instituto Vacarezza

Correspondencia: Gabriela Tabaj E-mail: gabrielatabaj@gmail.com

Recibido: 14.06.2014
Aceptado: 04.08.2014

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Resumen

La Proteinosis Alveolar Pulmonar (PAP) es una enfermedad rara, caracterizada por la acumulación de surfactante en el interior del espacio alveolar, resultando en una alteración del intercambio gaseoso. El curso clínico es variable, abarcando desde la resolución espontánea hasta el fallo respiratorio y muerte. Se han descripto tres formas de PAP: genética, secundaria y primaria o idiopática, siendo esta última la más frecuente en la población adulta. Avances en el conocimiento de la fisiopatología de la PAP han demostrado que la forma idiopática es el resultado de la generación de autoanticuerpos anti factor estimulante de colonias granulocito-macrófago (GM-CSF). Todas las formas de PAP resultan en disfunción macrofágica con la acumulación del material lipoproteináceo en el espacio alveolar. La PAP se caracteriza por disnea progresiva, tos seca e hipoxemia. Se encuentran opacidades bilaterales en la radiografía de tórax y la tomografía computada de alta resolución pone de manifiesto vidrio esmerilado con engrosamiento de los septos inter e intralobulillar, conformando el patrón típico en empedrado. Si bien la biopsia quirúrgica es el método de referencia para el diagnóstico definitivo, la combinación de las manifestaciones clínicas características y el lavado broncoalveolar (LBA) con material PAS positivo a menudo son suficientes para establecer el diagnóstico. El tratamiento de elección en primera medida sigue siendo el lavado pulmonar total bajo anestesia general con el objeto de remover el material proteináceo del espacio alveolar y mejorar el intercambio gaseoso. Recientemente, estudios han demostrado que el tratamiento inhalatorio o subcutáneo con GM-CSF podría beneficiar a algunos pacientes con formas idiopáticas de PAP.

Palabras clave: Proteinosis alveolar; Lavado pulmonar total.

Abstract

Pulmonary Alveolar Proteinosis: Up to Date

Pulmonary alveolar proteinosis (PAP) is a rare disorder characterized by the accumulation of surfactant lipids and protein in the alveolar spaces, resulting in impairment in gas exchange. The clinical course can be variable, ranging from spontaneous resolution to respiratory failure and death. There are three forms of PAP: congenital, acquired and idiopathic, being the latter the most prevalent form in the adult population. Advances in the understanding of the pathophysiology of PAP demonstrate that the idiopathic form is due to antigranulocyte macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF) antibodies. All the forms of PAP cause macrophage dysfunction leading to accumulation of the proteinaceous material. PAP is characterized by progressive exertional dyspnea and nonproductive cough with hypoxemia. Bilateral infiltrates are typically present on chest radiograph; high-resolution computed tomography reveals diffuse ground-glass opacities and airspace consolidation with interlobular septal thickening in a characteristic "crazy paving" pattern. Although surgical lung biopsy will provide a definitive diagnosis, a combination of typical clinical and imaging features with periodic acid-Schiff (PAS)-positive material on bronchoalveolar lavage and transbronchial biopsies is usually sufficient. The current standard of care is to perform whole lung lavage under anesthesia on these patients to clear the alveolar space to help improving respiratory physiology. Recent studies have demonstrated that GM-CSF (inhalation or subcutaneous) can result in improvement in some patients with idiopathic PAP.

Key words: Alveolar proteinosis; Whold lung lavage.

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Definicion y Clasificación

La Proteinosis Alveolar Pulmonar (PAP) fue descrita por primera vez en 1958 por Rosen y desde ese momento hay reportados en la literatura menos de 1000 casos^{1, 2}. Es una enfermedad rara, caracterizada por la acumulación de surfactante dentro de los espacios alveolares. En un centro de referencia, se estimó que su inicidencia es de 0.36 por millón y su prevalencia es 3.7 por millón de habitantes³. Rosen, Castleman y Liebow¹ describieron la apariencia histológica de la PAP caracterizada por la acumulación de abundante material eosinofílico que consistía en lípidos, proteínas y carbohidratos. El primer tratamiento utilizando el método de lavado pulmonar y total lo realizó Ramírez en 19654 y en 1968 Larson y Gordinier postularon que este material es surfactante pulmonar que se produciría de manera excesiva⁵.
La PAP se puede clasificar en tres categorías (Tabla 1), dependiendo de la etiología: autoinmune (previamente llamada idiopática o primaria), secundaria y genética².

Tabla 1

La forma genética se presenta en recién nacidos a término o niños pequeños, siendo el momento y las características clínicas de presentación dependientes del gen afectadosup.
Pueden implicar a genes que codifican la proteína B o C del surfactante, el sector que une al adenosin trifosfato de la proteína A3, al receptor GM-CSF, y se han observado también por un defecto en el transporte de aminoácidos catiónicos a la membrana de células epiteliales de intestino y riñón (entidad conocida como intolerancia a la proteína lisinúrica)^{8, 9}. En algunos casos puede ser familiar^{10, 11}.
Se diferencia de las otras formas de PAP tanto en la clínica como en la histología y la patogenia, y se debería considerar como una entidad nosológica diferente.
En estos casos el tratamiento médico convencional no es eficaz y el transplante de pulmón es la única opción terapéutica.
En el adulto, se observan dos formas, la secundaria (sin anticuerpos anti GM-CSF) y la primaria (con presencia de anticuerpos anti GM-CSF). La forma secundaria ocurre en sujetos que presentan condiciones asociadas con deterioro de la función de los macrófagos como neoplasias¹² (especialmente de origen hematológico como leucemias y linfomas), tratamientos inmunosupresores o citotóxicos¹³, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)¹⁴, nocardia, criptococco, mucormicosis, histoplasmosis, micobacterias, pneumocystis jirovecii; por la inhalación de partículas (se ha reportado un aumento de la frecuencia de PAP luego de importantes exposiciones a polvo de sílice en arenadores)15, por inhalación de aluminio¹⁶ y titanio¹⁷.
La forma primaria o idiopática es la más frecuente constituyendo el 90% de los casos reportados, está caracterizada y determinada por la presencia de Anticuerpos anti GM-CSF.
Debido a la disfunción macrofágica (como se explicará luego), los pacientes con PAP presentan riesgo de desarrollar infecciones secundarias a diversos microorganismos inusuales e infecciones oportunistas como: nocardia, micobacterias y aspergillus.

Etiología y Patogénesis
El surfactante pulmonar está compuesto primariamente por lípidos (90%, principalmente fosfolípidos) y proteínas (10%, Proteína Surfactante A, PS-B, PS-C y PS- D). Cumple un rol crítico en la estructura, en la función pulmonar y en las defensas del huésped.
Dichos lípidos y proteínas son sintetizados por las células epiteliales alveolares tipo II y segregados al alvéolo, donde en la interfase aire-líquido-tejido, cumplen la función de reducir la tensión superficial, previniendo el colapso alveolar al final de la espiración.
Por otro lado, el surfactante también está implicado en los mecanismos alveolares de defensa contra microorganismos.
El aclaramiento del surfactante se lleva a cabo por captación de las células epiteliales alveolares y los macrófagos alveolares, donde es reciclado o catabolizado.
La homeostasis del surfactante es mantenida por el balance entre la producción y el aclaramiento. Dicha depuración por los macrófagos alveolares, requiere de la estimulación del GM-CSF¹⁸.
La clave en la iniciación y desarrollo de la PAP está dada por la obstaculización en la señalización del factor estimulante de colonias granulocito-macrofágico (GM-CSF) y su receptor. Este hallazgo fue demostrado en modelos de ratón con deficiencias en la expresión del GM-CSF o de la cadena ß de su receptor¹⁹. La dificultad de mantener macrófagos en cultivo durante períodos prolongados de tiempo, imposibilitó reproducir estos estudios en células humanas. Sin embargo recientemente Bruce, Trapenel y colaboradores han logrado analizar el rol del GM-CSF utilizando macrófagos diferenciados in vitro a partir de pacientes con PAP hereditaria²⁰. En ambos, tanto en modelos animales como en células humanas, la corrección en la señalización restaura la función de depuración del surfactante pulmonar.
Sólo un pequeño porcentaje de los pacientes con PAP, presentan la forma hereditaria o asociada a mutaciones en el receptor de GM-CSF.
Por el contrario, en más de un 90% de los casos, esta enfermedad es debida a la presencia de anticuerpos que reconocen con alta afinidad al factor GM-CSF. Estos anticuerpos secuestran GM-CSF dejando sin ligando su receptor. Esto inhibe los estadios finales de la maduración de los macrófagos alveolares²¹, limitando su capacidad para catabolizar el surfactante, provocando su acumulación en el espacio alveolar.
Como se expresó previamente, los macrófagos alveolares son células claves en la depuración del surfactante pulmonar, sin embargo ésta no es su única función.
Estos poseen una ubicación privilegiada y están dotados de un amplio repertorio de receptores de reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) que le permiten censar la presencia de microorganismos y activar la producción de citoquinas y quimiocinas claves para iniciar la respuesta inflamatoria.
El déficit de GM-CSF o la falta de la señalización de su receptor, no sólo afecta la depuración del surfactante sino también la expresión de receptores de PAMPs, adhesión celular, producción de sustancias microbicidas y citoquinas. De este modo, los pacientes con PAP, pueden ser más susceptibles a infecciones por estreptococos²² y Pneumocystis jirovecii²³.

Anatomía Patológica
Macroscópicamente, el parénquima afectado es firme y color amarillo tostado pero el fluido removido en las muestras de lavado presenta una apariencia característica: es opaco y de aspecto lechoso (ver Fig. 1).

Figura 1. Lavado Broncoalveolar de un paciente con Proteinosis Alveolar
Se observa el característico aspecto lechoso del lavado así como el abundante sedimento

El hallazgo más notable en la histología es el relleno del espacio alveolar con un material acelular, granular, amorfo eosinofílico que generalmente es positivo para la tinción con ácido peryódico de Schiff (PAS). Además, se encuentra hiperplasia de los neumonocitos de tipo 2 en los septos alveolares y conservación de la arquitectura pulmonar¹ (ver Fig. 2).

Figura 2. Histología de una biopsia pulmonar de un paciente con Proteinosis Alveolar
Cortesía de las Dras. Andrea Werbach y Nora Falcoff

Por lo general no se observa inflamación significativa ni necrosis del parénquima, y su presencia debe sugerir una infección asociada, como por ejemplo nocardia, hongos o micobacterias²⁴.
El material intraalveolar tiñe fuertemente con un anticuerpo anti apoproteína del surfactante en los casos de PAP secundaria.

Características clínicas
La forma primaria de PAP ocurre más frecuentemente en adultos entre la cuarta y la quinta década de la vida con una edad de inicio promedio de 39 años^{1, 2, 25-28}.
Se han reportado casos en niños mayores, aunque probablemente los casos de PAP en menores de 1 año de edad se correspondan con una entidad diferente. Existe un predominio en el sexo masculino, y como se dijo previamente, se han descrito algunos casos familiares¹⁰.
Con respecto al motivo de consulta, por lo general los pacientes acusan disnea de esfuerzo y tos (que puede o no ser productiva). En una cohorte de 248 pacientes con PAP autoinmune en Japón, Inoue y colaboradores⁵¹, reportaron que el síntoma más frecuente fue la disnea durante el ejercicio (39% de los pacientes), seguido por tos y disnea (11%) y solamente tos (10%). El 32% no presentaban síntomas y el diagnostico se llevó a cabo a partir de un catastro. Ocasionalmente, presentan febrícula, pérdida de peso y raramente hemoptisis (en estos casos se debe descartar infección pulmonar). Frecuentemente, los síntomas son más leves que lo esperado en relación a las manifestaciones radiológicas. Aproximadamente un tercio de los pacientes son asintomáticos¹⁸. En otra serie italiana también predominaron como síntomas más frecuentes la disnea (67%) y tos (31%)³.
El examen físico en general es normal, el hipocratismo digital una rara manifestación poco frecuente y se observa en menos del 30%. La auscultación pulmonar puede revelar estertores crepitantes secos tipo "velcro"^{26, 40}.

Pruebas de Función Pulmonar
Las pruebas de función pulmonar ponen de manifiesto un defecto ventilatorio de tipo restrictivo (pero entre el 10 y el 30% de los casos puede ser normal) con descenso de la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO).
En un tercio de los casos se puede encontrar hipoxemia en reposo, pero más del 50% presentan hipoxemia durante el ejercicio^{26, 27}.
La mayoría de los pacientes presentan un aumento en el shunt (cortocircuito de derecha a izquierda) al respirar una fracción inspirada de oxígeno del 100%.

Laboratorio
En el laboratorio se pueden encontrar niveles elevados de lactato deshidrogenasa (LDH), proteínas del surfactante A, B y D, y KL-6 (una glicoproteína símil mucina). Tanto en el fluido del lavado broncoalveolar (LBA) como en suero se pueden identificar anticuerpos de tipo IgG contra el factor estimulante de colonias granulocito-macrofágico (GM-CSF)²⁹, aunque se recomienda buscarlos en suero ya que sus títulos en circulación son muy superiores a los observados en el LBA³⁰.

Diagnóstico por Imágenes
La radiografía de tórax, por lo general, muestra opacidades alveolares bilaterales y simétricas con acentuación perihiliar similar a un edema de pulmón cardiogénico1,15, sin cardiomegalia ni derrame pleural.
Con menor frecuencia, las opacidades son parcheadas, asimétricas o bien unilaterales.
En la tomografía computada de alta resolución (TCAR) (ver Fig. 3) se observa típicamente atenuación en vidrio esmerilado asociadas con engrosamiento de los septos inter e intralobulillares conformando el patrón típico de "crazy paving" o en empedrado. El patrón en "crazy paving" no es específico para PAP ya que puede estar asociado a otras entidades como distress respiratorio, hemorragia alveolar difusa, edema pulmonar cardiogénico, toxicidad pulmonar por fármacos y neumonía lipoidea.

Figura 3. TCAR de un paciente con Proteinosis Alveolar
Se observa atenuación en vidrio esmerilado asociado con engrosamiento de los septos inter e intralobulillares conformando la patente característica de "crazy paving" o en empedrado.

En resumen, los hallazgos tomográficos distintivos de la PAP son los siguientes:
- Densidades en vidrio esmerilado bien delimitadas generando un aspecto "geográfico".
- Engrosamiento de los septos inter e intralobulillares de apariencia poligonal conformando un patrón en "crazy paving".
- Áreas de consolidación con broncograma aéreo rodeadas de vidrio esmerilado ^{31, 32}.

Lavado Broncoalveolar
La PAP es una enfermedad donde el LBA tiene uno de los más altos rendimientos diagnósticos.
El fluido recuperado luego de la instilación de solución fisiológica es extremadamente turbio o lechoso y contiene un material denso y blanquecino que sedimenta con bastante rapidez cuando se deja en reposo. La tinción del mismo demuestra que es pauci-celular con un material de fondo granular basófilo amorfo, PAS positivo pero Alcian Blue negativo³³.
Presenta macrófagos espumosos con abundantes inclusiones intracelulares y el análisis ultra estructural revela numerosos cuerpos lamelares.
Cuando el LBA es realizado en áreas menos afectadas (con menor acúmulo de material lipoproteico) la apariencia macroscópica no es tan característica y su aspecto puede ser normal o ligeramente turbio, es recomendable seleccionar el sitio donde realizar el LBA guiado por la TCAR.

Diagnóstico
Se debe sospechar PAP en todo paciente con disnea crónica, progresiva con una radiografía de tórax que evidencie opacidades alveolares en "alas de mariposa" y TCAR con patente en "crazy paving" de distribución geográfica.
El diagnóstico por lo general se realiza con el LBA sin necesidad de biopsia en la mayoría de los casos.
Por lo tanto, el diagnóstico se basa en la combinación del cuadro clínico, la TCAR y las características del LBA. En algunas ocasiones, se incluye además la biopsia transbronquial y finalmente el dosaje en suero o LBA de anticuerpos anti GM-CSF mediante ELISA o aglutinación de látex.
La sensibilidad y especificidad para aglutinación de látex en el suero es de 100% y 98% respectivamente^{30, 34, 35}.

Tratamiento
En varias publicaciones se menciona la posibilidad de remisión espontanea en la PAP^{2, 3}, pero realizando una búsqueda más exhaustiva, no hay descrito a la fecha ningún caso de PAP que haya sido documentado con resolución radiológica o funcional sin mediar tratamiento alguno. En las publicaciones más antigüas, más de un tercio de los pacientes fallecían a causa de insuficiencia respiratoria o sobreinfecciones, pero con el desarrollo del lavado pulmonar total (LPT), se ha modificado el pronóstico de estos pacientes. En la cohorte de Inoue²⁴, el 28.2% (11 de 39) de los pacientes asintomáticos al momento del diagnóstico de la enfermedad evolucionó con mejoría espontanea sin mediar tratamiento alguno y en el estudio de Campo y colaboradores3 el 40% de los pacientes con PAP no requirió lavado pulmonar total para el manejo de los síntomas respiratorios. Ningún paciente se negó al procedimiento y la decisión fue tomada en base a la evaluación médica del paciente. De aquellos pacientes que requirieron LPT, en el 70% de los casos fue suficiente con un solo procedimiento para asegurar un beneficio perdurable en la función pulmonar. Globalmente, 2/3 de los pacientes con PAP evolucionan de manera favorable con un único LPT, pero en una minoría de casos, se necesitan más procedimientos.
El tratamiento está indicado en aquellos casos en los cuales el compromiso respiratorio altera la calidad de vida del paciente o bien ante la declinación de la función pulmonar. El tratamiento de elección es el lavado pulmonar total (LPT), que es efectivo en más de la mitad de los pacientes^{27, 36-39}.
El lavado pulmonar total (LPT) fue introducido por Ramírez en 19654 y se realiza utilizando un tubo orotraqueal de doble lumen con el objeto de lavar de manera selectiva cada pulmón removiendo de esta manera el material lipoproteináceo acumulado en el espacio alveolar (ver Fig. 4). El procedimiento ha ido evolucionando con el uso de anestesia general, el aumento de los volúmenes instilados y los lavados segmentarios mediante fibrobroncoscopía, pero durante muchos años fue la única opción terapéutica. No existe a la fecha una manera estandarizada de llevarlo a cabo, ni se disponen de ensayos controlados randomizados para determinar la estrategia terapéutica óptima.

Figura 4. Lavado Pulmonar Total. A medida que va progresando el lavado, el material recuperado se aclara de manera paulatina

Los resultados del LPT fueron estudiados por Shah y colaboradores quienes encontraron que el 60% de los pacientes se recuperaban luego de dos LPT en cada pulmón, el 15% requería un LPT cada seis meses y menos del 10% no respondían con este tratamiento⁴⁰.
Globalmente, el LPT es una opción terapéutica eficaz en aproximadamente dos tercios de los casos. Se han reportado las siguientes complicaciones: hipoxemia, hidroneumotórax, Síndrome de Distrés respiratorio del adulto, infecciones (neumonía, sepsis) y neumotórax.
El tratamiento con GM-CSF en PAP, fue descrito por primera vez por Seymour, primero en un reporte de caso⁴¹ y, luego tratando 14 pacientes con PAP autoinmune con GM-CSF subcutáneo⁴². La terapéutica fue efectiva en 6/14 pacientes y de ellos, 5 experimentaron un deterioro luego de suspender el fármaco. Los pacientes respondedores presentaron mejoría de los siguientes parámetros: PaO2, diferencia alvéolo-arterial de oxígeno, DLCO, TCAR y prueba de marcha de los 6 minutos. Posteriormente, Bonfield y colaboradores llevaron a cabo un estudio prospectivo en donde se incluyeron 14 pacientes con PAP, de ellos 11 concluyeron el estudio⁴³. Se había realizado LPT en todos los pacientes previo a recibir GM-CSF subcutáneo a dosis crecientes hasta llegar a 18 µg/kg/día. De los 11 pacientes, 6 presentaron mejoría, definida como un aumento =10 mmHg de la PaO2 basal. Este grupo de respondedores presentaban menores títulos basales de anticuerpos anti GM-CSF en suero y LBA, y luego del tratamiento experimentaron un descenso de los niveles de los mismos así como mejoría de la TCAR.
Venkateshiah y colaboradores desarrollaron un ensayo prospectivo abierto con GM-CSF subcutáneo en donde se incluyeron 25 pacientes44. De ellos, 21 completaron el estudio, 12 (57%) experimentaron mejoría y 8 no requirieron más LPT ni oxigenoterapia posteriormente.
Globalmente, el GM-CSF administrado de manera subcutánea fue efectivo en alrededor de la mitad a dos tercios de los pacientes con complicaciones menores como edema en el sitio de la inyección y eritema.
Tazawa et al. fueron los primeros en utilizar GM-CSF de manera inhalatoria en tres pacientes con PAP obteniendo buenos resultados^{45, 46}. Posteriormente, el mismo grupo desarrolló un estudio con 50 pacientes con PAP autoinmune. De los 35 sujetos que finalizaron el ensayo, 24 presentaron reducción del gradiente alvéolo-arterial de oxígeno y 29 permanecieron estables sin requerimientos terapéuticos ulteriores. Wylam y col.47 condujeron un estudio retrospectivo en donde incluyeron 12 pacientes con PAP. Todos recibieron GM-CSF aerosolizado en lugar de LPT, a dosis de 250 microgramos 2 veces por día, repitiendo la dosis cada 2 semanas. En 11 pacientes se encontró mejoría en los síntomas y función pulmonar; en 2 casos hubo una remisión completa y se encontraban libres de enfermedad tras 1 y 2 años, respectivamente, de discontinuar la medicación. En 4 pacientes hubo respuesta completa tanto en el tratamiento inicial como tras la recaída luego de discontinuar la terapéutica. En un solo paciente no respondedor, fue necesario subir la dosis a 500 microgramos dos veces al día. Por lo tanto, el tratamiento con GM-CSF inhalatorio mostró efectividad en los pacientes tratados con una baja tasa de complicaciones.
El Rituximab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el antígeno CD20 de los linfocitos B. En las enfermedades inmunológicas la disminución de las células B se asocia con depleción de células presentadoras de antígeno afectando la activación de las células T, disminuyendo de esta manera la cantidad de células plasmáticas que producen los auto-anticuerpos anti GM-CSF. Por lo tanto, el Rituximab podría ser una opción terapéutica en los pacientes con PAP autoinmune.
Kavuru y col. desarrollaron un ensayo clínico Fase II en 10 pacientes con PAP48.
El tratamiento consistió en 2 infusiones endovenosas de Rituximab (1000 mg) en día 0 y 15. En 7 de los 9 pacientes que finalizaron el estudio, mejoraron las imágenes y el gradiente alvéolo-arterial de oxígeno. Además, el Rituximab se asoció con descenso de los niveles de anticuerpos anti GM-CSF en LBA (aunque no en suero).
Algunos autores han reportado el uso de la plasmaféresis en pacientes con formas refractarias de PAP con el objeto de disminuir los niveles de anticuerpos anti GM-CSF49, 50 y finalmente el transplante pulmonar es la opción para aquellos pacientes no respondedores al tratamiento médico. La supervivencia global es similar a otras enfermedades respiratorias y se han reportado recurrencias en el pulmón transplantado⁵¹.

Algortimo de tratamiento
Basados en revisiones de la literatura, Leth y colaboradores³⁵ proponen un algoritmo interesante para el abordaje terapéutico de pacientes con PAP autoinmune. Los pacientes se dividen en tres categorías en función de un score de severidad de la enfermedad (SSE) calculado según los síntomas y la reducción de la PaO2⁵²:
SSE 1: asintomático y PaO2 = 70 mm Hg
SSE 2: sintomático y PaO2 = 70 mm Hg
SSE 3: PaO2 entre 60 y 70 mm Hg
SSE 4: PaO2 entre 50 y 60 mm Hg
SSE 5: PaO2 = 50 mm Hg
La categoría 1 incluye a los pacientes con SSE 1 y mínima desaturación en la prueba de marcha de los 6 minutos. En estos casos la conducta se basa en controles cada 3- 6 meses con evaluación de los síntomas, radiografía de tórax, gasometría arterial y pruebas de función pulmonar y anualmente con TCAR.
La categoría 2 incluye los pacientes con SSE 2, con síntomas leves a moderados y requerimientos de oxígeno para realizar actividades mínimas. En estos casos los controles son mensuales con el objeto de detectar aquellos pacientes con progresión y así iniciar tratamiento.
La categoría 3 incluye los pacientes con SSE 3, 4 y 5 con síntomas moderados a severos, progresión de las imágenes en TCAR y fracción de shunt calculada = 10-12%.
Si bien no existen guías estandarizadas que indiquen en qué momento se debería iniciar el tratamiento en la PAP, varios autores sugieren que el momento de iniciar el tratamiento es en aquellos casos con hipoxemia en reposo y/o progresión de las imágenes³⁵.
El abordaje terapéutico debería iniciarse con uno o dos LPT en cada pulmón, dependiendo de la respuesta, con el objeto de remover la mayor cantidad de material PAS positivo posible. Teóricamente esto además va a permitir, en caso de requerir posteriormente tratamiento con GM-CSF inhalado, que el fármaco pueda llegar a zonas más periféricas.
El método utilizado en el LPT va a depender de cada centro, pero es fundamental instilar solución hasta que el material recuperado sea claro, así como el uso de técnicas de percusión. El LPT consiste fundamentalmente en la instilación secuencial de ambos pulmones, con 10 a 15 litros de solución fisiológica tibia, bajo anestesia general e intubación selectiva con tubo de doble lumen (tubo de Carlens). En un primer tiempo de lava el pulmón más afectado y luego de 3 a 7 días se programa el lavado del pulmón contralateral. Se logra de esta manera la remoción del material lipoproteináceo que inunda los espacios alveolares.
En casos de PAP muy severos, en los cuales el LPT podría considerarse potencialmente dañino, se pueden remover menores volúmenes de material proteináceo mediante lavados broncoscópicos segmentarios³⁶.
Luego del LPT, en la mayoría de los casos, se observa una rápida mejoría (en la primera semana) en la PaO2, el gradiente alvéolo-arterial de oxígeno y la CVF. Otros parámetros, como la DLCO y la distancia recorrida en la prueba de marcha de los 6 minutos, mejoran con el correr de los meses con una meseta a los 6-12 meses⁵³. En muchos casos no se necesitará de otras intervenciones, pero en el caso de que luego de dos LPT el paciente permanezca sin cambios o bien empeore, se debería intentar con GM-CSF inhalatorio a dosis de 250 microgramos dos veces por día, cada 15 días durante 12 semanas. Si la respuesta clínica no es satisfactoria se puede incrementar la dosis al doble durante otras 12 semanas más⁴⁷.
La ruta inhalatoria es preferible a la subcutánea ya que permite una mejor llegada del fármaco al sitio de acción con menores tasas de eventos adversos.
Se puede objetivar mejoría en caso de que se encuentre un aumento =10 mmHg en la PaO2, una reducción =12 mmHg en el gradiente alvéolo arterial de oxígeno, un aumento =12% en la DLCO o un aumento = 7% en la CVF⁴⁷.
En caso de no obtener buenos resultados con el LPT y el GM-CSF inhalatorio, se debería administrar Rituximab endovenoso a dosis de 1000 mg en día 0 y 15⁴⁸.
La plasmaféresis podría ser de ayuda en pacientes no respondedores una vez agotados el resto de los recursos.
En el caso de la PAP secundaria, su tratamiento y pronóstico estará determinado por la evolución de la enfermedad subyacente.

Pronóstico
No se conoce con exactitud el pronóstico a largo plazo de la PAP, pero estudios observacionales mostraron que algunos pacientes asintomáticos pueden evolucionar de manera estable o bien pueden presentar mejoría sin mediar tratamiento alguno. En cambio, los pacientes sintomáticos presentan un curso más variado, permaneciendo estables en el 45%, mejorando en el 30% y evolucionando de manera progresiva en el 25% de los casos²⁴.
Las tasas de supervivencia a 2, 5 y 10 años en un estudio retrospectivo publicado por Seymour y Presneill fueron de 78.9%, 74.7% y 68.3%².

Conflictos de interés: JIE declaró haber recibido financiación para traslados, hospedajes y becas de inscripción a congresos por parte de laboratorios Montpellier y Novartis y realiza tareas de consultoría para el laboratorio Novartis. GE declaró recibir financiamiento por parte de la UBA como docente de Inmunología, financiación de compañías farmacéuticas, traslados y hospedaje en el congreso 2014 de la AAMR en Mendoza y realizó declaraciones públicas en contexto de la sección de EPID de la AAMR. El resto de los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.

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