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Revista americana de medicina respiratoria

On-line version ISSN 1852-236X

Rev. am. med. respir. vol.14 no.4 CABA Dec. 2014

 

CASUÍSTICA

Evolución de la función pulmonar en la enfermedad intersticial pulmonar asociada a esclerodermia tratada con ciclofosfamida: Análisis retrospectivo de una serie de casos en un hospital universitario

 

Autores: Juan Ignacio Enghelmayer, Vanina Giovini, Silvana Acuña, Cora Gabriela Legarreta, Soledad Altube, Federico Craviotto, Erika Cuenca

Hospital de Clínicas"José de San Martín" - UBA - Buenos Aires

Correspondencia: Juan Ignacio Enghelmayer Domicilio Postal: Uriarte 2344. 1°A, CABA. CP 1425 Teléfono: 11-5-259-1667 E-mail: jiedsn@gmail.com

Recibido: 04.03.2014
Aceptado: 06.10.2014


Resumen

Introducción: La ciclofosfamida (CYC) es utilizada frecuentemente para el tratamiento de la Intersticiopatía asociada a Esclerodermia (ES-EPID), a pesar de su limitada eficacia. El objetivo primario fue evaluar cambios en la función pulmonar en pacientes tratados con CYC en ES-EPID.
Métodos: Se estudiaron retrospectivamente 24 pacientes con ES-EPID que asistieron al consultorio de neumonología del Hospital de Clínicas, Buenos Aires, Argentina. De los 24 pacientes, 18 tenían ES-EPID extensa, definida como extensión mayor 30% en Tomografía computada o Capacidad vital forzada (FVC) menor 70%, y de éstos, 12 fueron tratados con CYC, mientras que los 6 pacientes con enfermedad limitada no recibieron tratamiento. Se recabaron datos de FVC y Difusión de monóxido de carbono (DLCO) pre y post tratamiento.
Resultados: Entre los 12 pacientes incluidos, la FVC (litros) pre tratamiento fue de 2.25 ± 0.51, (75.6 ± 15.3% del predicho), mientras que luego de una mediana de 9 meses era de 2.14 ± 0.50; (71.9 ± 14.1%) (p: 0.17). Se encontró además, un descenso no significativo de la DLCO (ml/mmHg/min) luego del tratamiento, descendiendo de 9.03 ± 1.68, a 8.39 ± 1.31 (p: 0.29).
Conclusión: El tratamiento con CYC de ES-EPID extensa no se asoció con mejoría significativa, aunque si con estabilidad de la función pulmonar tras una mediana de 9 meses de tratamiento.

Palabras clave: Esclerodermia; Enfermedad Intersticial Pulmonar; Ciclofosfamida; Tratamiento Inmunosupresor.

Abstract

Evolution of Pulmonary Function in Scleroderma-Associated Interstitial Lung Disease Treated with Cyclophosphamide: Retrospective Study of a Case Series in a School Hospital

Introduction: In spite of its limited efficacy, cyclophosphamide (CYC) is frequently used to treat scleroderma-associated interstitial lung disease (SSc-ILD). The primary objective of this study was to evaluate changes in pulmonary function in SSc-ILD patients treated with CYC.
Materials and Methods: 24 SSc-ILD outpatients from the Pneumonology Department of the Hospital de Clínicas in Buenos Aires, Argentina were studied retrospectively. Out of the 24 patients, 18 had extensive SSc-ILD, defined as disease extent on CT greater than 30% or FCV less than 70%; 12 of them were treated with CYC while the remaining
6 with limited disease did not receive treatment. Forced vital capacity (FVC) and carbon monoxide diffusing capacity (DLCO) data were collected both before and after treatment.
Results: Among the 12 patients included, the FVC before and after the 9 month treatment was 2.25±0.51 (75.6±15.3% of the predicted value) and 2.14±0.50; (71.9±14.1%) (p: 0.17) respectively. In addition, a non-significant decrease in DLCO (ml/mmHg/min) was found after treatment (from 9.03 ±1.68 to 8.39 ± 1.31 (p: 0.29)).
Conclusion: Although the 9 month treatment of extensive SSc-ILD with CYC did not show significant improvement, pulmonary function was stabilized.

Key words: Interstitial lung disease; Scleroderma; Cyclophosphamide; Immunosuppressive agents.


 

Introducción

La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad del tejido conectivo caracterizada por inflamación y fibrosis de la piel, anomalías vasculares, y la participación de varios órganos, incluidos el sistema renal, el tracto gastrointestinal, el aparato respiratorio y el sistema cardiovascular1, 2. Los criterios de clasificación de la enfermedad han sido revisados y actualizados recientemente3. La ES se divide en dos subtipos de enfermedad: limitada y difusa según la extensión de piel comprometida. En la variante limitada (ESlc), los cambios en la piel se limitan a las zonas distales de los codos y las rodillas y las regiones superiores a las clavículas. La esclerosis cutánea difusa (ESdc) es progresiva, tiene afectación de la piel proximal a las rodillas y los codos, incluyendo el tronco, y se asocia con el desarrollo de crisis renal, miocardiopatía y fibrosis pulmonar1. Otros hallazgos clínicos incluyen fenómeno de Raynaud, e hipertensión arterial pulmonar (HTP), pudiendo estos últimos desarrollarse en ambos subtipos.
La enfermedad intersticial difusa (EPID) asociada, o que aparece en el contexto de la esclerodermia (ES-EPID) es clínicamente evidente hasta en 40% de los pacientes.
La enfermedad intersticial es la más frecuente de las formas de compromiso pulmonar y ha adquirido creciente interés en la medida en que, debido al mejor manejo de las complicaciones renales en la esclerodermia, la mortalidad asociada a enfermedad pulmonar ha sobrepasado a la asociada al compromiso renal4. A diferencia de lo que ocurre en las Neumonías intersticiales idiopáticas, el subtipo histológico de fibrosis, no parece jugar un rol pronostico en la ES-EPID5.
La utilidad de la función pulmonar tanto para el diagnóstico, como para la estadificación y seguimiento de la ES-EPID, está muy bien establecida. La disminución de la difusión de monóxido de carbono (DLCO) es un hallazgo frecuente, que al mismo tiempo está asociada con la presencia de compromiso intersticial en la tomografía computada de alta resolución (TACAR)6. La mortalidad se relaciona con la extensión de la enfermedad, defina por los valores iniciales de capacidad vital forzada (FVC), DLCO, y la tasa de declinación de los mismos5, 7, 8. Asimismo, la perdida de función pulmonar en el tiempo medida en términos de FVC, sumado a la extensión de fibrosis en la TACAR, parecerían ser los dos factores pronósticos más importantes8, 9.
El tratamiento de la ES-EPID no está del todo bien establecido. Dado que a menudo los pacientes consultan con una ES-EPID limitada, no todos los pacientes necesitan tratamiento, al menos desde el inicio. La decisión de tratar, a menudo depende de cuan afectado está el enfermo por la EPID, de si ésta es progresiva, y del contexto clínico general del paciente, así como de la presencia de comorbilidades. La evaluación cuidadosa del grado de extensión tomográfica del compromiso intersticial, así como la magnitud del deterioro funcional (FVC) debe ser tenida en cuenta a la hora de iniciar la terapia8, 9.
Los esteroides han sido usados históricamente, sin evidencia sobre su real utilidad y con un documentado riesgo de desencadenar la temida crisis renal cuando se prescriben en altas dosis10.
La ciclofosfamida (CYC) tiene un soporte más robusto desde la medicina basada en la evidencia, con un efecto modesto sobre la FVC, la disnea, el engrosamiento cutáneo, pero dichos resultados se pierden más allá de los 18-24 meses posteriores a la terapéutica11-17. En los últimos 10 años, se publicaron 2 estudios prospectivos, randomizados, controlados con placebo con CYC en ES-EPID. El primero de ellos, el Scleroderma Lung Study (SLS), fue un ensayo clínico multicéntrico, realizado en 13 sitios, doble ciego, controlado con placebo con CYC oral a 1 año en pacientes con ES-EPID activa y sintomática14. Sus resultados mostraron un pequeño pero significativo efecto positivo sobre la FVC, así como mejoría de la disnea y el endurecimiento cutáneo.
Un segundo estudio, llamado Fibrosing Alveolitis in Scleroderma Trial (FAST), utilizó CYC intravenosa por 6 meses, seguida de Azatioprina (AZA)15. No se observaron diferencias estadisticamente significativas en la FVC, DLCO; grado de fibrosis en la TACAR ni puntajes de disnea, aunque hubo una tendencia hacia una mejora de la FVC, que no fue estadísticamente significativa.
Un reciente meta-análisis de los efectos de la CYC sobre la función pulmonar en la ES-EPID, no encontró una mejoría significativa con el tratamiento16
El objetivo primario del presente estudio fue evaluar retrospectivamente los cambios en la función pulmonar, (medidos en términos de FVC y DLCO), en un grupo de pacientes con ES-EPID extensa, tratada con CYC.
Los objetivos secundarios incluyeron por una lado, comparar la FVC y DLCO pre y post tratamiento en un grupo de 18 pacientes que recibió cualquier terapia inmunosupresora (dentro de los cuales estaban los 12 pacientes tratados con CYC), y por otro lado, contrastar los cambios en la FVC entre los pacientes con ES-EPID tratados con CYC versus los no tratados.

Materiales y métodos

Se llevó a cabo un análisis retrospectivo, de todos los pacientes con ES que asistieron al consultorio de Enfermedades intersticiales de la División Neumonología del Hospital de Clínicas"José de San Martin" de la Universidad de Buenos Aires, Argentina, entre Enero de 2008 y Diciembre de 2013. Se identificaron 41 pacientes que cumplían los criterios de clasificación para ES del Colegio Americano de Reumatología durante el periodo mencionado. De este grupo, 31/41 (75,6%) tenían EPID. A su vez, 7 pacientes fueron excluidos por tener HTP concomitante (2 por Ecocardiograma doppler y 5 por cateterismo cardiaco derecho). Finalmente, 24 pacientes fueron incluidos en el análisis (la totalidad de los cuales tenían Eco cardiograma doppler sin signos directos ni indirectos de aumento de la presión sistólica en la arteria pulmonar). (Figura 1)


Figura 1.
Perfil del estudio. De los 24 pacientes finalmente incluidos, solo 18 recibieron tratamiento inmunosupresor, y de éstos, únicamente 12 recibieron ciclofosfamida sola, o en combinación con otros agentes inmunosupresores (HTP: hipertensión pulmonar)

A los enfermos con ES-EPID se les había iniciado tratamiento inmunosupresor cuando tenían evidencia de enfermedad intersticial extensa (definida como extensión mayor 30% en la TACAR o FVC menor 70%) tal como han propuesto Goh y col9. A los pacientes con ES-EPID con enfermedad leve o limitada, se los seguía en el tiempo sin terapia inmunosupresora.
Todos los pacientes tenían al menos una TACAR al momento del diagnóstico y se les había practicado estudios de función pulmonar (espirometría y DLCO corregida según el nivel de hemoglobina) antes de iniciar el tratamiento inmunosupresor y entre los 6 y los 12 meses posteriores al inicio del mismo (Mediana: 9 meses, rango intercuartílico: 3).
Los exámenes de función pulmonar, fueron realizados con equipo MedGraphics-Breeze Suite 6.4.1 y según las normativas de ATS/ERS. Los valores predichos para las variables espirométricas fueron los de NHANES III18. Las mediciones de DLCO fueron realizadas mediante la técnica de"single breath".

Análisis estadísticos
El análisis de comparación de las medias de FVC y DLCO como valores absolutos y porcentuales,
antes y después del tratamiento inmunosupresor, se realizó con test de Student "apareado" para variables continuas utilizando el software GraphPad- Prism 6. Se tomó como diferencia estadísticamente significativa un valor de p < 0.05. Los datos estadísticos se expresaron como medianas con sus correspondientes rangos intercuartílicos (Q3-Q1) y como medias más/menos un desvío standard, según correspondiera en cada caso.

Resultados

Entre los 24 pacientes analizados, 18 tenían Es- EPID extensa y fueron tratados con 1 o más de los siguientes inmunosupresores: corticoides (CTS), AZA o CYC (Tabla 1). Doce de estos 18 pacientes, fueron tratados con CYC e incluidos para el análisis del objetivo primario (10 en pulsos mensuales de CYC durante 6 meses o vía oral en 2 casos), sola o en combinación con CTC y AZA (Tabla 1, Tabla 2, Tabla 3). En cambio, 6/24 fueron observados sin tratamiento inmunosupresor alguno, por tener ES-EPID limitada y no cumplir con los criterios de inicio de la terapéutica, a criterio de los médicos tratantes, siguiendo a Goh y col9 (Tabla 4).

Tabla 1. Medicamentos inmunosupresores, dosis y duración recibida por cada uno de los pacientes del estudio tratados (N = 18)

Tabla 2. Características demográficas y funcionales del subgrupo de 18 pacientes tratados con distintos tipos de inmunosupresores (incluye, corticoides, azatioprina y los 12 pacientes tratados con Coclofosfamida

Tabla 3 . Características demográficas y funcionales del subgrupo de 12 pacientes, tratados con Ciclofosfamida, el cual fue objeto de análisis para el objetivo primario del presente trabajo

Tabla 4 . Características demográficas y funcionales del subgrupo de 6 pacientes, con enfermedad pulmonar intersticial limitada asociada a Esclerodermia, que no recibió tratamiento inmunosupresor alguno

En 2 pacientes tratados con CYC, había más de una medición e FVC y DLCO en el primer año posterior al inicio del tratamiento, y en ambos casos se tomó el valor más alejado en el tiempo con respecto inicio de la terapéutica con CYC.
Las tomografías fueron evaluadas por un radiólogo con experiencia en patología intersticial pulmonar, y se categorizaron según patrón intersticial presente, UIP vs NSIP, y extensión del mismo (mayor o menor al 30%) (Tabla 5).

Tabla 5 . Enfermedad intersticial asociada a Esclerodermia: Patrón intersticial en la TACAR y motivo de inicio de la terapia inmusupresora en cada uno de los 3 grupos del estudio

Con respecto al objetivo primario, se observó una caída no significativa de la FVC y de la DLCO tras una mediana de 9 meses posterior al inicio de la terapia, en el grupo tratado con CYC. Al analizar la serie de pacientes tratados con dicho fármaco (n=12), objetivamos que la FVC (en litros) pre tratamiento fue de 2.25±0.51, los cual representa 75.6±15.3% del predicho, mientras que tras una mediana de 9 meses post tratamiento, la FVC era de 2.14±0.50; 71.9±14.1% (p: 0.17).
Se encontró además, en el grupo de CYC, un descenso no significativo de la DLCO (expresada en ml/mmHg/min), la cual descendió de 9.03 ±1.68 (33.49% del predicho), a 8.39 ± 1.31 (31.11% del predicho) (p: 0.29), tras una mediana de 9 meses de tratamiento. (Ver Tabla 6).

Tabla 6. Comparación de la FVC y la DLCO antes y después del tratamiento en el subgrupo de pacientes tratados con Ciclofosfamida (N =12). Valores expresados como medias ± desvíos standard

Dentro de los objetivos secundarios, cuando se analizó el grupo de inmunosupresión como un todo (pacientes que recibieron cualquier tipo de terapia incluyendo CTS y AZA y/o CYC), se observó al igual que antes, un descenso no significativo tanto de la FVC como de la DLCO. La FVC (en litros) pre tratamiento fue de 2.38±0.67, los cual representa 79.9±16.4% del predicho y, luego de luego de una mediana de 9 meses de comenzada la terapia inmunosupresora fue de 2.26±0.51; 76.4±15.2% (p: 0.38). En cuanto a la DLCO, la variación fue de 12.52 ±1.08 (46.59% del predicho)), a 11.78 ±1.30 (43.83% del predicho), respectivamente (p: 0.66). (Ver tabla 7)

Tabla 7. Comparación de la FVC y la DLCO antes y después del tratamiento en el subgrupo de pacientes tratados con cualquier inmunosupresor, incluyendo corticoides y/o azatioprina y/o ciclofosfamida (N = 18). Valores expresados como medias ± desvíos Standard

El último objetivo secundario, incluía comparar la variación de la FVC entre los pacientes con ES-EPID tratados con CYC versus los no tratados. En este caso, se observó que la caída de la FVC en los pacientes con ES-EPID que recibieron tratamiento con CYC (n = 12), fue significativamente mayor que el descenso de la FVC en los pacientes que no recibieron tratamiento alguno, y solo fueron monitoreados (n = 6). En el grupo de CYC la FVC descendió de 2.25 a 2.14 litros tras una mediana de 9 meses post inicio de tratamiento, mientras que en el grupo no tratado la FVC cambió de 3.06 a 3.01 litros; (p = 0.04) (Tabla 8).

Tabla 8. Comparación en la caida de la FVC entre el subgrupo de pacientes con enfermedad limitada, que no recibieron tratamiento alguno, tras una mediana de 9 meses luego de la primer consulta (N= 6), en realacion al subgrupo tratado con CYC luego de una mediana de 9 meses tras iniciado el tratamiento (N =12).

Discusión

La decisión sobre a cuales pacientes y en qué momento iniciar tratamiento inmunosupresor en la ES-EPID no es una tarea fácil. El tratamiento en general se reserva para los pacientes con enfermedad extensa y progresiva. Los efectos que deben esperarse del mismo son una estabilización del cuadro, más que la reversión de la patología. La prevención de la progresión en la ES-EPID debe ser visto como un éxito terapéutico8, 9, 19, 20. Muchos pacientes consultan por primera vez con extenso compromiso tomográfico y amplio deterioro funcional, y es en estos enfermos especialmente, en los que una estabilización clínica es un logro.
Actualmente, hay consenso en que la extensión radiológica sumada a la caída de la FVC deben ser los 2 parámetros utilizados a la hora de indicar tratamiento para la ES-EPID, y precisamente
fueron esos indicadores los que utilizamos en los pacientes incluidos en el presente trabajo9, 20.
En nuestro estudio, dentro de la muestra tratada con CYC, los pacientes tenían de manera basal, antes de iniciar tratamiento con CYC, un deterioro leve a moderado de la FVC y una caída severa de la DLCO, habiéndoseles descartado a los pacientes la presencia concomitante de HTP. Esto es algo que se ve frecuentemente en la práctica, y está dado porque el descenso de la DLCO es más precoz que el de la FVC y no es raro ver enfermos con espirometría normal, daño radiológico muy limitado y caídas leves a moderadas de la DLCO como signo precoz de EPID en pacientes con ES. A demás, este hallazgo, coincide con las cohortes de otros trabajos con gran número de enfermos15.
En el presente trabajo, retrospectivo, encontramos una caída no significativa tanto de la FVC como de la DLCO tras una mediana de 9 meses post inicio de tratamiento con CYC en una cohorte de paciente con ES-EPID extensa, con indicación de tratamiento inmunosupresor. En principio, estos hallazgos son concordantes con los ensayos clínicos prospectivos con CYC, dado que tanto el SLS como el FAST, tuvieron caída de la DLCO post tratamiento, mientras que el FAST no mostró efectos significativos sobre la FVC. Las características de nuestro ensayo, que es retrospectivo y sin grupo control, no permiten evaluar el verdadero impacto de la CYC sobre la función pulmonar.
Asimismo, se objetivó una caída significativamente mayor de la FVC en los pacientes con ES-EPID que recibieron tratamiento con CYC con respecto el grupo monitoreado en el tiempo, sin tratamiento inmunosupresor de ninguna índole. Este dato tampoco debería resultarnos extraño, y se explica porque los pacientes con enfermedad leve, y sin indicación de tratamiento inmunosupresor, tiene un curso más benigno; este hecho ha sido bien documentado9.
Es importante remarcar, que dado el diseño del presente estudio, no se pudieron recabar datos sobre toxicidad y efectos adversos de la CYC en el grupo tratado, lo cual hubiera resultado de gran interés práctico.
La muerte prematura por ES-EPID es relativamente rara, con una sobrevida estimada a 5 años del 85%21. En cambio, la enfermedad pulmonar restrictiva severa ( definida como FVC < 50% del predicho), que según se ha reportado ocurre en un 13% de los pacientes, se asocia con una declinación más progresiva de la función pulmonar dentro de los primeros 2 años de la enfermedad22-23. Creemos que en nuestra cohorte, están representados estos dos extremos de la ES-EPID, uno con compromiso extenso y progresivo más allá del tratamiento inmunosupresor instaurado, y por otro lado, los pacientes con enfermedad leve,"más benigna" , con estabilidad clínica y funcional sin tratamiento alguno (Tabla 8). Sin embargo debemos tener en cuenta que, dado el pequeño número de pacientes evaluados no podemos hacer inferencias en cuanto a la efectividad terapéutica de la CYC.
Este estudio tiene varias limitaciones: es una serie de casos retrospectivos, con un pequeño número de pacientes. No hubo grupo control. Además, la muestra es muy heterogénea, con un amplio rango de valores de FVC y DLCO dentro de cada uno de los 3 subgrupos evaluados (gran heterogeneidad intragrupo). Se trataron los pacientes con enfermedad extensa, pero la ausencia de grupo control impide evaluar el real impacto de la CYC sobre la ES-EPID. En ese mismo sentido, se debe remarcar el escaso poder estadístico de la comparación entre un grupo tratado con CYC y un grupo no tratado, y por lo tanto la imposibilidad de intentar brindar conclusiones en cuanto a eficacia de la terapéutica en cuestión, hecho que además no es el objetivo del presente trabajo. Sin embargo, nuestros hallazgos sobre la evolución de la FVC y DLCO en los pacientes tratados, son concordantes con los ensayos clínicos con CYC de mayor calidad en Esclerodermia.

Conclusiones

En nuestra serie de pacientes, el tratamiento con CYC de la ES-EPID extensa, no se asoció con mejoría significativa de la función pulmonar (en términos de FVC y DLCO) luego de una mediana de tiempo de 9 meses post inicio tratamiento. Sí hubo estabilidad funcional durante el período estudiado. En esta cohorte, el subgrupo de pacientes con enfermedad limitada, tuvo estabilidad de la función pulmonar en el mismo lapso de tiempo sin tratamiento alguno.

Conflictos de interés: JIE declara haber recibido financiamiento para viajar a Congresos Internacionales de la especialidad por parte de los laboratorios Novartis y Montpellier, en los años 2012, 2013 y 2014. Asimismo, realiza tareas de consultoría y asesoría externas para el laboratorio Novartis, con el cual no posee ningún tipo de vínculo laboral formal. El resto de los autores declaran no tener conflictos de interés. 511 Uso de ciclofosfamida en fibrosis pulmonar asociada a esclerodermia

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