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Revista americana de medicina respiratoria

On-line version ISSN 1852-236X

Rev. am. med. respir. vol.15 no.1 CABA Mar. 2015

 

ARTÍCULO ORIGINAL

Supervivencia en pacientes con neumonía intersticial usual en contexto de fibrosis pulmonar idiopática y enfermedad del tejido conectivo

 

Autores: Silvia Quadrelli, María Otaola, Gabriela Tabaj, Raquel Aguirre, Martín Bosio, Julio Chertcoff

Hospital Británico de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina

Correspondencia: Silvia Adriana Quadrelli Domicilio postal: Charcas 3319 - Depto 10 B - CABA Tel.: (004511) 4825-0488 Tel. celular: (0054911) 4044-8290. Fax: (004511) 4825-0488 E-mail: silviaq@satlink.com - silvia.quadrelli@gmail.com

Recibido: 05.12.2014
Aceptado: 11.01.2015


Resumen

Introducción: La neumonía intersticial usual (NIU) es un patrón histológico que conlleva mal pronóstico. Sin embargo, en los últimos años se ha sugerido que la NIU asociada a las enfermedades del tejido conectivo (NIU-ETC) puede tener un comportamiento diferente a la asociada a la fibrosis pulmonar idiopática (FPI).
Objetivos: Conocer si existen diferencias en la severidad y supervivencia entre los pacientes con NIU asociada a FPI y los pacientes con NIU en contexto de ETC, incluyendo esclerosis sistémica, artritis reumatoidea, polidermatomiositis y enfermedad mixta del tejido conectivo.
Materiales y métodos: Fueron evaluadas las características clínicas y la supervivencia de 102 pacientes (81 con FPI y 21 con NIU-ETC) diagnosticados en base a biopsia quirúrgica o una tomografía computada de alta resolución (TCAR) con NIU definida.
Resultados: La media de seguimiento fue de 24 meses (0 a 146 meses). Cuarenta y cuatro pacientes murieron durante el seguimiento, una proporción significativamente mayor entre los pacientes con FPI que entre los pacientes con NIU-ETC (49.4 vs 19.0%, p = 0.014) y la supervivencia a 3 y 5 años fue mayor en pacientes con NIU asociada a ETC que en pacientes con FPI. Los pacientes con NIU-ETC tuvieron una tasa de mortalidad a los 3 y 5 años de 19.5% y 20.0%, respectivamente, comparado con pacientes con FPI que tuvieron una tasa de mortalidad a 3 y 5 años de 35.0%, y 65.9% respectivamente (p = 0,014). Los pacientes con FPI fueron mayores que los pacientes con NIU-ETC (edad 67.95 ± 9.4 vs 57.78 ± 14.5, p = 0.021), con una proporción mayor de pacientes de sexo masculino (67.9% vs 33.3%, p = 0.006). No hubo diferencias significativas en la función pulmonar basal, la cantidad de pacientes con disnea en el momento del diagnóstico, el tiempo de inicio de síntomas al diagnóstico o en número de pacientes biopsiados entre ambos grupos. En el análisis multivariado, la DLCO y el diagnóstico de FPI fueron los únicos factores pronósticos independientes.
Conclusiones: Nuestro estudio sugiere que los pacientes con NIU-ETC se asocian con una mejor supervivencia que aquellos pacientes con FPI, a pesar de presentar la misma severidad de enfermedad al momento del diagnóstico.

Palabras clave: Enfermedad pulmonar intersticial; Neumonía intersticial usual; Enfermedad del tejido conectivo; Fibrosis pulmonar idiopática; Supervivencia.

Abstract

Survival in Patients with Usual Interstitial Pneumonia Secondary to Idiopathic Pulmonary Fibrosis and Connective Tissue Disease

Background: Usual interstitial pneumonia (UIP) is a histologic pattern that implies poor prognosis. However, some studies have suggested that UIP associated to connective tissue diseases (CTD-UIP) may have a different outcome than that associated with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF).
Objectives: To compare disease severity and survival between IPF and UIP associated to connective tissue diseases including scleroderma, rheumatoid arthritis, polymyositis and mixed CTD.
Methods: The study included the analysis of clinical features and survival of 102 patients (81 with IPF and 21with CTD-UIP) diagnosed through surgical biopsy or high resolution computed tomography (HRCT) in patients with definitive UIP.
Results: Median follow-up was 24 months (0 to 146 months). Forty-four patients died during the follow-up; the proportion of deaths was significantly higher amongst patients with IPF than amongst patients with CTD-UIP (49.4 vs 19.0%, p = 0.014). The 3 and 5 year survival was higher in patients with UIP secondary to CTD than in patients with IPF. Patients with CTD-UIP showed 3 and 5-year case fatality rate of 19.5% and 20.0% respectively, compared to 3 and 5-year case fatality rate of 35.0%, and 65.9% respectively in patients with IPF (p = 0.014). Patients with IPF were older than patients with CTD-UIP (age 67.95 ±9.4 vs 57.78 ±14.5, p = 0.021) and were more likely to be male (67.9% vs 33.3%, p = 0.006). There were no significant differences among baseline lung function, time between onset of symptoms and diagnosis, number of patients biopsied and the proportion of patients with dyspnea at the time of diagnosis between IPF and CTD-UIP patients. By multivariate analysis, the diffusing capacity of the lung for carbon monoxide (DLCO) and the presence of IPF were independent prognostic factors.
Conclusions: Our data suggest that patients with UIP associated to CTD have a better survival than patients with IPF related UIP despite similar disease severity at the time of the diagnosis.

Key words: Interstitial Lung Disease; Usual Interstitial Pneumonia; Connective Tissue Disease; Idiopathic Pulmonary Fibrosis; Survival.


 

Estudios anteriores han demostrado que los pacientes con enfermedad pulmonar intersticial asociada a ETC presentan un mejor pronóstico que aquellos con FPI1-3. Posteriormente a la descripción de la neumonía intersticial no específica (NINE) como una entidad diferente de la NIU4 y que el consenso de la American Thoracic Society (ATS) concluyó que la FPI reflejaba sólo el patrón histológico de NIU5, la hipótesis más aceptada era que la FPI representaba un grupo de pacientes más homogéneos y de peor pronóstico que lo descrito previamente5, 6, y que la diferencia en la supervivencia estaba relacionada con una mayor prevalencia de NINE en los pacientes con ETC7, 8. Sin embargo, estudios más recientes sugieren que el mejor pronóstico no se atribuye solamente a la prevalencia aumentada de un patrón de NINE en pacientes con ETC9, 10 sino también a diferencias histológicas entre la NIU de pacientes con FPI y aquella asociada a ETC11, 12.
El objetivo principal de este trabajo fue conocer si existen diferencias en la supervivencia de pacientes con NIU-ETC y pacientes con FPI.

Materiales y métodos

Se revisaron los datos de todos los pacientes con diagnóstico de NIU que fueron evaluados en el Instituto de Enfermedades Intersticiales del Hospital Británico de Buenos Aires entre enero del año 2000 y noviembre del año 2011. En el Instituto se recogen prospectivamente los datos de todos los pacientes evaluados en el momento de la visita inicial y luego toda esa información se almacena en una base de datos sistematizada.
El diagnóstico de NIU se realizó utilizando la biopsia quirúrgica o un patrón de NIU definida en la TACAR. Los pacientes con antecedentes de toxicidad por drogas, exposición ambiental o insuficiencia cardíaca izquierda fueron excluidos. Los tacos de biopsias fueron revisados por dos patólogos independientes y ciegos a los datos clínicos de los pacientes siguiendo los criterios publicados13. Los pacientes eran categorizados como NIU sólo cuando ambas patólogos coincidían en el diagnóstico histológico. Las TACAR fueron revisadas independientemente por un radiólogo torácico (JCS) y un neumonólogo (SQ), ambos expertos en enfermedades intersticiales y ciegos a los datos clínicos. Se consideraba que los pacientes tenían TACAR de NIU definida si los dos observadores acordaban en el diagnóstico. Ante desacuerdos, los pacientes eran derivados a biopsia quirúrgica. La fibrosis pulmonar idiopática fue diagnosticada de acuerdo a los criterios del consenso de la American Thoracic Society/European Respiratory Society(6), y las ETC individuales fueron diagnosticadas de acuerdo a los criterios de las correspondientes sociedades14-19. Los pacientes que no cumplían los criterios específicos para una determinada ETC, pero tenían claro compromiso pulmonar y tenían uno de los siguientes anticuerpos específicos (SS-A, SS-B, anti-Scl-70, anti-centromero, anti-RNP, Jo-1 o ANA en altos títulos) o eran considerados enfermedad indiferenciada del tejido conectivo fueron excluidos20. Las pruebas de función pulmonar (PFP) analizadas fueron la capacidad vital forzada (CVF), el volumen espiratorio forzado en el 1er segundo (VEF1), la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) utilizando la técnica de respiración única (realizadas con equipo Sensor Medics Vmax 229 versión ivs-0101-05-2). Los resultados de las PFP fueron expresados como porcentajes de valores predictivos21-23 utilizando la ecuación de referencia ERS 199324.
El estatus de supervivencia fue evaluado mediante una entrevista telefónica e historia clínica. Los pacientes con pérdida en el seguimiento o datos incompletos fueron excluidos.

Análisis estadístico

Todos los valores fueron expresados como medias ± desvío estándar. Se utilizaron pruebas de chi-cuadrado o Fisher para valores categóricos y prueba de t de Student para valores continuos. La sobrevida global de cada grupo fue calculada utilizando curvas de Kaplan-Meier25 y se compararon los grupos con la prueba de rango logarítmico. Se realizó una regresión de Cox cuya variable dependiente fue tiempo a la muerte y la variable independiente principal el tipo de NIU (FPI y NIU asociada a ETC). Se incluyeron asimismo aquellas variables consideradas como posibles confundidoras (edad, sexo, tiempo de síntomas al diagnóstico y pruebas de función pulmonar) y aquellas con un valor de p en el univariado menor a 0,1. Un valor de p menor a 0,05 fue considerado estadísticamente significativo (prueba de dos colas). Todos los datos fueron analizados utilizando el SPSS versión 13.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL).
El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Británico de Buenos Aires.

Resultados

Durante el periodo de estudio se identificaron 120 pacientes con NIU. Dieciocho pacientes (15%) fueron excluidos por contar solamente con información basal. La población de estudio estuvo entonces constituida por 102 NIU, 81 pacientes con FPI y 21 pacientes con NIU-ETC. Los diagnósticos asociados en los pacientes con NIU-ETC fueron artritis reumatoidea (n = 15), polimiositis (n = 2), enfermedad mixta del tejido conectivo (n = 1) y esclerodermia (n = 3). La media de seguimiento fue 24 meses (0 a 146 meses).
Veintiocho pacientes (27.5%) tuvieron confirmación histológica de la enfermedad con biopsia quirúrgica, la proporción de pacientes biopsiados no fue significativamente diferente entre los grupos de FPI y ETC (28.4 vs 23.8% respectivamente, p = 0.788).
Los pacientes con FPI eran mayores al momento de la primera consulta al instituto y eran mayoritariamente hombres. Sin embargo, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes con FPI o NIU-ETC en las pruebas de función pulmonar o la saturación de oxígeno (SaO2) en reposo. La proporción de pacientes con disnea al diagnóstico fue similar entre ambos grupos (85.2% vs 85.7%, p = 1.00) y el tiempo promedio desde el comienzo de la disnea al diagnóstico tampoco fue diferente (FPI 10,0 meses (0 a 96) vs NIU-ETC 12.0 meses (1 a 70), p = 0.499). El tiempo de seguimiento fue similar entre ambos grupos. Las características basales de los pacientes y la modalidad de tratamiento recibida en cada grupo están expresadas en la Tabla 1. Si bien la proporción de pacientes tratados fue similar, hubo una indicación significativamente mayor en el grupo de NIU-ETC comparado con FPI de prednisona como monodroga (38% vs 2.4%, p 0.001 respectivamente), o prednisona asociada a otro inmunosupresor (28.6% vs 0, p < 0,001 respectivamente).

Tabla 1. Características basales en los pacientes con FPI y NIU-ETC

Cuarenta y cuatro pacientes murieron durante el seguimiento, con una proporción de muertes significativamente mayor entre los pacientes con FPI (49.4 vs 19.0%, p = 0.014). La causa más frecuente de muerte en ambos grupos fue progresión 39 de la enfermedad de base. Otras causas de muerte observadas fueron infecciones, exacerbaciones agudas y en el grupo con FPI, cáncer de pulmón y enfermedad cardiovascular en una menor proporción. (Tabla 2).

Tabla 2. Causas de muerte en pacientes con NIU

Los pacientes con NIU-ETC mostraron una tasa de mortalidad inferior a los pacientes con FPI (tasa de mortalidad a 3 años, 19.5% vs 35.0%, tasa de mortalidad a 5 años 20.0% vs 65.9% respectivamente; p = 0.014). La media de supervivencia en pacientes con FPI fue de 40,5 meses (IC 12.043 a 69.091 meses) y luego de 140 meses de seguimiento solo un 40% de pacientes con NIU-ETC estaban muertos. (Figura 1)


Figura 1.
Comparación de supervivencia entre los pacientes con FPI y NIU-ETC.

El análisis univariado de los factores pronósticos de supervivencia en pacientes con NIU se muestran en la Tabla 3. Los parámetros que permanecieron como predictores independientes de mortalidad en el análisis multivariado fueron la DLCO basal como porcentaje del predictivo (OR 0.981, 95% IC 0.964 a 0.997, p = 0.022) y el diagnóstico de FPI (OR 3.892, IC 1.353 a 11.201, p = 0.012).

Tabla 3. Regresión de Cox para factores pronósticos de sobrevida en pacientes con NIU

Discusión                                                                                                 

Nuestro estudio confirma que los pacientes con NIU en contexto de ETC presentan una mejor supervivencia que aquellos con FPI, a pesar de una severidad similar en el momento del diagnóstico, en concordancia con lo reportado en ensayos previos1, 3. En el contexto de ETC, no predomina el patrón de tipo NIU y se asocian más frecuentemente otro tipo de patrones4, 7, 8, 11, 26, 27. Tal es así que en un principio se asumió que la mejor supervivencia se debía a una mayor prevalencia de NINE en los pacientes con enfermedades autoinmunes11, 12 y que de alguna manera el curso natural de la enfermedad podía modificarse con el uso de fármacos antiinflamatorios no esteroideos para el tratamiento de manifestaciones no pulmonares en las fases tempranas de la ETC2. Sin embargo, estudios posteriores demostraron que las diferencias en la supervivencia se extendían también a los casos con ETC e histología de NIU y que los pacientes con NIU en el contexto de una ETC presentaban una clara mejor supervivencia en comparación con aquellos con FPI12, 28.
En nuestro estudio, la tasa de mortalidad de los pacientes con NIU-ETC y FPI fue similar a las reportadas previamente12, 29. Al igual que comunicó Park28, en nuestra serie la DLCO fue un factor de riesgo independiente de muerte en pacientes con patrón de NIU. Y al igual que en la serie reportada por Su y colegas, este hallazgo se extendió además en los pacientes con NIU-ETC30. Sin embargo, a diferencia de lo previamente comunicado, no encontramos que la CVF fuera predictora de menor supervivencia28, 29. Esto probablemente refleje las discrepancias entre los resultados publicados en la literatura de los diferentes estudios en lo referido a las pruebas de función pulmonar como indicadores de gravedad y predictores de pronóstico en FPI31-36, pero sugiere que la DLCO al momento del diagnóstico es el predictor más confiable de supervivencia13, 32, 37.
Se ha postulado si una menor duración de los síntomas podría contribuir a una mayor supervivencia y si la identificación temprana del compromiso intersticial por parte del reumatólogo en los pacientes con ETC permitiría el diagnóstico de casos de fibrosis más "leves". Por otro lado, como algunos estudios identificaron una menor duración de los síntomas en los pacientes con FPI1, se especuló si esta mejor supervivencia en pacientes con NIU- ETC en realidad se trataba de un sesgo de anticipación ("lead-time bias"). Sin embargo, nuestros resultados mostraron que la mejor supervivencia no estaba relacionada con el tiempo desde el inicio de los síntomas y que la duración de los síntomas no es un factor de riesgo de mortalidad. Más aun, independientemente del tiempo desde el inicio de los síntomas al diagnóstico, los indicadores de gravedad clínicos y funcionales basales estudiados fueron similares en ambos grupos.
Estudios epidemiológicos recientes también reportaron una mejor supervivencia en pacientes con enfermedad intersticial en el contexto de una ETC. Navartnam et al.38 siguieron un total de 324 casos de enfermedad intersticial en el contexto de una ETC y 2209 pacientes con FPI durante un período promedio de 2.3 años. Ellos encontraron que los pacientes con enfermedad intersticial asociada con ETC presentaban un mejor pronóstico que los individuos con FPI y, en ambos grupos de pacientes, la enfermedad intersticial impactaba de manera considerable en morbilidad y mortalidad en comparación con la población general. Aunque este estudio realiza una contribución muy importante en términos de epidemiología y de mortalidad en las enfermedades intersticiales en el contexto de la atención primaria, el análisis global de los pacientes con ETC y compromiso intersticial, como un grupo, no permite evaluar la influencia de los diferentes patrones histológicos y diferentes tratamientos en este grupo.
A diferencia los estudios mencionados, otros autores han demostrado que los pacientes con enfermedades intersticiales en el contexto de una ETC presentaban un pronóstico igual o aun peor que los pacientes con FPI cuando se ajustaba la edad39, 40. Su et al. estudiaron 148 sujetos con FPI y 76 con un diagnóstico confirmado de ETC enrolados a partir de su base de datos, y encontraron que la supervivencia de los pacientes con FPI al primer, tercer y quinto año era de 84%, 67% y 52% respectivamente, similar a la de los pacientes con enfermedad intersticial en contexto de ETC30. Las tasas de supervivencia para el grupo de pacientes con FPI son similares a aquellas presentadas en este y otros estudios, pero significativamente peores en el grupo de pacientes con ETC. El estudio conducido por Su reportó una supervivencia media de 5 años (60 meses) en el grupo de pacientes con ETC no esclerosis sistémica, a diferencia de lo publicado por Song29, en donde la supervivencia media fue de 143.8 meses, por Park28 en donde la supervivencia media fue de 125.5 meses. En nuestro estudio, la supervivencia media fue de 140 meses en todo el grupo de ETC.
Hubbard y colaboradores40 analizaron una base de datos longitudinal que contenía 979 pacientes con enfermedad intersticial (872 pacientes con FPI y 107 pacientes con enfermedad intersticial en contexto de ETC) trazada desde la base de datos de la práctica general (U.K. General Practice Research Database) y llamativamente reportaron que aquellos pacientes con un diagnóstico clínico de NIU presentaban una supervivencia menor de 3 años y una tasa de mortalidad cinco veces mayor que la población general, independientemente de la existencia o no de una ETC concomitante. Más aun, las tasas de mortalidad para las enfermedades intersticiales asociadas a ETC eran excepcionalmente altas con una mortalidad del 50% a los dos años y medio de seguimiento.
óstico del compromiso intersticial asociado a la esclerosis sistémica es mejor que en el resto de las ETC y francamente mejor que el de la FPI. Entre ellos, el estudio epidemiológico recientemente publicado por Navartnam et al.38 también estableció que el patrón histopatológico predominante en los pacientes con esclerosis sistémica y compromiso intersticial asociado es el de neumonía intersticial no específica (NINE)8 en contraste con lo que ocurre en la artritis reumatoide en donde el patrón que predomina es el de NIU41. La diferencia en la supervivencia entre las diferentes ETC se atribuyó a las diferencias en estos patrones histológicos. Sin embargo, esto fue refutado mediante los datos publicados por Bouros y colaboradores que demostraron que la presencia de un patrón de NIU no afectaba a la supervivencia en pacientes con enfermedad intersticial asociada a esclerosis sistémica8. Nuestros datos, así como las investigaciones de Su y Nakamura30, confirman que esta ventaja en la supervivencia de los pacientes con ETC se mantiene siempre y cuando se incluyan los pacientes con NIU. Sin embargo, debido al pequeño número de pacientes con NIU-ETC en nuestro estudio, no hemos sido capaces de establecer una diferencia clara entre las diferentes ETC. Se ha sugerido que la disparidad entre el pronóstico de los pacientes con enfermedad intersticial asociada a esclerosis sistémica versus ETC no esclerosis sistémica también podría ser atribuida, al menos en parte, a diferencias en los tratamientos. Sin embargo, nuestra serie de pacientes con esclerosis sistémica y patrón de NIU no se encontraba recibiendo el esquema terapéutico regular de ciclofosfamida asociada con esteroides sugerido para pacientes con NINE en contexto de esclerosis sistémica. Más aun, no existe evidencia de que la inmunosupresión sea efectiva para revertir las lesiones de NIU o que tenga alguna influencia en la supervivencia.
En lo que respecta al tratamiento, debido a que nuestro estudio se llevó a cabo antes de la publicación del estudio PANTHER42, en nuestra serie el 61.7% de los pacientes con FPI estaban recibiendo la triple terapia y un total de 64.2% esteroides (2.4% de los pacientes se encontraban con esteroides como monoterapia). Una proporción similar de pacientes en el grupo de NIU-ETC (66.7%) estaba recibiendo algún tipo de tratamiento. No se pudo determinar cuál era la indicación del tratamiento (enfermedad pulmonar intersticial o enfermedad sistémica). No contamos con ensayos controlados aleatorizados que demuestren mejoría en la supervivencia de los pacientes con NIU- ETC tratados, por lo tanto, se deberían reestablecer las implicancias terapéuticas para determinar el manejo óptimo de las enfermedades intersticiales en el contexto de ETC.
Se desconocen los mecanismos del "efecto protector" de las ETC sobre los pacientes con UIP. Tanto nuestro estudio como estudios anteriores no han podido demostrar que factores como la edad, el diagnóstico temprano, el tratamiento, las pruebas de función pulmonar basales o el patrón histológico fueran responsables de este efecto. Desde el punto de vista de la TC, los pacientes con NIU-ETC se
asociaron con menores scores de enfisema y son más propensos a presentar patrones de NIU atípica con menores scores de panal de abejas29. Algunos autores han reportado ciertas diferencias en algunos hallazgos histológicos entre los pacientes con NIU asociada ETC y FPI. El grupo de Flaherty identificó una menor profusión de focos fibroblásticos (FF) en pacientes con NIU-ETC comparado con pacientes con FPI, a pesar de scores tomográficos de fibrosis similares12. Estos resultados fueron reproducidos por Enomoto y colegas43, quienes realizaron un método de score cuantitativo de FF y encontraron que los pacientes con NIU-ETC presentaban un score % FF significativamente menor. Estudios previos han enfatizado la importancia de los FF como una manifestación de injuria pulmonar en pacientes con FPI44, 45. Nicholson reportó que un mayor score semicuantitativo de FF se asociaba de manera independiente con mayores declinaciones de la CVF y de la DLCO tanto a los 6 como a los 12 meses en pacientes con FPI45. Según estas investigaciones, ya que un mayor número de FF se asocia con mayor mortalidad, quizás la diferencia en la supervivencia de los pacientes con NIU-ETC se asocie con un menor número de FF en los pacientes con ETC. Sin embargo, la explicación para el diferente score de FF en las ETC no está del todo clara. Flaherty y colegas especulan que la formación de los FF en la NIU podría estar promovida por una injuria inicial en el epitelio alveolar, a diferencia de lo que ocurre en las ETC en donde el sitio primario de injuria es el endotelio vascular12. Estas diferencias histológicas podrían ser responsables de las variaciones en los diferentes grados de FF y, en consecuencia, de la mejor supervivencia en los pacientes con NIU-ETC.
Nuestro estudio presenta algunas limitaciones. El mismo refleja la práctica de un único centro de tercer nivel y los resultados no podrían generalizarse para la práctica general ni a otras instituciones académicas. Además, el número de pacientes con NIU-ETC es relativamente pequeño y la composición de la población con NIU-ETC podría reflejar a los pacientes que son derivados a nuestro centro. En ninguno de los grupos fueron registradas sistemáticamente o analizadas las comorbilidades. De manera adicional, hemos tenido que excluir 18 pacientes (15%) de cuya información solo estaban disponibles los valores basales. Sin embargo, hemos considerado esto como un número aceptable de exclusiones.
En resumen, nuestro estudio sugiere que los individuos con neumonía intersticial usual en el contexto de enfermedad del tejido conectivo (NIU-ETC) presentan un pronóstico mejor que aquellos con fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Este hallazgo podría sugerir que la NIU en el contexto de la ETC es una entidad nosológica diferente y que los resultados de estudios de investigación o ensayos de tratamiento en FPI no deben ser extrapolados a aquellos pacientes con NIU-ETC. Sin embargo, se requiere de investigaciones ulteriores y de ensayos clínicos específicos para casos de NIU-ETC para confirmar estas observaciones y definir cuál es el mejor abordaje terapéutico para estos pacientes.

Conflictos de interés: SQ es consultora en estudio de seguridad de la pirfenidona financiado por la compañía farmacéutica DOSA. Los otros autores no tienen conflictos de interés relacionados con esta publicación.

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