ARTìCULO ORIGINAL

Diagnòstico de infecciòn tuberculosa latente: comparaciòn de la prueba de tuberculina y el quantiferon-tb gold plus en contactos domiciliarios de la Ciudad de Buenos Aires

 

Autores: Gallego Claudio¹, Amiano Nicolàs², Armitano Rita¹, Joza Karla¹, Tateosian Nancy², Muñoz Luis¹, Poropat Alejandra¹, Stupka Juan¹, Salomone Cèsar¹, Garcìa Verònica²

¹ Hospital General de Agudos Parmenio P. Piñero, Ciudad Autònoma de Buenos Aires, Argentina
² Facultad de Cs. Exactas y Naturales UBA-CONICET, Ciudad Autònoma de Buenos Aires, Argentina
Correspondencia: Claudio Gallego - Av. Varela 1301 (CABA) - CP 1406 - e-mail: cgallego@intramed.net

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Resumen

La estrategia de control epidemiològico de la tuberculosis (TB) incluye tanto el diagnòstico y tratamiento precoz de los pacientes bacilìferos, como la identificaciòn de aquellos con infecciòn tuberculosa latente (ITBL) quienes representan el reservorio patògeno en la poblaciòn.
Objetivo: Comparar los resultados obtenidos utilizando la prueba de tuberculina (PPD) y el QuantiFERON-TB Gold Plus (QTF) en un grupo de contactos domiciliarios de pacientes con TB pulmonar bacilìfera, de la Ciudad de Buenos Aires. Se utilizaron dos puntos de corte para considerar la PPD positiva: ≥ 5 mm (PPD-5) y ≥ 10 mm (PPD-10).
Materiales y mètodos: Se extrajeron muestras de sangre para QTF en contactos domiciliarios de pacientes con TB bacilìfera, seguido inmediatamente de la aplicaciòn de PPD. Se considerò al QTF como la prueba de referencia a partir de la cual comparar la PPD calculando la sensibilidad (S), especificidad (E), valor predictivo positivo (VPP), valor predictivo negativo (VPN) y coeficiente de correlaciòn Kappa.
Resultados: Se incluyeron 48 contactos (33 mujeres, 69%), edad 38.8 ± 19 años, 27 (56%) argentinos, 18 (38%) bolivianos y 3(6%) peruanos, correspondientes a 37 casos de TB. Un solo contacto refiriò no haberse aplicado la BCG, en 44 se objetivò la cicatriz. El QTF resultò positivo en 23 (47.9%) e indeterminado en 2 casos (4.2%). Excluyendo del anàlisis a los indeterminados, no hubo diferencias significativas entre contactos con QTF positivo y negativo al considerar la edad (33.8 ± 16 vs 42.1 ± 20 años), nacionalidad: argentinos (12 de 26, 46%) vs extranjeros (11 de 20, 55%) y sexo: mujeres (18 de 32, 56%) vs hombres (5 de 14, 36%).
Utilizando PPD-5 hubo 28 (60.9%) positivos y 13 (28.3%) con PPD-10. Comparando PPD-5 vs PPD-10: S = 73.9 vs 34.8%, E = 52.2 vs 78.3%, VPP = 60.1 vs 61.5% y VPN = 66.7 vs 54.5%. Los resultados coincidentes (positivos y negativos) entre QTF y PPD fueron 29 (63%) para PPD-5 y 26 (56.5%) con PPD-10. Expresados con el coeficiente Kappa muestran concordancia dèbil (0.261) e insignificante (0.130), respectivamente.
Conclusiones: considerando al QTF como el mètodo de referencia por su mayor especificidad, la PPD-5, aunque menos especìfica, resultò màs sensible que la PPD-10 para diagnosticar infecciòn tuberculosa latente en el grupo de contactos domiciliarios estudiados.

Palabras clave: Tuberculosis; Tuberculosis latente; Prueba de tuberculina; Prueba de interferòn-γ; Quantiferòn.

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Introducciòn

La estrategia de control epidemiològico de la tuberculosis (TB) incluye tanto el diagnòstico precoz y tratamiento de los pacientes bacilìferos, como tambièn la identificaciòn de aquellos iniduos con infecciòn tuberculosa latente (ITBL). Estos ùltimos representan el reservorio bacilar en la poblaciòn, y si bien la mayorìa permaneceràn asintomàticos, se estima que un 10% desarrollaràn la enfermedad: generalmente en los dos años siguientes al contagio, perpetuando el ciclo infeccioso¹.
No existe una prueba que diagnostique con certeza la presencia de ITBL, tampoco que discrimine quienes, una vez infectados, desarrollaràn la enfermedad.
Històricamente se utiliza la prueba de tuberculina (PT) basada en la detecciòn de la respuesta inmune de sensibilidad tardìa a antìgenos de micobacterias tuberculosas a partir de un preparado proteico purificado (PPD). èsta tiene la limitaciòn de presentar reacciones cruzadas con micobacterias no tuberculosas y con la vacuna BCG (en Argentina se aplica a los recièn nacidos).
En los ùltimos años se comenzò a utilizar una prueba alternativa: la mediciòn de interferòn-γ liberado por linfocitos sensibilizados (IGRA) que son expuestos a antìgenos de TB. Dentro de estas pruebas, el QuantiFERON-TB Gold Plus (QTF) expone a los linfocitos a los antìgenos ESAT-6 y CFP-10, los cuales son especìficos de Mycobacterium tuberculosis y los resultados no estàn influenciados por la BCG ni dan reacciones cruzadas con la mayorìa de las mycobacterias atìpicas (con excepciòn de Mycobacterium kansasii, szulgai y microti)².
Dado que la mayorìa de los estudios sobre ITBL señalan la mayor especificidad del QTF sobre la prueba de tuberculina³, en este trabajo nos propusimos evaluar la sensibilidad y especificidad de la PPD considerando al QTF como prueba de referencia, utilizando dos puntos de corte de PPD (5 y 10 mm) en un grupo de contactos domiciliarios de TB pulmonar bacilìfera.

Materiales y Mètodos

Se incluyeron en el estudio contactos domiciliarios (adolescentes y adultos) de pacientes con TB bacilìfera atendidos en nuestro centro. Definimos contacto domiciliario al conviviente (> 6 horas/dìa) por al menos tres meses previos al diagnòstico de TB. Se limitò la incorporaciòn de contactos a no màs de dos por caso ìndice.
Se les realizò evaluaciòn clìnica, registro de aplicaciòn (cicatriz cutànea) de vacuna BCG y radiologìa de tòrax (RxT). Se excluyeron aquellos con serologìa positiva para VIH u otra causa de inmunodepresiòn, antecedentes de TB, hallazgo de TB en la RxT (activa o residual) o con historia de PPD positiva o aplicaciòn en los ùltimos 10 años⁴.
Luego de la firma del consentimiento se les realizò la extracciòn sanguìnea para QTF (QuantiFERON-TB Gold Plus, QUIAGEN, Alemania), hemograma y serologìa para VIH, seguido inmediatamente de la aplicaciòn de PPD mediante la prueba de tuberculina. Se utilizò Tuberculina PPD LM-08 (Instituto Malbràn, Argentina), aplicada y leìda por personal entrenado.
Se compararon los resultados obtenidos de sensibilidad (S), especificidad (E) y valores predictivos positivos y negativos (VPP, VPN) para los puntos de corte de PPD ≥ 5mm (PPD-5) y ≥ 10mm (PPD-10) utilizando al QTF como mètodo de referencia y se valorò el acuerdo entre pruebas con el coeficiente kappa. Los datos se presentan como media ± desvìo estàndar para variables numèricas y porcentajes para variables categòricas. Se utilizaron la prueba de χ2 y la prueba de t para comparaciones entre grupos, consideràndose una p significativa si < 0.05.

Resultados

Se incluyeron 48 contactos (33 mujeres, 69%): edad promedio 38.8 ± 19 años, la distribuciòn por nacionalidad fue 27 (56%) argentinos, 18 (38%) bolivianos y 3 (6%) peruanos, correspondientes a 37 casos de TB. Excepto un paciente, todos tenìan el antecedente de aplicaciòn de BCG, pero en 3 iniduos no se visualizò la cicatriz. Los resultados de la comparaciòn entre grupos con QTF positivo y negativo se muestran en la Tabla 1. En dos casos (4.2%) el resultado fue indeterminado y se excluyeron del anàlisis.

Tabla 1. Comparaciòn entre grupos con QTF positivo y negativo

El QTF resultò positivo en 23 (47.9%), no hubo diferencias significativas entre positivos y negativos al considerar la edad (33.8 ± 16 vs 42.1 ± 20 años), nacionalidad: argentinos 12 de 26 (46%) vs extranjeros 11 de 20 (55%) y sexo: mujeres (18 de 32, 56%) vs hombres (5 de 14, 36%).
Utilizando PPD-5 hubo 28 (60.9%) positivos y 13 (28.3%) con PPD-10. Comparando PPD-5 vs PPD- 10 observamos: S = 73.9 vs 34.8%, E = 52.2 vs 78.3%, VPP = 60.1 vs 61.5% y VPN = 66.7 vs 54.5%, respectivamente. Los resultados coincidentes entre QTF y PPD (tanto positivos como negativos) fueron 29 (63%) para PPD-5 y 26 (56.5%) con PPD-10. Expresados con el coeficiente Kappa muestran concordancia dèbil (0.261) e insignificante (0.130), respectivamente.

Discusiòn

En Argentina se utiliza en la pràctica mèdica el punto de corte de PPD ≥ 10mm para diagnosticar ITBL, aunque el consenso argentino propone "utilizar ≥ 5mm en contactos domiciliarios, para sensibilizar la prueba priorizando la detecciòn de iniduos con respuesta tuberculìnica dèbil"⁵. En nuestro trabajo comparamos ambos puntos de corte de PPD considerando al QTF como mètodo de referencia, y observamos que en el grupo de pacientes estudiados la PPD-5 resultò ser màs sensible que la PPD-10 para diagnosticar ITBL (73.9 vs 34.8%, respectivamente) a pesar de una disminuciòn en la especificidad.
Ante la falta de un estàndar de referencia ("gold standard") para diagnosticar ITBL, muchos trabajos utilizan los IGRAs como pruebas de referencia debido a su muy elevada especificidad. èsta se evalùa estudiando con IGRA a pacientes con TB activa y voluntarios sanos sin exposiciòn. Los valores de especificidad obtenidos son de 99% (CI 98-100%) para no vacunados con BCG y 96% (CI 94-98%) en vacunados⁶. Utilizando entonces al QTF como mètodo de referencia los valores de sensibilidad que encontramos estàn pròximos al rango expresado en trabajos similares (49 a 68% para PPD-5 y 25 a 50% para PPD-10)^{3, 7-9} y apoyan la utilizaciòn de PPD-5 como punto de corte en contactos domiciliarios para disminuir la probabilidad de dejar sin quimioprofilaxis a infectados recientes. Al respecto, en nuestro estudio, al utilizar PPD-5 los contactos identificados como positivos aumentaron de 28.3 a 60.9%.
Aunque la concordancia entre el QTF y la prueba de tuberculina fue baja, resultò mejor con PPD- 5 en comparaciòn a PPD-10. El bajo grado de correlaciòn puede estar relacionado a que la poblaciòn incluida està en su mayorìa vacunada, lo cual aumenta los resultados positivos con la PPD. Si bien se describe a la BCG como causante de falsos positivos en la prueba de tuberculina, desde el punto de vista clìnico su antecedente no debe ser tenido en cuenta para interpretar la PPD al realizar la evaluaciòn de los contactos domiciliarios. Por otra parte, està descripto que su efecto para generar PPD positiva se pierde a partir de los 10 años de aplicada⁴.
Al comparar los grupos con QTF positivo y negativo, no hallamos diferencias significativas en relaciòn con la edad, la condiciòn de extranjero o el sexo. El resultado del QTF fue indeterminado en dos casos (4.2%); un valor algo superior al promedio expresado globalmente (3.4%)¹¹.
Una limitaciòn del trabajo, ademàs de la pequeña muestra de iniduos incluidos, fue la no inclusiòn en el diseño de una segunda PPD entre las 8-12 semanas de la primera, para identificar conversiones en aquellos contactos con PPD basal < 5mm y QTF positivo.
Un punto metodològico para destacar, respecto de la lectura de la PPD, es que fue realizada solamente por personal altamente entrenado (el àrea de referencia de nuestro hospital tiene una prevalencia de TB de 116/100.000 habitantes)¹⁰. Como se describe en las guìas de la OMS, en aquellos paìses que no disponen del uso extensivo de las pruebas de IGRA como el nuestro, la utilizaciòn de la prueba de tuberculina se considera un mètodo equivalente para el diagnòstico de ITBL¹².
En conclusiòn, consideramos que los resultados obtenidos en nuestro estudio apoyan la utilizaciòn de 5mm como punto de corte de la PPD para el estudio de los contactos domiciliarios, debido a la mayor sensibilidad de este punto de corte y a pesar de una disminuciòn en la especificidad. Su concreta implementaciòn permitirà una mayor identificaciòn de contactos con ITBL de adquisiciòn reciente, cuyo tratamiento forma parte de la prevenciòn del desarrollo de TB y es uno de los pilares para disminuir la prevalencia de esta enfermedad.

Agradecimiento: al servicio de vacunaciòn del Hospital Parmenio P Piñero y al personal del Laboratorio de Estudio de la Respuesta Inmune durante la infecciòn por Mycobacterium tuberculosis (IQUIBICEN – UBA/CONICET).

Conflictos de interès: VG y NA reciben subsidios de la Universidad de Buenos Aires (UBACyT), NA y NT de la Agencia Nacional de Promociòn Cientìfica y Tecnològica (ANPCyT).

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