INTRODUCCIÓN

El Síndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD) es una rara entidad clínico-patológica de herencia autosómica dominante, descrita en 1977 por Birt y colabo radores, caracterizada por neoplasias cutáneas, generalmente pápulas suaves de color piel en la cara, el cuello y las orejas, con quistes pulmonares y neoplasias renales.^1,2

Hasta la fecha, se han descrito más de 140 mu taciones en el gen relacionado con esta entidad clínica, conocido como “FLCN”, localizado en el cromosoma 17p11.2, que codifica la foliculina, pro teína expresada en múltiples tejidos, que incluyen piel, neumocitos tipo 1 y en la nefrona distal, cuya función exacta es desconocida, pero parece actuar como supresor de tumores al interactuar con la vía de la proteína mTOR, el factor de crecimiento tisular beta y la proteína DENN.^1-3 En este artículo reportamos dos casos de BHD.

CASO NÚMERO 1

Paciente femenina de 68 años, con antecedente de histerectomía por cáncer de cérvix 20 años atrás. Trece años después, requiere una nefrectomía por carcinoma renal de células claras; posteriormente, a los 2 años, aparecen pápulas amarillentas pig mentadas en la cara, el tórax y los antebrazos, por lo que es valorada por dermatología un año después (Figura 1). Se realizan biopsias de las pápulas en el ala nasal izquierda y el en tronco anterior, con hallazgos histopatológicos compatibles con angiofibromas, y continúa por urología y derma tología sin nuevos hallazgos o síntomas. Dada la presencia de múltiples tumores es evaluada por genética y se hace una tomografía de tórax de alta resolución (TACAR) que identifica algunos nódulos pulmonares menores de 1 cm y múltiples quistes pulmonares bilaterales de tamaño variable, con forma de lente (lenticular) o redondeados, bien definidos, algunos subpleurales y otros septados, así que se efectúa estudio para mutación del gen FLCN y se encuentra mutación del exón 11/18, variante c. 1285 del, patogénica, lo que confirma el diagnóstico del síndrome de Birt-Hogg-Dubé (Fi gura 1). Es remitida a neumología para evaluación complementaria. La paciente se encontró en buen estado general, sin dificultad respiratoria u otro síntoma asociado.

Figura 1 Caso 1: TACAR de tórax, donde se evidencian quistes pulmonares bilaterales, de tamaño variable, redondeados o lenticulares, bien definidos, algunos subpleurales y otros quistes septados, lo que se conoce como “alvéolo en el alvéolo” y Foto de la paciente donde se observan lesiones sugestivas de fibrofoliculomas en el ala de la nariz y región maxilar. 

CASO NÚMERO 2

Paciente masculino de 72 años, fumador ligero con índice paquete año de 5 durante 10 años, antecedente de cáncer de próstata, tratado con radioterapia y prostatectomía 9 años atrás. Tres años después, presenta un cuadro de tos y disnea de grandes esfuerzos de un mes de evolución, por lo que es remitido a neumología. En el examen físico destacan múltiples lesiones papulares, de superficie lisa en la cara, pápulas hiperpigmenta das pardas, pedunculadas, de superficie lisa en el cuello y canto externo del ojo derecho y placa pigmentada bien definida, grasosa al tacto en el tórax (Figura 2). El resto del examen físico fue normal, incluso la auscultación pulmonar. Se realizó espiro metría con resultado normal y TACAR, en la que se observan dos bulas y múltiples quistes pulmonares de diferente tamaño, algunos redondeados y con forma de lente (lenticular), que aumentan en nú mero hacia las bases, con patrón de “alvéolo en el alvéolo” que son quistes con septos en su interior, así que fue remitido a dermatología para biopsia de las lesiones en piel (Figura 2). Las biopsias to madas de las lesiones en la frente, oreja y mejilla izquierda son compatibles con tricofoliculoma. Dos años después, se hace una ecografía renal que evidenció quiste renal complejo en el polo inferior del riñón izquierdo y múltiples quistes simples bilaterales, con estudio tomográfico que presentó hallazgos similares. Un nuevo control ecográfico efectuado a los 2 años identifica lesión estable al comparar con el estudio previo. En este caso, se confirmó el diagnóstico de BHD de acuerdo con los hallazgos clínicos e histopatológicos de la biopsia en piel. En la actualidad, el servicio de neumología realiza seguimiento clínico; el paciente no presenta síntomas agudos y padece tos ocasional.

Figura 2 Caso 2: TACAR de tórax, donde se evidencian quistes pulmonares bilaterales, de tamaño variable, redondeados o lenticulares, bien definidos, septados (alvéolo en el alvéolo) y fibrofoliculomas en el ala de la nariz y la región maxilar. 

DISCUSIÓN

El BHD es un desorden autosómico dominante raro, ocasionado por la mutación en el cromosoma 17 en el gen de la foliculina, sin embargo, aún se desconoce el mecanismo fisiopatológico implicado.⁴ En algunos estudios, se sugiere que provoca hi peractividad de la vía mTor, que aumenta la pro ducción de factores de crecimiento y aminoácidos, lo que se considera la causa de los carcinomas y quistes pulmonares.⁵

Las mutaciones genéticas más comunes co rresponden a c.1285dup/ c.1285dup + c.1285del (como la identificada en el caso 1), c.1300G > C, y c.250- 2A > G. Las mutaciones en c.1285delC o la c.1285dupC corresponden al 50% de los casos de BHD, mientras las otras mutaciones se asocian con un aumento en el riesgo de neumotórax, presente hasta en el 77% de los casos.^4,6

Las lesiones cutáneas aparecen entre la tercera y cuarta década de vida, se presenta con la tríada clási ca de fibrofoliculoma, tricodiscomas y acrocordones en el 90% de los casos, estas miden de 1 mm a 5 mm, generalmente se presentan en la nariz, el pliegue naso labial, las mejillas, la frente, el tronco superior, el pabellón auricular y el área retroauricular.^1,7

El 80% de los pacientes presentan quistes pul monares.² En la TACAR se observan bien definidos, con pared delgada, que suelen ser múltiples y bi laterales, de predominio basal (lóbulos inferiores), paramediastinal o subpleural, de tamaño variable, pero predominan los menores de 1 cm, que pueden ser redondos o lentiformes, pero la morfología cambia según el tamaño, cuanto mayor sea este, es menor la probabilidad de que sean redondos y mayor probabilidad de ver el patrón conocido como “alvéolo en el alvéolo”, que son quistes con septos en su interior.⁸

Se desconoce la causa real de los quistes. Se plantea la hipótesis del estiramiento que sugiere que hay defectos de adhesión y por hiperinsuflación repetida, se expande el espacio alveolar.^{2, 4} No hay predilección por el sexo, estos tienden a aparecer desde la tercera década de la vida. Se pueden complicar con neumotórax en el 20%-30% de los casos, aunque varía entre cohortes familiares y se considera que tienen cincuenta veces más de riesgo de neumotórax que la población general, pero es mucho menor que otras entidades como la linfangioleiomiomatosis, donde el riesgo es mil veces mayor.^1-4,7,9,10

En el BHD, aumenta la incidencia de cáncer renal siete veces más que en personas no afecta das, y los tumores aparecen, por lo general, en la quinta década de la vida. Se ha descrito variación en su aparición del 6,5%-34%, pueden ser unilate rales o bilaterales y el síndrome tiende a ser más común en el sexo masculino. Los tumores más frecuentes son formas híbridas de oncocitoma y carcinoma cromófobo (50%-80%).^1,2,4 También se han documentado quistes renales simples, pero al ser usuales en la población general no se ha demostrado asociación clara.⁴

El diagnóstico suele retrasarse incluso por años, es pasado por alto o se realiza de manera errónea, ya que puede confundirse con otras causas de neumotórax espontáneo; resulta retador dada la alta variabilidad genética y clínica: hasta un 25% de pacientes portadores asintomáticos, mayores de 20 años, que no presentan lesiones dermatológicas o subgrupos que presentan algunos fibrofolicu lomas muy discretos.¹² El principal diagnóstico diferencial corresponde a linfangioleiomiomatosis asociada a esclerosis tuberosa, debido a similitudes en cuanto a quistes pulmonares, tumores cutáneos y renales.^4,13

Los pacientes sospechosos de padecer BHD deben ser evaluados con TACAR para el análisis de los quistes pulmonares y neumotórax, y con TC abdominal o ecografía renal al momento del diagnóstico y se debe realizar un seguimiento tomográfico por lo menos cada tres a cinco años. Se recomienda tamizar a los familiares de primer grado de los individuos afectados a partir de los 20 años, y, a partir de los 40 años, debe iniciarse un cribado de rutina para patología renal en busca de tumores.^1,14

El curso clínico de la evolución pulmonar no está bien dilucidado y la función pulmonar suele mantenerse preservada.^3,4 En algunos casos, hay disminución de la capacidad de difusión al monóxi do de carbono, particularmente cuando los quistes son múltiples y grandes, por lo que, al encontrar cambios importantes en estos, se sugiere realizar pruebas de función pulmonar. Hasta la fecha no hay tratamiento específico conocido y no se ha evidenciado respuesta adecuada con los inhibidores de mTor.^3,4

Como parte del manejo complementario se reco mienda empezar el programa de cesación de tabaco y vacunación contra neumococo e influenza..^{3,4,7,9,10,13-15} Se debe dar un plan de manejo del neumotórax que incluya recomendaciones y signos de alarma. Se recomienda pleurodesis después del primer episodio de neumotórax por su alta frecuencia y recurrencia; y, cuando el neumotórax es reciente, se recomienda no realizar vuelos no presurizados o practicar buceo, ya que puede precipitar o em peorar el neumotórax..^{3,4,7,9,10,13-15}

CONCLUSIÓN

El síndrome de Birt-Hogg-Dubé es una rara en fermedad que requiere alta sospecha clínica para iniciar su abordaje diagnóstico. Se debe sospechar en pacientes con neoplasias cutáneas, renales y quistes pulmonares, particularmente cuando hay antecedentes familiares de estas afecciones. Su estudio forma parte del diagnóstico diferencial de la enfermedad quística pulmonar y corresponde a la tercera causa de esta, que, en comparación con otras etiologías, es poco sintomática desde el punto de vista respiratorio, con poca alteración de la función pulmonar. A su vez, resulta imprescin dible el tamizaje de los familiares de primer grado y el seguimiento de las lesiones documentadas. Su abordaje requiere manejo multidisciplinario junto con dermatólogos, urólogos, nefrólogos, genetistas y neumólogos.