WORKSHOP DE INSUFICIENCIA CARDIACA

Estudio CHARM
Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity

Discusión y crítica

Coordinador
Guillermo Bortman

Presentador
Sergio V. Perrone

Panelistas invitados
Miguel Bustamante Labarta, Alfredo D'Ortencio, Diego Echazarreta, Omar Gabrielli, Javier Marino, Jorge Méndez, Raúl Oliveri, Cecilia Perel, Carlos Poy, Héctor Tacchi, Norberto Vulcano

Introducción

El Dr. Guillermo Bortman introduce al presentador del Estudio CHARM, el Dr. Sergio V. Perrone, realizando previamente una breve reseña del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), eslabón fundamental de la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca (IC):
Se sabe que la angiotensina II (AII) puede ser producida por distintas vías del SRAA, esta generación parece continuar a pesar del bloqueo de los inhibidores de la enzima de conversión (IECA), y así el bloqueo de estos receptores de la angiotensina presenta, teóricamente, un efecto más completo de inhibición de la AII.
Con respecto al bloqueo de los receptores angiotensínicos, los IECA tienen una acción determinada de bloquear o disminuir la metabolización de las bradicininas, y éstas ejercen una acción directa e indirecta sobre la vasodilatación, una acción antimitótica y otra antitrombótica; todas éstas son beneficiosas para el tratamiento de la IC.
Es de esperar entonces que la asociación de estos dos bloqueos sería de utilidad en el manejo de la IC.
¿Qué se ha logrado con la doble inhibición?
Hay varios estudios y algunos contradictorios. El RESOLVD PILOT STUDY mostró efectos favorables sobre la remodelación ventricular y la actividad neurohumoral.
En el estudio Val-HeFT, el valsartán (bloqueador del receptor de la AII) no mostró modificaciones en la mortalidad total y CV, pero sí evidenció una peor evolución con el doble bloqueo, en 1610 pacientes tratados.
Por otro lado, la IC sigue siendo la principal causa de internación en pacientes mayores de 65 años y esto va en aumento, lamentablemente. Además, el 35% al 50% de los pacientes con ICC tienen función ventricular conservada o subnormal.
El Programa CHARM (Figura 1) fue especialmente designado y consiste en tres estudios en paralelo, independientes, integrados, randomizados, doble ciego, placebo controlado en tres poblaciones distintas, comparando candesartán (bloqueador del receptor de la AII) versus placebo en pacientes con IC sintomáticos (clase funcional II-IV).

Figura 1

La hipótesis del estudio CHARM es que el uso del candesartán reduce el riesgo de muerte por cualquier causa.
Los tres estudios son (Figura 2):
1.- El CHARM Added, en el cual se asocia un IECA al candesartán.
2.- El CHARM Alternative consiste en pacientes con una fracción de eyección (FE) menor al 40% que no toleran la administración de un IECA por algún motivo, efectos adversos, etc.
3.- El CHARM Preserved es un estudio que se realizó en pacientes que presentaban una FE mayor al 40% (o sea, normal o subnormal).
La presentación del estudio CHARM le corresponderá al Dr. Sergio V. Perrone, Jefe de la División Trasplante Intratoráxico del Instituto FLENI de Buenos Aires, Argentina.

Figura 2

Presentación del Estudio CHARM

Dr. Sergio V. Perrone: La presentación del estudio CHARM es el inicio de un ciclo de convocatorias a colegas que son especialistas en el tema, para plasmar el análisis de grandes estudiosque se realizan en la población mundial, y los comentarios de profesionales que conocen su especialidad y conocen muy bien a la IC. El CHARM es un trabajo bastante interesante sobre todo en el análisis del bloqueo o la modulación del sistema neurohumoral (Fig. 1 y 2). El estudio tiene tres ramas: la rama alternativa (CHARM Alternative) que incluyó 2080 pacientes, la rama adicional (CHARM Added) con 2548, y la rama de condición de función ventricular preservada (CHARM Preserved) con 3025 pacientes. La rama alternativa era para aquellos pacientes con menos de 40% de fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) que no toleraban un IECA. La rama adicional incluyó aquellos pacientes que recibían IECA, a los que se les agregó el candesartán. Y la rama preservada incluía a aquellos pacientes que tenían más de 40% de FEVI. Y los puntos finales primarios fueron (Fig. 3): muerte cardiovascular (CV), hospitalización de causa CV y para todo el programa fue el conjunto final primario de todas las causas de muerte. Los objetivos fueron evaluar los efectos del candesartán en cada uno de los 3 diferentes estudios sobre muerte CV u hospitalización por causa CV, y muerte por todas las causas de todo el programa. También había puntos finales secundarios como: eventos cardiovasculares mayores, mortalidad en pacientes con baja FE, análisis de efectos de las drogas sobre los nuevos casos de diabetes mellitus y por supuesto los análisis de efectos colaterales y efectos adversos. Intervinieron 618 centros en 26 países diferentes (Fig. 4), el reclutamiento de los pacientes se hizo entre marzo de 1999 y marzo de 2001, extendiéndose el seguimiento de los pacientes hasta fines de marzo de 2003 (Fig. 5). Conocidos colegas y cardiólogos reconocidos fueron miembros del comité ejecutivo y hubo un comité de clasificación de eventos finales independiente que clasificó todos los eventos (Fig. 6).

Figura 3

Figura 4

Figura 5

Figura 6

La Figura 7 muestra un panorama de todos los países que intervinieron en él, todos los investigadores que intervinieron en el estudio y el número de pacientes enrolados en cada uno de los países, entre los que se destaca Canadá con 943 pacientes y Estados Unidos con 1800 pacientes. La tasa de reclutamiento fue bastante rápida (Fig. 5).

Figura 7

La rama adicional (IECA + candesartán) se completó mucho más rápido que las otras dos.
Los criterios de inclusión eran (Fig. 8): pacientes mayores de 18 años que tienen IC clase funcional (CF) II-IV de la New York Heart Association (NYHA), con niveles de creatinina que no superaran los 3 miligramos por decilitro y que el potasio no superara los 5,5 miliequivalentes por litro, sin estenosis renal, sin protección sintomática y que no estuvieran recibiendo bloqueantes de los receptores o moduladores de la angiotensina durante las dos semanas previas a su inclusión (Fig. 9).

Figura 8

Figura 9

El incremento de la medicación, droga o placebo, fue revisado en forma escalonada tomando intervalos de una a dos semanas hasta los 6 meses de seguimiento (5 visitas), y luego, los pacientes fueron controlados cada cuatro meses hasta finales de marzo del 2003 (Fig. 10).

Figura 10

Para tener una idea de las características basales de la población (Fig. 11), la edad media fue 66 años (muy similar en todos los grupos): 32% eran mujeres, con un 45-52% de los pacientes en CF II-III, FE VI media 39%, y buena función ventricular izquierda 54% en los pacientes de la rama preservada (Fig. 12). Con respecto a la historia médica: 53% de los pacientes tenían historia de infartos de miocardio, el 28% historia de diabetes,55% de hipertensión arterial, y el 27% poseía antecedentes de fibrilación auricular, o cursaban esta arritmia al momento de la randomización (Fig. 11).

Figura 11

Figura 12

La rama con función ventricular (FV) preservada tenía una media de FEVI de 54% y en la rama adicional la presión arterial de los pacientes fue más baja.
La medicación (Fig. 13), que recibían los pacientes era la siguiente: 41% con IECA; en la rama alternativa, ninguno toleraba los IECA; en la rama adicional todos recibían IECA; 19% de los pacientes con FE conservada tenían IECA; el 55% de los pacientes tenían beta bloqueantes; entre 80 y 90% de los pacientes recibían diuréticos; muy poca utilización de espironolactona, y esto es algo que estamos viendo muy frecuentemente en muchos estudios clínicos que aún la utilización de este fármaco no se ha masificado tanto como la utilización de los beta bloqueantes o de los moduladores de renina-angiotensina. Entre 40 y 50% recibían digital; 50 y 60% aspirina y cerca del 42% drogas para bajar los niveles de lípidos.

Figura 13

Rama Alternativa (Fig. 14 y 15)
Corresponde a los pacientes que no toleraban los inhibidores de enzima de la conversión (IECA) (2028 pacientes), divididos en 1013 para candesartán y 1015 para placebo, completaron el estudio una gran cantidad de pacientes (muy poca pérdida de pacientes en el seguimiento). Hubo una media de seguimiento de 34 meses. Algunas diferencias para mirar con la población general (Fig. 16): la edad de este grupo alternativo era mayor que la del adicional, había un mayor porcentaje de mujeres, en ambos grupos, en el FV preservada y en el alternativo; y mayor cantidad de pacientes con antecedentes de infarto de miocardio. La medicación, como les decía, es bastante similar pero por supuesto ninguno de ellos toleraba la medicación con el IECA.

Figura 14

Figura 15

Figura 16

Es notoria la baja utilización de espironolactona en estos pacientes.
Las causas por las que los pacientes dejaron de utilizar los IECA fueron (Fig. 17): 70-75% de los pacientes debió suspenderla por tos, 14% por hipotensión arterial y un 10-13% por disfunción renal. La incidencia de edemas fue de un 4%. Las diferencias para el punto final primario (muerte CV u hospitalización por IC) fueron significativas a favor del candesartán con respecto al placebo (Fig. 18). Un análisis de los puntos finales primarios y secundarios fueron todos en beneficio del candesartán (Fig. 19), ya sea para muerte CV, hospitalización por IC (Fig. 20), muerte y hospitalización por IC e infarto agudo de miocardio (IAM), muerte CV, IC, IAM y stroke, muerte CV, IC y cirugía de revascularización, o angioplastia. Todos los puntos son en beneficio de la utilización de candesartán en el grupo alternativo del CHARM. Los pacientes que utilizaron candesartán tuvieron menos hospitalizaciones por IC y hubo menos episodios de IC en los pacientes que recibieron candesartán (Fig. 21).

Figura 17

Figura 18

Figura 19

Figura 20

Figura 21

 

Con respecto a los efectos colaterales hubo un mayor número, pero no significativo, de efectos colaterales en la rama candesartán: hipotensión arterial, aumento de los niveles de creatininemia, aumento del potasio sérico, no presentándose eventos de tos ni angioedema en este grupo.
Como conclusión de los resultados observados en la rama alternativa, se puede decir que, independientemente de la intolerancia a los IECA presentada por estos pacientes, el candesartán fue una droga bien tolerada, y además, en los pacientes con IC e intolerancia a los IECA, el candesartán reduce la morbilidad y la mortalidad CV (Fig. 14).

Rama Adicional
La rama adicional del estudio CHARM incluyó 2548 pacientes (Fig. 22), que tenían menos de 40% de FEVI. Estos pacientes también fueron divididos en dos ramas de 1276 y 1272 para el placebo, y también hubo un muy buen seguimiento de estos pacientes que fue un poco más prolongado, alcanzando 41 meses, con muy poca pérdida de seguimiento. La mayoría de los pacientes estaban en CF III (NYHA), y el resto de las características de la población fue bastante uniforme (Fig. 23).

Figura 22

Figura 23

Con respecto a la medicación, debemos destacar que todos los pacientes de este grupo recibían IECA (100%), 56% bloqueantes; 90% diuréticos y, nuevamente, baja proporción con espironolactona (17%); digital (58%), aspirina (52%) e hipolipemiantes (41%).
Comparando las características basales de la rama placebo y la rama candesartán del estudio adicional, se observa que ambas no poseen diferencias significativas.
Con respecto al tipo de IECA utilizado en esta rama (Fig. 24), podemos decir que fue fundamentalmente enalapril (27% de los pacientes), 19% recibió lisinopril, 17% captopril y un 11% ramipril. Los resultados de este estudio demostraron una diferencia significativa a favor del candesartán con respecto al placebo, referente al punto final primario: muerte CV u hospitalización por IC (38% versus 42% en la supervivencia de estos pacientes) (Fig. 25). Un análisis de los puntos finales primarios y secundarios similar al realizado anteriormente con la rama alternativa, evidencia, en esta rama adicional, beneficios del candesartán en muerte CV u hospitalización por ICC (Fig. 26), muerte CV, hospitalización por IC, IAM, etc. (Fig. 27 y 28). Los análisis por subgrupos, en este estudio, mostraron que la adición de beta bloqueantes al candesartán reportó mejores resultados que en aquellos pacientes que no recibían beta bloqueantes (Fig. 29). Lo mismo ocurrió con aquellos que recibían una terapia acomodada, controlada con el IECA que aquellos que liberaron la regulación de la enzima de la conversión. Evidenciando que controlar bien, dosis de beta bloqueantes y dosis de IECA en los pacientes que uno debe adicionar o juntar estas 2 drogas, redunda en un mayor beneficio que no tomar beta bloqueantes o IECA, dejando al libre albedrío del paciente la cifra de tensión arterial y la dosis de los IECA. También, en la rama se observaron menos hospitalizaciones y menos episodios de IC en aquellos pacientes que recibieron candesartán con respecto a placebo.

Figura 24

Figura 25

Figura 26

Figura 27

Figura 28

Figura 29

En este grupo, se observaron un poco más de efectos colaterales (Fig. 30): fundamentalmente hipotensión arterial, aumento de la creatininemia y aumento de los niveles de potasio. Recordemos que estos pacientes recibieron inhibidores de la enzima de la conversión y el candesartán (rama adicional).

Figura 30

Como conclusión de la experiencia obtenida en este grupo de pacientes se puede decir que la adición de candesartán a un IECA (y beta bloqueante) provoca una importante reducción de la morbimortalidad CV y que este beneficio es obtenido con un escaso número de efectos colaterales sobre los cuales debemos ejercer un control para evitar inconvenientes (hipotensión, hiperkalemia y disfunción renal).

Rama con Función Ventricular Preservada
Con respecto a los pacientes con función ventricular preservada, fueron incluidos en el estudio 3025 pacientes con más de 40% de FEVI, 1514 en el grupo con candesartán y 1509 en el grupo placebo (Fig. 31). Es de recalcar la baja pérdida en el seguimiento en los 17 meses que duró el estudio. No hay mayores datos para resaltar en las características basales de la población, excepto la media de FEVI, que en este grupo es de 54%, pacientes con IC clase funcional II-IV de la NYHA (Fig. 32). Llamativamente, uno esperaría encontrar algunos casos más de diabetes en este grupo y, como es lógico de esperar, el número de pacientes hipertensos fue mayor en este grupo (Fig. 33).

Figura 31

Figura 32

Figura 33

Con respecto a la utilización de medicación de estos pacientes, es baja en IECA (19%), similar utilización de beta bloqueante que en los grupos alternativo y adicional (56%), un poco menos de diuréticos (75%), baja utilización de espironolactona (12%, el menor índice de utilización de espironolactona de los 3 grupos), menos digital (28%) como es lógico suponer dada que la función ventricular se encuentra preservada, aunque, aun aparenta ser una cifra elevada para pacientes con buena función sistólica ventricular izquierda (Fig. 33).
En el análisis de las características basales de ambos grupos (candesartán y placebo), nuevamente no muestra grandes diferencias significativas (Fig. 34); e incluso cuando se particionó la FEVIentre 41-49% y 51-59%, y mayores de 60%, tampoco hubo grandes diferencias, casi el 30% de los pacientes tenían más de 60% de FEVI.

Figura 34

La presencia de historia de HTA (como comentamos anteriormente), es mayor con respecto a la rama adicional y alternativa (65% para candesartán y 64% para el placebo). Fibrilación auricular casi el 30% y diabetes un poco menos del 30% (Fig. 33).
Nuevamente, la curva de eventos cardiovasculares y hospitalización para IC fue favorable a la rama candesartán (Fig. 35). Luego de hacer un análisis de la curva se llega a una P de 0,051, que está bastante en el límite del beneficio. En el análisis de los puntos finales primarios y secundarios, el intervalo de confianza de muerte CV está casi sobre la línea neutral, pero la mayoría de los otros están sobre el candesartán pero no tan significativo como en la rama adicional o en la rama alternativa.

Figura 35

Los pacientes que recibieron candesartán tuvieron menos episodios y hospitalizaciones de IC (Fig. 36 y 37) y se vieron significativamente menos casos de nuevo desarrollo de diabetes en larama candesartán (Fig. 38), tanto en la rama con FV preservada como en el análisis de los tres grupos.

Figura 36

Figura 37

Figura 38

La incidencia de efectos adversos (hipotensión, incremento de los valores de creatinina e hiperkalemia) pueden observarse en la Figura 39, reflejando los cuidados a tener ante la intervención sobre el eje renina-angiotensina-aldosterona.

Figura 39

Como conclusión del análisis de los resultados observados en la rama del estudio CHARM que incluyó pacientes con FV preservada, se puede decir que la utilización de candesartán en este tipo de pacientes puede prevenir hospitalizaciones por IC y el desarrollo de nuevos casos de diabetes mellitus, constituyendo elestudio más importante en pacientes con IC y FV preservada.

Grupos con baja FEVI
Un análisis de sólo los grupos que tienen baja FEVI fueron revisados y fue bastante interesante: 4576 divididos en dos grupos (2289 y 2287), nuevamente poca perdida en el seguimiento y 40 meses de seguimiento (Fig. 40). Como muestra la Figura 41, sin diferencias significativas en ambos grupos con respecto a edad, sexo, clase funcional, media de FEVI, medicación que recibían (Fig. 42), etc. En el análisis exclusivo de aquellos pacientes que tienen menos de 40% de FEVI, se puede observar un beneficio a favor del candesartán con una P de 0,018 (Fig. 43). Si analizamos muertes CV y no CV, se observa que la principal diferencia es en favor de las muertes CV, ya que las muertes no CV, como es lógico de suponer, no se vieron beneficiadas con la utilización de candesartán (Fig. 44).

Figura 40

Figura 41

Figura 42

Figura 43

Figura 44

En el análisis realizado sobre eventos CV y hospitalizaciones por IC, también se destaca un beneficio netamente significativo a favor de la rama candesartán (Fig. 45).

Figura 45

Así, se reporta una P de 0,018 en favor de candesartán para beneficio en la prevención de todas las causas de muerte; y una P de 0,05 a favor de candesartán cuando uno analiza las muertes CV (Fig. 46).

Figura 46

Cuando se comparan los diferentes grupos según diferencias etarias menor e igual a 65, entre 65 y 75, y mayor de 75 años de edad, también se obtuvieron resultados favorables a favor de candesartán, al igual que en varones y mujeres y en las diferentes clases funcionales y baja FEVI (Fig. 47). También, podemos ver los beneficios observados en diabéticos, hipertensos, medicados con IECA, beta bloqueantes y espironolactona, notando que en la mayoría de los subgrupos analizados reportan un beneficio con la utilización de la droga (Fig. 48). Los pacientes con baja FEVI también se vieron beneficiados con candesartán en la prevención de episodios de muerte y hospitalización por IC (Fig. 49).

Figura 47

Figura 48

Figura 49

El análisis de los efectos colaterales fue similar a las otras ramas sobre todo hipotensión arterial, aumento de los niveles de creatinina y aumento de los niveles de potasio (Fig. 50).

Figura 50

Un análisis del riesgo relativo de muerte CV, hospitalización por IC actualizado a los 12 y 24 meses es favorable a la rama candesartán. En el análisis global, el efecto del candesartán es similar a los efectos que uno puede ver con el análisis del SOLVD, del MERIT-HF y RALES (Fig. 51 y 52), todas drogas que han mostrado un beneficio significativo en el tratamiento de IC descompensada y baja FEVI.

Figura 51

Figura 52

En el análisis total de todos los pacientes, se comparan las dos ramas: candesartán (n=3803) y placebo (n=3796) (Fig. 53). La FEVI de todos ronda el 39% y la proporción de los pacientes con FEVI ≤ 40% de ambos grupos es del 60% (Fig. 54). La utilización de drogas para el tratamiento de la IC también, es similar, y el beneficio de la rama que utiliza candesartán tiene una P= 0,032 (ajustado) y de 0,05 (sin ajuste).

Figura 53

Figura 54

El beneficio se observa fundamentalmente en las muertes CV sobre las muertes no CV. Algo para destacar fue el mayor número de pacientes con cáncer (no fatal) que habían recibido la droga candesartán (2,3% vs 1,6%, p = 0,038) (Fig. 55), aunque la diferencia con el grupo placebo, según los análisis realizados no fue significativa. En cuanto a la muerte por hospitalización cardiovascular, se puede observar una diferencia significativa a favor del candesartán (Fig. 56). Todas las causas de muerte se vieron beneficiadas en las ramas alternativa, en la adicional y un poco menos en el grupo de pacientes con FV preservada (Fig. 57).

Figura 55

Figura 56

Figura 57

En el análisis de todos los grupos la utilización de candesartán también fue en beneficio de los pacientes.
Otro hallazgo interesante de destacar, fue encontrar menos aparición de nuevos casos de diabetes en el grupo que recibió candesartán, con respecto al grupo placebo con una P = 0,02 (Fig. 58). Los efectos colaterales para todo el grupo fueron similares a los mencionados sobre todo hipotensión, aumento de la creatinina y aumento de los niveles de potasio (Fig. 59).

Figura 58

Figura 59

Este hallazgo sobre la diabetes estaba ya predeterminado cuando se diseño el estudio. Así que se analizaron todos aquellos pacientes que no presentaban diabetes mellitus al comenzar el estudio (5496 pacientes), randomizándose en dos ramas (2715 y 2721) (Fig. 60). Hubo poca pérdida en el seguimiento. En el análisis de la población, tanto la del candesartán como la del placebo no hay grandes diferencias. Lo interesante fue la aparición de nuevos episodios de diabetes, siendo significativamente menor para el grupo que recibió candesartán sobre el grupo placebo. Esto se observó principalmente en la rama alternativa y en la rama de función ventricular preservada (Fig. 61).

Figura 60

Figura 61

En resumen, los pacientes con IC crónica sintomática y FEVI reducida tienen un riesgo elevado de muerte y de hospitalizaciones por IC descompensada a pesar del tratamiento con IECA, beta bloqueantes y/o incluso antagonista de la aldosterona (espironolactona). Para determinar si el candesartán (antagonista del receptor de la angiotensina tipo 1) disminuye la morbimortalidad CV y la mortalidad de todas las causas en los pacientes con IC y FEVI disminuida, se realizó un análisis preespecificado del candesartán combinado con la valoración de la reducción en la morbimortalidad en estos pacientes. El CHARM es un estudio randomizado, doble ciego, placebo-controlado, multicéntrico e internacional. Donde se randomizaron pacientes con IC CF II a IV (NYHA) con una FEVI menor de 40%, administrándoseles candesartán o placebo en 2 ensayos paralelos complementarios (CHARM alternative: para pacientes que no pueden tolerar los IECA). La morbilidad y la mortalidad fueron determinadas en 4576 pacientes con FEVI baja, recibiendo diariamente una dosis de 32 mg, durante 2 a 4 años (40 meses promedio). El resultado primario era muerte CV u hospitalización por IC descompensada para cada ensayo, y mortalidad de toda-causa como punto de final secundario. El grupo candesartán presentó 817 (35,7%) muertes CV u hospitalización por IC descompensada, comparado con 944 (41,3%) en el grupo placebo (HR 0,82; 95% CI 0,74 a 0,90; P <0,001) con el riesgo reducido tanto para muertes CV (521 [22,8%] contra 599 [26,2%]; HR 0,84 [95% CI 0,75 a 0,95]; P=0,005) como para hospitalizaciones por IC (516 [22.5%] contra 642 [28.1%]; HR 0.76 [95% CI 0.68 a 0.85]; P <0.001). Es importante remarcar que la mortalidad de la toda causa también fue significativamente reducida por el candesartán (642 [28,0%] contra 708 [31,0%]; HR 0,88 [95% CI 0,79 a 0,98]; P=0,018). El candesartán se discontinuó debido a efectos adversos en el 23,1% de los pacientes y en el 18,8% en el grupo. Los efectos adversos más frecuentes fueron el aumento de la creatininemia (7,1% contra 3,5%), hipotensión arterial (4,2% contra 2,1%) e hiperkalemia (2,8% contra 0,5%), respectivamente (P <0,001).
Concluyendo que el candesartán reduce en forma significativa la mortalidad de toda causa, muerte CV, y hospitalizaciones por IC descompensada, en los pacientes con IC y FEVI < 40%, incluso cuando se la agregó a los tratamientos normales asociada a IECA, beta bloqueantes y espironolactona.
Es interesante presentar estos datos del estudio CHARM y de la utilidad en pacientes con IC, tanto con función ventricular preservada, o con pacientes con deterioro de la función ventricular, con FEVI por debajo del 40% (Fig. 62).

Figura 62

Ahora iremos a lo más sabroso de todo que son los comentarios de su análisis y la visión de los invitados con respecto a los resultados que nos muestra este estudio y su aplicación en la práctica clínica diaria.
Creo que estamos bastante más acostumbrados a utilizar inicialmente IECA, por ejemplo, en pacientes con FEVI preservada, porque no teníamos grandes estudios. Pero ahora contamos, desde hace unos años, con este estudio con un numero interesante de pacientes con buena función ventricular e IC, utilizando moduladores de los receptores de la angiotensina.

Discusión

Dr. Guillermo Bortman: ¿Por qué llama la atención que hubiera un porcentaje de 28% con digital en el grupo con FEVI conservada?
Dr. Sergio V. Perrone: Analizando en detalle todo el estudio, vemos que el 28% de los pacientes usa digital y que el 29% presentan fibrilación auricular (FA). Aunque no creo que sea coincidente el 28% de digital con el 29% de FA. Creo que la discordancia entre esas dos ramas debe ser mayor al 1%. Hubiera esperado tener un porcentaje mayor de pacientes con FA. Teniendo en cuenta que no todos los pacientes con FA reciben digital.
Dr. Guillermo Bortman: ¿Por qué llama la atención que hubiera tan bajo porcentaje de pacientes tratados con espironolactona?
Dr. Sergio V. Perrone: Esto es algo que viene llamando la atención. Con resultados tan contundentes del estudio RALES con la administración adicional de espironolactona, 29% de reducción de riesgo de muerte en el estudio RALES y números similares en otros estudios (EFESUS) con otro antagonista de la aldosterona (eplerenona), indicarían que muchos colegas no están muy convencidos aún de la utilización de espironolactona en los pacientes portadores de IC. No se ve una alta utilización de esta droga, el número es relativamente bajo, y no sólo en estos estudios, sino también en la práctica diaria.
Dr. Guillermo Bortman: ¿Sería posible extrapolar los datos de estos estudios a pacientes con función ventricular conservada, a pesar que tengan IC? ¿Estaría bien tratarlos con espironolactona? ¿Tenemos evidencia médica sobre esta población con función ventricular conservada?
Dr. Sergio V. Perrone: No hay evidencia clínica sobre la utilización de espironolactona en pacientes con IC y función ventricular preservada. Pero, complementando todos los estudios que utilizan antagonistas de la aldosterona, por ejemplo: el RALES se realizó en pacientes con severo deterioro de IC clase funcional III-IV, el EFESUS, moderado deterioro de la IC clase funcional II-III y estudios de hipertensión arterial con antagonistas de la aldosterona clase funcional 0-I. Creo que la utilización de espironolactona debería ser más difundida en la patología cardiovascular, fundamentalmente para complementar la terapéutica del "continuo de la enfermedad cardiovascular" junto a los inhibidores de la enzima de la conversión de angiotensina, los antagonistas de los receptores de la angiotensina y los antagonistas de los receptores adrenérgicos, basados fundamentalmente en la "modulación del eje neurohumoral".
Dr. Norberto Vulcano: En el estudio RALES se revela en forma absolutamente contundente que la espironolactona debe usarse exclusivamente en los pacientes con IC clase funcional (CF) IIIIV y cuando se hace el cálculo de cuantos pacientes hay en el estudio CHARM con IC en CF III-IV, se observa que son aproximadamente el mismo porcentaje de pacientes que están recibiendo espironolactona en este estudio. Por otra parte hay un cierto porcentaje de pacientes con insuficiencia renal a los cuales seguramente no se les administró espironolactona justamente por esta disfunción. Por lo tanto, es relativamente lógico que haya sidoasí. Por otra parte, coincidentemente con la finalización de este estudio CHARM o promediando el mismo, se publicó un estudio de un grupo canadiense sobre pacientes de todo el estado de Ontario, cerca de 13 millones de habitantes y se hizo un cálculo de incidencia de internaciones y muerte por hiperkalemia a partir de la aparición del estudio RALES. Ellos encontraron que existió un ascenso súper brusco de la hiperkalemia, o sea de las internaciones y muertes por hiperkalemia, como consecuencia de la publicación del estudio RALES, por la utilización de espironolactona en forma casi no controlada en los pacientes y que produjo ese efecto "perjudicial" en la población. Así que es probable que esa sea la causa de la disminución de la indicación de espironolactona a la cual hace referencia el Dr. Perrone.
Dr. Carlos Poy: ¿Me gustaría saber cual es la incidencia de hiperkalemia por utilización de espironolactona?
Dr. Norberto Vulcano: La respuesta es "mucha". Si encontramos poca, la razón es porque no la controlamos. El estudio canadiense se realizó sobre todos los pacientes y no sólo sobre los que tenían IC. Si este estudio se hubiera realizado en la Argentina seguramente arrojaría el mismo resultado.
Dr. Miguel Bustamante Labarta: Coincido con lo que decía el Dr. Vulcano, quizás si juntamos a la gente que maneja IC la incidencia es baja, pero si vemos todos los pacientes que nos llegan recibiendo administración de espironolactona veremos un elevado porcentaje de hiperkalemia. Es todo un tema la seguridad de la espironolactona cuando no se controla bien. "En el mundo real". Dr. Sergio V. Perrone: En el mundo real tenemos un problema, y el problema es que a los pacientes no les indicamos una dieta adecuada, estoy seguro que esta es la base de la hiperkalemia. Es más fácil decirle al paciente que reemplace el sodio por una sal sustituta que tiene potasio que indicarle una ideal dieta hiposódica y que la cumpla adecuadamente. Seguramente si analizamos este evento tendremos allí la causa principal de las hiperkalemias que se ven. Pero, me interesa el número de hiperkalemia que tuvo el RALES. Y este estudio no fue realizado por especialistas en IC. Reconozco lo que pasó que cuando se difundió ampliamente la utilización de espironolactona existieron muchísimos más pacientes con hiperkalemia. Pero también, debemos reconocer que no se difundió que a los pacientes había que darles una dieta que no fuera rica en potasio.
Dr. Carlos Poy: Si no me equivoco creo que la hiperkalemia en el RALES fue de 2,4%, pero la mayoría de los pacientes estaba tratado con 80 mg de furosemida, esto puede contrarrestar el aumento de potasio. En definitiva fue similar al grupo placebo.
Dr. Javier Marino: A propósito de la espironolactona, lo preocupante en los pacientes que no tenían con FEVI conservada, era que los que si tenían función ventricular deteriorada y estaban en CF II-III tenían la misma proporción de espironolactona que los de FEVI conservada (entre un 20 y 30%). Al igual que en cualquier estudio de investigación, el RALES muestra que la hiperkalemia es similar en el grupo placebo que en el grupo tratado, si medicáramos al 80% de nuestros pacientes con IC en CF II-III con espironolactona, no veríamos una prevalencia de hiperkalemia superior. Pero hay que controlarle periódicamente la dieta y los niveles de potasio en sangre. Pero, privarle a un paciente de una reducción del 30% de la mortalidad, como lo ha demostrado el RALES en paciente CF II-IV, me parece que no debería plantearse en la actualidad.
Podría suceder algo similar con los beta bloqueantes. Si no se hubiera tenido la precaución que se tuvo durante tantos años, hasta que se empezaran a utilizar después de 10 años de evidencia a favor del tratamiento de beta bloqueantes en la IC; por miedo, porque históricamente eran drogas que estaban contraindicadas; quizás se hubiera producido algo similar. Si se los hubiera utilizado indiscriminadamente en pacientes con IC progresiva, descompensados y si no se hubiera aprendido cómo había que titularlos, cómo darlos a los pacientes en peso seco, es posible que hubiésemos abandonado pronto su uso por la cantidad de efectos colaterales que hubiésemos generado. El problema no es la droga, sino a quien y como está indicada. El éxito de los beta bloqueantes es que se tardó un poco más de tiempo en empezar, porque se realizó una curva de aprendizaje entre todos los que comenzaron a utilizarlo de manera ordenada y prolija.
Dr. Guillermo Bortman: Cambiando el eje de la conversación, en la presentación inicial mencioné al estudio Val-HeFT, y mi pregunta sería: Si básicamente los AT1 son distintos uno de otros. ¿Por qué el valsartán dio tan distinto al candesartán? ¿Son distintas drogas o distintos efectos, distintos pacientes, distintos estudios? ¿Por qué son tan disímiles los resultados entre un estudio y el otro?
Dr. Sergio V. Perrone: En primer lugar, creo que todos son iguales. Existen sutiles diferencias, como existen entre otros tipos de drogas, como los beta bloqueantes o entre los antagonistas de la aldosterona. Pero,"parecido no es lo mismo". En IC estamos manejando drogas parecidas que no son exactamente iguales y en pacientes portadores de patologías tan graves, las "sutiles diferencias" se transforman en "importantes cambios en los resultados". Seguramente, también tiene que ver el diseño del estudio y el porcentaje de utilización de otras drogas como los beta bloqueantes, que en el Val-HeFT, si mal no recuerdo, fue bastante menor.
Si se analizan algunos estudios, se llega a la conclusión de que hace unos años atrás pensábamos que la intervención agresiva en varios puntos de la activación de los sistema neurohumorales de defensa podía llegar a ser perjudicial. Si se bloqueaban todos sistemas de compensación que tiene nuestro organismo para la IC, enérgicamente, el pronóstico era malo. Lo sabíamos a consecuencia de algunos estudios, el más llamativo fue un estudio con moxonidine, que nos indico que la intervención sobre los mecanismos neurohumorales de defensa debía ser moderada, no debía ser excesiva. Y también aprendimos con otros estudios como el EFESUS, que debíamos intervenir en varios puntos del SRAA y de la activación de las catecolaminas; actuar en un solo lugar no era suficiente. Lo aprendimos también con el RALES, colocar un IECA no impedía que se activaran los receptores de la aldosterona. La diferencia radica en cómo modulamos los sistemas de defensa de nuestro organismo ante la agresión miocárdica. Deberíamos tener parámetros para poder analizar el grado de activación que tiene nuestro sistema de defensa y el grado de intervención que debemos realizar. Ese manejo, actualmente, es bastante artesanal y bastante clínico. Están apareciendo marcadores que nos van a permitir con el tiempo evaluar la dosis de beta bloqueante o IECA ideal para cada paciente. No falta mucho tiempo para que aparezcan marcadores biológicos que nos puedan ayudar a saber con cuanta intensidad tenemos que modular, no bloquear, modular estos mecanismos de defensa para tener buenosresultados en todos y cada uno de nuestros pacientes.
Dr. Javier Marino: En esta línea de pensamiento, mi opinión en el modelo neurohumoral como modelo para modular a través de drogas esta agotado. Seguir tratando de bloquearlo más, parece que no estaría por allí la solución.
Uno de los hallazgos mas interesante de este estudio CHARM es que por un lado echaba por tierra la hipótesis que en el Val-HeFT había surgido que el bloqueo con beta bloqueantes, IECA más un inhibidor de la AII era perjudicial, pues en este estudio se muestra que no es perjudicial, al contrario, es beneficioso. Y confirma a través de los resultados de la rama alternativa el criterio de igual o de no inferioridad, a partir de la utilización de un antagonista del receptor de la AII en reemplazo de un IECA. Si uno analiza, objetivamente, sobre puntos finales duros, no parece haber una tendencia de discutir si a los pacientes con IC avanzada, el agregar candesartán, es favorable para reducir el número de internaciones (beneficio a favor de un 27% con el uso de candesartán en la progresión de IC). De cualquier forma, las conclusiones de los estudios se reflejan en las guías y en la práctica clínica. Por lo tanto la indicación sería en pacientes que no toleran los IECA o sumados en pacientes con IC avanzada.
Dr. Norberto Vulcano: Si bien estoy en un total acuerdo con el Dr. Marino, el tema no pasa por lo que dicen las guías, sino que éstas reflejan lo que dicen los estudios. Y por otra parte esto se ve reflejado en la conducta diaria, en la cual aun no se utiliza con frecuencia la asociación de IECA con candesartán para bloquear mejor el SRAA. En realidad, si bien hay distintas poblaciones y distintas drogas, en el estudio CHARM se demostró que aquellos pacientes que no pueden recibir IECA se benefician con el candesartán (rama alternativa). Y esto se debe traducir en la práctica.
Dr. Héctor Tacchi: Mi comentario es sobre la rama de función ventricular preservada del estudio CHARM. Si bien no se vio una diferencia significativa entre el placebo y el candesartán con respecto a la mortalidad, sí se evidenció un beneficio con respecto a la reducción del número de hospitalizaciones a favor del candesartán.
Dr. Omar Gabrielli: Es de mencionar que este estudio, por el gran número de pacientes incluidos, nos lleva una respuesta: a partir del CHARM, actualmente, uno puede sostener la utilización de IECA más candesartán en aquellos pacientes con IC más avanzada. Por otro lado, este estudio CHARM nos pone la opción que los pacientes que no toleran a los IECA pueden recibir candesartán con iguales beneficios. Desde el punto de vista clínico, estos conceptos van a ayudar y van a ir sumando.
Dr. Guillermo Bortman: Me gustaría preguntarle al Dr. Raúl Oliveri: ¿Cuál sería su recomendación con respecto al tratamiento de la IC?
Dr. Raúl Oliveri: Estoy convencido que los bloqueantes de los receptores de la AII son en la mayoría de los casos una alternativa a los IECA, y no puedo afirmar que la asociación de ambas drogas (IECA + candesartán) marque un rumbo en el tratamiento de la IC para preconizar la utilización sistemática. También estoy convencido, y no lo creía antes, que la utilización de los IECA como así de los antagonistas de los receptores de la AII, en los casos que estén indicados, debe ser comenzada en los pacientes con disfunción ventricular asintomática, por ejemplo pacientes en CF I deben recibir de entrada este tratamiento, porque está demostrado que su administración demora la aparición de síntomas, mejora el pronóstico, etc. Creo que en esta población de pacientes de CF I, la asociación de IECA o antagonista de los receptores de la AII con beta bloqueantes presenta resultados beneficiosos.
Dr. Javier Marino: Creo que es la opción en los pacientes con disfunción ventricular asintomática. La utilización de moduladores del SRAA más beta bloqueantes, porque toda la evidencia muestra que, atacar desde el punto de vista fisiopatológico, los dos sistemas que van a jugar un rol importante en la progresión del remodelado, es lo indicado en esa etapa. La opción es administrar las dos drogas.
Dr. Guillermo Bortman: Entonces saquemos las siguientes conclusiones: El primer punto es que el candesartán sería una alternativa de tratamiento indicado en la IC, porque la evidencia hace al candesartán comparable a los IECA. La segunda conclusión es que no hace más daño, oponiéndose a la sensación que nos había quedado del estudio Val-HeFT con valsartán. El tercer punto importante es en cuanto a la beneficiosa reducción de hospitalizaciones por IC en la rama de FV preservada del estudio CHARM, a pesar que sólo el 19% de estos pacientes recibían IECA, o sea que había una escasa población en esta rama que recibían IECA más candesartán, pequeña como para sacar alguna conclusión satisfactoria.
El candesartán reduce, significativamente, los episodios de muerte cardiovascular, como así también el número de hospitalizaciones por ICC y la mortalidad de todas las causas en los pacientes con ICC y FEVI ≤ 40%. Incluso cuando se agregó a las terapias normales IECA, beta bloqueantes y antagonista de la aldosterona. Esta ventaja ofrece la oportunidad de hacer mejoras adicionales en el empobrecido pronóstico de los pacientes con ICC, más aún cuando se halla presente la falla sistólica.

Lecturas recomendadas

•Swedberg K, Pfeffer M, Granger C, Held P, McMurray J, Ohlin G, et al for the CHARM-Programme investigators. Candesartan in heart failure - assessment of reduction in mortality and morbidity (CHARM): Rationale and design. J Card Fail 1999;5:276-82.

• McMurray J, Östergren J, Pfeffer M, Swedberg K, Granger C, Yusuf S, et al on behalf of the CHARM committees and investigators. Clinical features and contemporary management of patients with low and preserved ejection fraction heart failure: baseline characteristics of patients in the Candesartan in Heart failure--Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) programme. Eur J Heart Fail 2003;5:261-70

• Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJV, Michelson EL, et al for the CHARM investigators and committees. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet 2003;362: 759-66.

• McMurray JJV, Östergren J, Swedberg K, Granger CB, Held P, Michelson EL, et al for the CHARM investigators and committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003;362:767-71.

• Granger CB, McMurray JJV, Yusuf S, Held P, Michelson EL, Olofsson B, et al for the CHARM investigators and committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003;362:772-6.

• Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJV, et al for the CHARM investigators and committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved leftventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003;362:777-81.