WORKSHOP DE BETA BLOQUEANTES EN INSUFICIENCIA CARDIACA
PARTE I

Estudio MERIT-HF
Metoprolol en insuficiencia cardíaca
Metoprolol CR/XL (Extended-Release) Randomized Intervention Trial in Heart Failure (MERIT - Heart Failure)

 

Coordinador
Sergio V. Perrone*

Presentador
Carlos Poy**

Panelistas invitados
Oscar Allall, Guillermo Allende, Marcos Amuchástegui, Roberto Colque, Fabián Diez, Alfredo D'Ortencio, Rodolfo Sarjanovich, Héctor Tacchi, Félix Zelaya

* Jefe de la División Trasplante Cardíaco. Instituto FLENI. Ciudad autónoma de Buenos Aires.
** Médico Cardiólogo. Sanatorio Parque, Rosario. Presidente del Comité de Insuficiencia Cardíaca de la Federación Argentina de Cardiología. República Argentina.

Correspondencia: Dr. Carlos Poy
Bv. Oroño 860
2000 - Rosario, Santa Fe. República Argentina.
TE/FAX: 0341-420-0249
E-mail: poy@ciudad.com.ar

Estudio MERIT HF

Data Analysis Plan
Dr. Carlos Poy (CP): El estudio MERIT Heart Failure (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure - MERIT HF) fue publicado en 1999.
Su objetivo fue determinar el efecto sobre la mortalidad con una dosis diaria de Succinato de Metoprolol de liberación controlada/liberación extendida (Controlled Release/Extended Release - CR/XL)asociado al tratamiento estándar para insuficiencia cardíaca (IC). Los resultados mostraron que el metoprolol produjo una reducción de la mortalidad por todas las causas del 34%, con una p significativa (Figura 1).

Figura 1

A continuación describiremos 3 estudios realizados a partir del pool de pacientes del estudio MERIT HF:
- Eficacia, seguridad y tolerancia del bloqueo beta adrenérgico con metoprolol CR/XL en pacientes de edad avanzada².
- Metoprolol CR/XL en IC crónica post infarto de miocardio: experiencia del MERIT-HF³.
- Eficacia, seguridad y tolerabilidad del metoprolol CR/XL en pacientes diabéticos con IC crónica: experiencia del MERIT-HF⁴.
El primero es un estudio, cuyo objetivo fue evaluar los resultados clínicos en relación a la edad en la randomización de pacientes mayores y menores de 65 años. Publicado por Deedwania y col. en European Heart Journal en el 2004¹. En este estudio se dividieron dos grupos de pacientes, unocon edad < a 65 años (2009 pacientes), y otro con edad ≥ a 65 años (1982 pacientes). El promedio de edad para el primer grupo fue de 56 años, y de 72 años para el segundo grupo. No hubo diferencias significativas en las clases funcionales, siendo la fracción de eyección (FE) evaluada en todos estos trabajos en promedio del 28% (Figura 2). Con respecto a la etiología, los pacientes de más edad tenían mayor porcentaje de cardiopatía isquémica y, con respecto a los antecedentes, también tenían un mayor porcentaje de infarto de miocardio, siendo el porcentaje de pacientes con hipertensión arterial y diabetes mellitas, similar en ambos grupos (Figura 2). Con respecto al tratamiento, al momento de la randomización, las dosis de diuréticos, inhibidores de la enzima de conversión (IECA) o bloqueantes de la angiotensina, digitálicos y antiagregantes plaquetarios eran simi-lares en ambos grupos (Figura 3).

Figura 2

Figura 3

Las dosis promedio utilizadas de metoprolol de liberación extendida fueron de 168 mg en los pacientes menores de 65 años, y de 146 mg en los pacientes de edad ≥ de 65 años. El estudio mostró una disminución de la mortalidad total del 30% con respecto al grupo placebo, en los pacientes de menor edad, y del 37% en los pacientes de mayor edad (Figuras 4 y 5).

Figura 4

Figura 5

La muerte cardiovascular (CV) en el grupo de < de 65 años también disminuyó el 33%, y en el grupo de ≥ de 65 años el 41% (Figura 6). La muerte súbita (MS), disminuyó un 38% y un 43%, respectivamente (Figura 7). La muerte cardíaca y el infarto de miocardio agudo (IAM) no fatal, como tiempo desde el primer evento, disminuyó también en ambos grupos, en un 35% y un 42% (Figura 8). Y todas las causas de mortalidad o internación por IC, disminuyeron alrededor del 30% en ambos grupos (Figura 9). También, disminuyó el número de pacientes hospitalizados por empeoramiento de su IC (Figuras 10 y 11).

Figura 6

Figura 7

Figura 8

Figura 9

Figura 10

Figura 11

¿Qué sucede con los pacientes en ambos grupos de edades,cuando tienen una CF III-IV y una fracción de eyección menor al 25%?
Las causas totales de mortalidad e internación por insuficiencia, puntos finales duros, disminuyeron en el grupo de menor edad (< 65 años) el 49%, y en el grupo de mayor edad (≥ 65 años) el 40% (Figuras 12 y 13). La discontinuación precoz de la droga de estudio fue menor en el grupo metoprolol que en el grupo placebo, tanto en pacientes con FE del 28% de promedio como en la FE < al 25% (Figura 14). El número de pacientes a tratar para salvar una vida en un año es de 40 para los menores a 65 años y 19 en los mayores a esa edad. Para el grupo de enfermos con FEVI inferior a 25% (IC severa CF III/IV de la NYHA) sólo se requieren 16 pacientes en los < de 65 años, y 11 pacientes en el grupo de los ≥ de 65 años.

Figura 12

Figura 13

Figura 14

Por lo tanto, resumiendo, si comparamos los dos grupos, evidentemente, el grupo de mayor edad es el grupo de mayor riesgo:
- El riesgo anual de muerte en el grupo placebo casi se duplicó en el grupo de mayor edad, en comparación con el grupo de menor edad, 8,1% (<65 años) vs 14,1% (≥65 años) por paciente de un año de seguimiento.- El promedio anual de mortalidad por empeoramiento de IC, es más de tres veces mayor: 1,3% (<65 años) vs 4,7% (≥65 años).
- La mortalidad se redujo en ambos grupo en un 30% (<65 años) y 37% (≥65 años), respectivamente.
- La muerte cardíaca disminuyó en ambos grupos en un 38% (<65 años) y un 43% (≥65 años), respectivamente.
- El número de pacientes hospitalizados por empeoramiento de la IC se redujo en ambos grupos en un 33% (<65 años) vs 34% (≥65 años).
- El metoprolol CR/XL fue bien tolerado en ambos grupos. La discontinuación ocurrió menos en el grupo intervención que en el grupo placebo.Esto evidencia que el succinato de metoprolol es una droga útil y segura en el manejo de pacientes con IC.

Pacientes post infarto de miocardio con IC

En otro estudio publicado por Jánosi y col. (2003), se evaluó metoprolol CR/XL en pacientes post infarto de miocardio con IC a partir de la población del estudio MERIT-HF. Se randomizaró el 48% del total de los 1926 pacientes. Se dividieron en 2 grupos: uno con 976 pacientes que conformaron el grupo placebo y el otro de 950, el grupo metoprolol. Las características no diferían en ambos grupos, en cuanto a edad, sexo, clases funcionales y FE (Figura 15); así como tampoco, los antecedentes de hipertensión, de diabetes, antecedentes de revascularización coronaria, o stroke previo (Figura 16). El tratamiento tampoco era diferenteentre ambos grupos, ya sean IECA, o bloqueadores de la angiotensina, diuréticos, digital, aspirina, o estatinas (Figura 17).

Figura 15

Figura 16

Figura 17

Se tituló el succinato de metoprolol en dosis de 12,5 mg en pacientes en CF III-IV (NYHA) y 25 mg en CFII (NYHA). Las dosis fueron duplicadas cada dos semanas llegando a una dosis target de 200 mg o la mayor dosis tolerada por el paciente.
El metoprolol demostró disminuir un 40% la mortalidad total en los pacientes con IC post infarto agudo a los 30 días (Figura 18). La muerte súbita en un 50% (Figura 19), y el riesgo de reducción de muerte por empeoramiento de IC en un 49% (Figura 20). También, disminuyó el número total de hospitalizaciones por todas las causas, por causas CV y por IC en un 8%, 17% y 32%, respectivamente, con respecto al grupo placebo (Figura 21). En los pacientes con IC más grave, CF III-IV y FE < al 25% (n=384 pacientes), también, el metoprolol disminuyó el riesgo de mortalidad total en el40% y de mortalidad cardíaca o IAM no fatal en el 45% (Figura 22).

Figura 18

Figura 19

Figura 20

Figura 21

Figura 22

En este grupo de pacientes, si comparamos los resultados de dos importantes estudios con la utilización de beta bloqueantes: el CAPRICORN (carvedilol) y el MERIT HF (succinato de metoprolol), se evidencia una mejor tendencia en la respuesta respecto a metoprolol que con respecto a carvedilol (Figura 23).

Figura 23

En resumen, en este grupo de pacientes, la disminución de todos los eventos duros del estudio fue significativa:
- La mortalidad total disminuyó el 40%.
- La MS se redujo el 50%.
- El número de hospitalizaciones por empeoramiento de la IC disminuyó el 32%.
En los pacientes con IC sintomática post-IAM, el beta bloqueante continúa ejerciendo una profunda reducción de la morbilidad y la mortalidad en el manejo temprano y tardío de la revascularización asociado a IECA y aspirina.
De esta forma, el metoprolol CR/XL está indicado en pacientes con insuficiencia cardíaca post infarto agudo de miocardio.

¿Qué sucede con los pacientes diabéticos con insuficiencia cardíaca?

Deedwania y col. publicaron el año pasado⁴ en American Heart Journal un estudio sobre eficacia, seguridad y tolerabilidad del metoprolol CR/XL en pacientes con diabetes mellitus e IC crónica en base a las experiencias del estudio MERIT-HF.
Separaron dos grupos de pacientes: diabéticos (n=985) y no diabéticos (n=3006). No hubo diferencias significativas en ambas poblaciones con respecto a edad, sexo, clase funcional y FE (Figura 24). Con respecto a la etiología, se observó mayor incidencia de isquémicos en el grupo diabético y antecedentes más frecuentes de infarto de miocardio e hipertensión arterial en el referido grupo. (Figura 25). Con respecto al tratamiento previo en el momento de la randomización, tampoco hubo diferencias significativas con otras drogas para IC (Figura 26). Con respecto a la dosis emplea-da en el grupo intervención fue de 162 mg en los pacientes diabéticos y 156 mg en los no diabéticos. Los resultados de este estudio mostraron que el succinato de metoprolol en pacientes diabéticos con IC redujo las internaciones por falla cardíaca en el orden del 37% (Figura 27) y, en caso de pacientes con FEVI inferior, las redujo un 53% (Figura 28). La discontinuación de las drogas de estudio, fue menor en el grupo metoprolol que en el grupo placebo, tanto en el grupo diabético como en el grupo no diabético.

Figura 24

Figura 25

Figura 26

Figura 27

Figura 28

Evaluando la mortalidad de los pacientes diabéticos en tres grandes estudios de IC y beta bloqueantes: el estudio CIBIS II (bisoprolol), el estudio MERIT HF (succinato de metoprolol de liberación extendida) y el estudio COPERNICUS (carvedilol); todos hablan a favor del tratamiento beta bloqueante, independientemente de la droga utilizada en este grupo de pacientes (Figura 29).

Figura 29

Conclusión

En resumen, los pacientes diabéticos, tienen antecedentes más frecuentes de infarto de miocardio, procedimientos de revascularización, hipertensión y claudicación intermitente. Más frecuentemente tienen una IC avanzada, y más frecuentemente se internan por descompensación cardíaca. Los beneficios del metoprolol en IC, también, se extienden a los pacientes diabéticos, no sólo los no diabéticos incluyendo aquellos con diabetes e IC severa. Además, el metoprolol CR/XL fue bien tolerado en pacientes diabéticos con IC. Las guías de insuficiencia cardíaca crónica de The American Heart Association / The American College of Cardiology / The European Society of Cardiology (AHA-ACC-ESC) avalan el uso de succinato de metoprolol (CR/XL) en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica.

Bibliografía recomendada

1. MERIT HF. Circulation 1998;98(Suppl I):I-364. Preliminary results Presented at ACC 48th Scientific Sessions, New Orleans, LA, USA 1999.         [ Links ]

2. Deedwania PC, Gottlieb S, Ghali JK, Waagstein F, Wikstrand JCM for the MERIT-HF Study Group. Efficacy, safety and tolerability of ?-adrenergic blockade with metoprolol CR/XL in elderly patients with heart failure. Eur Heart J 2004;25:1300-9.         [ Links ]

3. Jánosi A, Ghali JK, Herlitz J, Czuriga I, Klibaner M, WikstrandJ,Hjalmarson A on behalf of the MERIT-HF Study Group Budapest and Debrecen, Hungary, Shreveport, La, Göteborg and Mölndal, Sweden, and Wayne, Pa. Metoprolol CR/XL in postmyocardial infarction patients with chronic heart failure: Experiences from MERIT-HF. Am Heart J. 2003;146:721-728.         [ Links ]

4. Deedwania P, Giles TD, Klibaner M, Ghali JK, Herlitz J, Hildebrandt P, Kjekshus J, Spinar J, Vitovec J,Stanbrook H, Wikstrand J, on behalf of the MERIT-HF Study Group. Efficacy, safety and tolerability of metoprolol CR/XL in patients with diabetes and chronic heart failure: Experiences from MERIT-HF. Am Heart J 2005;149:159-67.         [ Links ]

5. GHALI JK, DUNSELMAN P, WAAGSTEIN F, GOLDSTEIN S, GOTTLIEB SS, DEEDWANIA P, WIKSTRAND JC. Consistency of the Beneficial Effect of Metoprolol Succinate Extended Release Across a Wide Range Dose of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Digitalis. J Cardiac Fail 2004;10:452-9.         [ Links ]

6. Wikstrand J, Hjalmarson A, Waagstein F, et al. Dose of metoprolol CR/XL and clinical outcomes in patients with heart failure: analysis of the experience in metoprolol CR/XL randomized intervention trial in chronic heart failure (MERIT-HF). J Am Coll Cardiol. 2002;40:491-8.         [ Links ]

7. Gullestad L, Wikstrand J, Prakash D, et al. What resting heart rate should one aim for when treating patients with heart failure with a beta-blocker? Experiences from the Metoprolol Controlled Release/Extended Release Randomized Intervention Trial in Chronic Heart Failure (MERIT-HF). J Am Coll Cardiol. 2005;45:252-9.         [ Links ]

8. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS-II): a randomizated trial. Lancet 1999;353:9-13.         [ Links ]

9. The MERIT-HF Investigators. Effect of metoprolol Cr/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353:2001-7.         [ Links ]

10. Packer M, Coats AJ, Fowler MB, Katus HA, Krum H, Mohacsi P, et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001;344:1651-8.         [ Links ]