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Insuficiencia cardíaca

versión On-line ISSN 1852-3862

Insuf. card. vol.2 no.4 Ciudad Autónoma de Buenos Aires oct./dic. 2007

 

HIPERTENSIÓN PULMONAR

Experiencia clínica con inhibidores de la PDE-5 en hipertensión pulmonar

Luis R. Lema*

* Médico cardiólogo del Instituto Modelo de Cardiología Privado S.R.L. Ciudad de Córdoba, Córdoba. República Argentina.

Correspondencia: Dr. Luis Roberto Lema.
Departamento de Hipertensión Pulmonar.
Instituto Modelo de Cardiología Privado SRL.
Sagrada Familia 359.
5003 - Ciudad de Córdoba. Córdoba. República Argentina.
E-mail: investigacionesclínicas@imcnet.com.ar

Trabajo recibido: 29/06/2007
Trabajo aprobado: 28/08/2007

La hipertensión pulmonar es una severa enfermedad con varios orígenes. En los últimos diez años, hemos sido testigos de importantes avances en el entendimiento de la patogénesis de la hipertensión arterial pulmonar. Varias de esas visiones llevaron al desarrollo y aplicación clínica de nuevas terapéuticas para esta devastadora enfermedad. El oxido nítrico -un potente vasodilatador- es un jugador clave para la vasorregulación pulmonar con el GMP cíclico como su segundo mensajero. Los efectos del GMP cíclico están limitados por la degradación enzimática a través de las fosfodiesterasas. Sildenafil, un inhibidor altamente selectivo de la fosfodiesterasa 5 (PDE-5), demostró mejorar los parámetros hemodinámicos y la capacidad de ejercicio en pacientes con hipertensión arterial pulmonar como monoterapia y/o en combinación con otros vasodilatadores. Este articulo de revisión resume la farmacología, eficacia clínica y seguridad del sildenafil y otros inhibidores de la PDE-5 para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.

Summary
Clinical experience with PDE-5 inhibitors

Pulmonary hypertension is a serious disease of various origins. In the last ten years we have witnessed tremendous advancements in our understanding of the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension. Several of these new insights have led to the development and clinical application of novel treatments for this devasting disease. Nitric oxide-a potent vasodilator- is a key player of pulmonary vasoregulation with cGMP as a second messenger. The effects of cGMP are limited by enzymatic degradation through phosphodiesterases (PDEs). Sildenafil a highly selective inhibitor of PDEs 5 improved pulmonary hemodynamics and exercise capacity for patients with pulmonary arterial hypertension as monotherapy and/or in combination with other vasodilators. This review article summarizes the pharmacology, clinical efficacy and safety of sildenafil and others PDEs5 inhibitors for the treatment of pulmonary arterial hypertension.

Resumo
Experiência clínica com inibidores da PDE-5

A hipertensão pulmonar é uma doença severa com várias origens. Nos últimos dez anos fomos testemunhas de tremendos avances em nosso entendimento das patogêneses da hipertensão arterial pulmonar.Várias dessas visões levaram ao desenvolvimento e aplicação clínica de novas terapêuticas para esta devastadora doença. O óxido nítrico- um potente vasodilatador- é um jogador clave para a vaso regularização pulmonar com o GMP cíclico como seu segundo mensageiro.Os efeitos do GMP cíclico estão limitados pela degradação enzimática através das fosfodiesterases (FDE). O sildenafil um inibidor altamente seletivo de FDE-5 demonstrou melhorar os parâmetros hemodinâmicos e a capacidade de exercício em pacientes com hipertensão arterial pulmonar como monoterapia e/ou em combinação com outros vasodilatadores. Este artigo de revisão resume a farmacologia, eficácia clínica e segurança do sildenafil e outros inibidores da FDE-5 para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar.

La hipertensión pulmonar (HTP), es un desorden clínico que se caracteriza por un progresivo aumento de la resistencia vascular pulmonar que deriva en falla ventricular derecha e incremento de la mortalidad1. La enfermedad ocurre como un proceso idiopático o como consecuencia de una variedad de enfermedades2,3, tales como alteraciones del tejido conectivo, tromboembolismo pulmonar crónico, cardiopatías congénitas, drogas, agentes infecciosos como el HIV, etc.
Para el entendimiento fisiopatológico de la enfermedad, fueron fundamentales los trabajos de Werner Forssmann, quien en 1929 por, primera vez, introduce un catéter dentro de la arteria pulmonar insertándose a sí mismo un catéter urinario en las venas braquiales y lo guió por fluoroscopía hasta el ventrículo derecho (Figura 1).



Figura 1. a) Imagen fluoroscópica del primer cateterismo derecho.
b) Prof. Dr. Werner Forssman.

Cournard y Richards optimizaron la técnica de Forssman, y en 1956 describieron el comportamiento hemodinámico de las arterias pulmonares ante diferentes condiciones de aporte de O2. Por estos trabajos, los tres investigadores recibieron el premio Nobel4.
El descubrimiento del endotelio y sus funciones aportaron otro escalón en la comprensión fisiopatológica de la enfermedad. Básicamente, se reconocen factores que producen vasodilata
ción, antiagregación plaquetaria y antiproliferación celular como el óxido nítrico (ON), la prostaciclina y la adenosina, y factores que producen vasoconstricción, agregación plaquetaria y proliferación celular como la endotelina y el tromboxano A5.
A fines de los '90, Voelkel y col. cambiaron la visión de la enfermedad, describiendo un comportamiento "neoplásico intravascular" basándose en los hallazgos anatomopatológicos, donde se evidenció que el crecimiento y la proliferación celular conducían a etapas avanzadas de la enfermedad6.
Se reconocen tres vías moleculares para la génesis de hipertensión arterial pulmonar: 1) la vía de la endotelina: la cual actúa en dos receptores con efectos antagónicos; 2) la vía del ON: cuyo segundo mensajero es el GMP cíclico, y 3) la vía de las prostaglandinas (Figura 2)7,8.


Figura 2. Vías productoras de hipertensión pulmonar. Adaptado de Peacock AJ et al7.

Los efectos del segundo mensajero del ON son limitados por una enzima que lo degrada: la fosfodiesterasa 5 (PDE-5). Las fosfodisesterasas son una familia de 11 enzimas que están ampliamente distribuidas en el organismo que actúan en la degradación del AMP o GMP cíclico9.

Sildenafil: mecanismo de acción y efectos cardiovasculares

Sildenafil actúa inhibiendo selectivamente la PDE-5 de alta concentración en la vasculatura pulmonar, permitiendo que la GMP quinasa continúe la producción de GMP cíclico (segundo mensajero del ON), principal mediador de la relajación del músculo liso y de notable poder antiproliferativo10,11. Los efectos cardiovasculares de sildenafil se resumen en la Tabla 1.

Eficacia clínica de sildenafil en hipertensión pulmonar

La utilización de sildenafil en HTP parte de los estudios farmacodinámicos de la droga y del conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad12. Esto motivó el desarrollo de diferentes estudios:
- Estudios hemodinámicos.
- Estudios abiertos y reportes de casos.
- Estudios randomizados contra placebo.
- Estudios comparativos con otros vasodilatadores.
- Estudios como terapia combinada.
- Estudios comparativos con otros inhibidores de la PDE-5.

Estudios hemodinámicos
Tanto en modelos animales de HTP como en seres humanos, sildenafil demostró que la administración oral, inhalatoria, sublingual o endovenosa provocan una caída de las presiones pulmonares sin alteración significativa de las resistencias periféricas y sin alterar e incluso mejorando el gasto cardíaco13-17. Estos efectos comienzan a la hora de la administración de la droga manteniéndose entre ocho y doce horas, tanto su utilización aislada como asociada a otros vasodilatadores como ON o prostaglandinas (Figura 3).


Figura 3. Cambios de la presión media pulmonar con sildenafil17.

Estudios abiertos y reportes de casos
A partir de las primeras observaciones en animales, se suceden en la literatura publicaciones de pequeños estudios abiertos o reportes de casos que objetivan una mejoría significativa en la tolerancia al esfuerzo evaluada por el test de la caminata de 6 minutos, en la clase funcional (CF) de los pacientes y en la calidad de vida de los mismos18-21. En el año 2002, el departamento de HTP de nuestra institución presentó en el Congreso de la Federación Argentina de Cardiología (FAC) nuestra primera experiencia clínica con el uso de sildenafil en 6 pacientes con HTP severa, comparado con 5 pacientes con tratamiento convencional, evaluando los efectos de la droga con Doppler cardíaco, test de la caminata de 6 minutos y test de calidad de vida a los tres meses de administrada la droga. Los resultados, como se pueden observar en la Figura 4, muestran una significativa mejoría de los parámetros evaluados en los pacientes que recibieron sildenafil22.


Figura 4. Mejoría de las variables evaluadas con sildenafil.

Estudios randomizados contra placebo
De todos los estudios clínicos randomizados contra placebo, por el número de pacientes incluidos, el estudio Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertenssion (SUPER 1) fue el más importante; incluso luego de su publicación, motivó la aprobación de la Food and Drug Association (FDA) para el uso de sildenafil en HTP. Este estudio enroló 278 pacientes randomizados a placebo o a sildenafil 20, 40 u 80 mg tres veces al día. El 75% de los pacientes fueron mujeres y la edad media fue de 49 años. El 38% ingresó en CF II y el 58% en CF III (NYHA). La presión media pulmonar basal fue de 53 mm Hg y la distancia media en el test de la caminata basal fue 344 metros (m). Luego de 12 semanas de tratamiento, los pacientes incrementaron significativamente la distancia en 45 m, 46 m y 50 m para las dosis de 20, 40 y 80 mg tres veces al día, respectivamente (Figura 5). Adicionalmente, un 35% de los pacientes asignados a sildenafil mejoró su CF basal comparado con el 7% en el grupo placebo23.


Figura 5. Estudio SUPER 1: mejoría en el test de la caminata desde la semana 423.

Estudios comparativos con otros vasodilatadores
Se realizaron estudios comparativos con ON, epoprostenol, iloprost y bosentan.
Cinco estudios compararon sildenafil con ON y demostraron que sildenafil es comparable o incluso obtuvo una mayor re
ducción de la presión media pulmonar en relación al ON con un incremento mayor en el gasto cardíaco24-28.
Un solo estudio comparó sildenafil con epoprostenol endovenoso (EV). El porcentaje de cambios en el índice de resistencia vascular pulmonar no fue significativo, igualmente se evidenció una mayor tendencia con el epoprostenol, pero mostrando una menor selectividad pulmonar con respecto a sildenafil
y un incremento del shunt de un 17%, lo que se traduce en una reducción de la presión parcial de O2 de un 15%, mientras que sildenafil la incrementa en un 14%29.
Tres estudios evaluaron los efectos de sildenafil versus iloprost inhalatorio, mostrando una mayor reducción de las resistencias pulmonares y una mayor selectividad vascular pulmonar con iloprost30,31.
Un solo estudio comparó sildenafil con el inhibidor no selectivo de la endotelina, bosentan, sin objetivar diferencias en la mejoría de los parámetros hemodinámicos y de CF, pero con una significativa mejoría del test de calidad de vida a favor de sildenafil32.

Estudios como terapia combinada
Dos estudios a largo plazo evaluaron el efecto de la terapia combinada con sildenafil y otros vasodilatadores. El de mejor diseño es el publicado por Ghofrani y col.31, demostrando que la terapia combinada con iloprost inhalatorio significativamente reduce la presión pulmonar e incrementa el gasto cardíaco, comparado con el iloprost solo. A si mismo significativamente, hubo un incremento de la distancia recorrida en el test de la caminata en el grupo con terapia combinada. Actualmente, se encuentran en evaluación numerosos estudios para avalar la terapia combinada.

Estudios comparativos con otros inhibidores de la PDE-5
El primer estudio comparó los efectos hemodinámicos de los 3 inhibidores de la PDE-5. Este estudio prospectivo y randomizado mostró que sildenafil, tadalafil y varnedafil disminuyen la presión media de la arteria pulmonar e incrementan el índice cardíaco. De las tres drogas, sildenafil fue el de mayor porcentaje de reducción de las presiones. El pico del efecto vasodilatador fue más rápido con varnedafil (40-45 minutos), seguido por sildenafil (60 minutos) y tadalafil (75-90 minutos). Sildenafil mejoró significativamente la oxigenación en relación a los otros dos, sugiriendo un efecto benéfico en la relación ventilación/perfusión33.
Un pequeño estudio recientemente publicado valoró el efecto de tadalafil en 12 pacientes que previamente habían respondido satisfactoriamente a sildenafil, demostrando un efecto sostenido y comparable con tadalafil34.

Seguridad de sildenafil

Los eventos adversos reportados reflejan la actividad inhibitoria de la PDE-5 en varios tejidos. Los efectos secundarios más frecuentemente reportados son: dolor dorsal (fundamentalmente con tadalafil), cefaleas, bloqueo nasal, intolerancia gástrica y flushing facial. Eventos adversos serios que motivaron la discontinuación de sildenafil se reportaron infrecuentemente e incluyeron: edema periférico, hipotensión arterial severa y disturbios visuales, fundamentalmente, alteración en la visión de los colores.

Conclusión

En los últimos años, fuimos testigos de notables avances en el conocimiento fisiopatológico y en la terapéutica de la HTP. Los inhibidores de la PDE-5, fundamentalmente sildenafil por su relación costo-beneficio, se convirtieron en la primera opción terapéutica para todas las clases funcionales, ya sea como monoterapia o en terapia combinada. A futuro, la expectativa está centrada en los estudios a largo plazo con end points duros como mortalidad.

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