CONTROVERSIA

Estatinas en insuficiencia cardíaca: "dar o no dar"

Carlos Andrés León* y Silvia Moro**

* Médico Cardiólogo. Area de Distritos de la Sociedad Argentina de Cardiología.
** Doctora en Biología. Jefa del departamento de Conservación e Investigación de la Fundación Temaiken.
Buenos Aires. República Argentina.

Correspondencia: Dr. Carlos Andrés León
Uriarte 1995, 3º F
1414. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. República Argentina.
E-mail: caleon26@gmail.com
Teléfono: (54 11) 4776 4740

Trabajo recibido: 06/08/2007
Trabajo aprobado. 10/09/2007

Pacientes con niveles de colesterol aumentados representan una población en riesgo de sufrir eventos cardiovasculares y muerte por enfermedad vascular. Las estatinas han demostrado ser efectivas en reducir el colesterol y por lo tanto disminuir los eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad arterial coronaria o con alto riesgo de desarrollarla. En insuficiencia cardíaca crónica (ICC), bajos niveles de colesterol están asociados con aumento de la mortalidad. Este fenómeno, conocido como epidemiología reversa no se presenta sólo en ICC, sino también en enfermedades críticas del anciano. Una posible explicación es la hipótesis de la endotoxina, la cual refiere que el colesterol cumple una función de"purificador" de las endotoxinas. Las estatinas no sólo disminuyen el colesterol, también tienen efectos pleiotrópicos, como antiinflamatorios y mejoría de la función endotelial. Se hace necesario revisar los mecanismos farmacológicos de los efectos del tratamiento con estatinas, para tratar de conciliar estos efectos contradictorios.
En este trabajo revisaremos los efectos dañinos y beneficiosos del tratamiento con estatinas en modelos animales y en humanos con ICC. Se hace necesaria una mayor investigación en el modelo de ICC en humanos.

Summary
Statins in heart failure: "to give or not to give"

Patients with increased cholesterol levels are at increased risk to experience cardiovascular events and to die from vascular disease. Statins have been proven to effectively reduce cholesterol levels and subsequently reduce cardiovascular events in patients with coronary artery disease or at increased risk to develop coronary artery disease. However, in patients with chronic heart failure (CHF), low levels of cholesterol are related to increased mortality. This phenomenon of reverse epidemiology is not unique to CHF, but also exists in other critical disease and in the elderly in general as well. An important rationale has been provided by the endotoxin hypothesis, which suggests that cholesterol has an important scavenger function regarding harmful en dotoxins. Indeed, these lines of evidence predict a harmful effect of statin treatment in patients with CHF. However, statins not only lower cholesterol, but also have been reported to exhibit pleiotropic effects, including reduction of inflammation and improvement of endothelial function. In order to reconcile these contradictory lines of evidence, it is necessary to examine the pharmacological mechanisms of effects of statin treatment. In this review, we provide the available lines of evidence in animal models and humans predicting both harmful and beneficial effects of statin treatment in CHF. We emphasize the importance of additional research specifically in CHF models and patients.

Resumo
Estatinas na insuficiência cardíaca: "dar ou não dar"

Pacientes com níveis de colesterol aumentados representam uma população em risco de sofrer eventos cardiovasculares e morte por doença vascular. As estatinas demonstraram ser efetivas em reduzir o colesterol e, portanto diminuir os eventos cardiovasculares em pacientes com doença arterial coronária ou com alto risco de desenvolvêlas. Na insuficiência cardíaca crônica (ICC), baixos níveis de colesterol estão associados com o aumento da mortalidade. Este fenômeno, conhecido como epidemiologia inversa não se apresenta somente em IC, senão também em doenças críticas dos idoso. Uma possível explicação é a hipótese da endotoxina, a qual se refere que o colesterol cumpre uma função de "purificador" das endotoxinas.As estatinas não só diminuem o colesterol, mas também têm efeitos pleiotrópicos, como antiinflamatórios e melhoria da função endotelial. Faz-se necessário uma revisão nos mecanismos farmacológicos dos efeitos do tratamento com estatinas, para tratar de conciliar estes efeitos contraditórios. Neste trabalho revisaremos os efeitos prejudiciais e benéficos do tratamento com estatinas em modelos animais e em humanos com ICC. Faz-se necessário uma maior investigação no modelo de ICC em humanos.

Introducción

La eficacia de las estatinas o inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril co-enzima A, en reducir la mortalidad y morbilidad en pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) documentada o en aquellos con alto riesgo de desarrollar EAC, ha sido demostrada en forma efectiva y contundente^1-15.
Por lo tanto, las estatinas representan en estos pacientes el tratamiento de elección en la prevención primaria y secundaria de la EAC.
¿Pero qué sucede si el paciente desarrolló insuficiencia cardíaca (IC) como consecuencia de la EAC y el tratamiento con estatinas todavía no fue iniciado?
El tratamiento con estatinas puede evitar el desarrollo de IC de reciente aparición, pero no está claro si las mismas son beneficiosas o causan daño en pacientes que ya han desarrollado IC. Esta incertidumbre, todavía no resuelta, está a la espera de estudios en desarrollo que según los resultados obtenidos podrán o no ayudar a resolverla.
Según datos de autopsias, hasta un tercio de las muertes en pacientes con IC son producidas por síndromes coronarios agudos¹⁶.
Si la terapia con estatinas es efectiva y segura en reducir eventos coronarios agudos en pacientes con IC, millones de personas que podrían beneficiarse con esta terapia no lo están haciendo.
De igual forma, si las estatinas causan daños en la IC, un gran número de pacientes estarían expuestos a una terapia peligrosa e innecesaria.
Debido a lo descrito anteriormente y, sumado a esto, a que los pacientes con IC han sido excluidos sistemáticamente de los ensayos clínicos con estatinas, todavía no hay evidencia médica para indicar el uso de estatinas en IC.
En esta revisión, describiremos los potenciales efectos a favor y en contra con respecto al uso de estatinas en IC, desde el punto de vista clínico y farmacológico.

Colesterol e insuficiencia cardíaca

El aumento del colesterol en sangre es un factor de riesgo importante para desarrollar EAC y aumentar la morbimortalidad a largo plazo en personas de mediana edad.
Sin embargo, en pacientes ancianos o con enfermedades críticas o terminales, la asociación entre los niveles de colesterol y morbimortalidad está inversamente relacionada^17-21.
En el estudio Framingham, la asociación entre colesterol total sanguíneo y todas las causas de mortalidad fue positiva a los 40 años, neutra entre los 50 y 70 años, y negativa a los 80 ó más años²².
En 1988, Vredevoe y colaboradores fueron los primeros en demostrar que la disminución del colesterol total en sangre estaba asociada en forma significativa con el aumento de la mortalidad en pacientes con IC avanzada idiopática²³.
Rauchhaus y colaboradores, encontraron que niveles sanguíneos bajos de colesterol total (< de 200 mg/dl) fueron predictores de aumento de la mortalidad a 12 meses en pacientes con IC, independientemente de la etiología y de la presencia de caquexia²⁴.
Horwich y colaboradores, en un estudio con 1134 pacientes con IC avanzada, encontraron que aquellos que tenían menores niveles de colesterol total, también tenían menor nivel de albúmina, menor fracción de eyección e índice cardíaco. Mayores niveles de colesterol total y triglicéridos, predijeron mejor sobrevida²⁵.
Volpato y colaboradores encontraron en 4128 pacientes ancianos, con edad promedio de 79 años, que la mortalidad por todas las causas fue mayor en aquellos con niveles bajos de colesterol total (<160 mg/dl)^26,27.
Según los análisis estadísticos en pacientes con IC, el mejor valor de corte del colesterol total para predecir mortalidad, está alrededor de 190-200 mg/dl (4,9-5,2 mmol/l)^28,29.
La mortalidad aumenta 25% por cada mmol/l de disminución del colesterol total.
En pacientes con enfermedad renal terminal en diálisis, con cáncer o SIDA, la hipocolesterolemia también estuvo relacionada con resultados adversos^30-32.
De igual forma, el aumento del índice de masa corporal y la hipertensión arterial correlacionaron contundentemente con disminución de la morbimortalidad en pacientes con IC^33,34.
Estas acciones paradojales se conocen como "epidemiología reversa". Sin embargo, los estudios descriptos anteriormente fueron observacionales y no prueban causalidad, por lo que es necesario seguir investigando para tratar de entender y explicar este fenómeno.
Pacientes con niveles altos de colesterol, pueden representar un subgrupo seleccionado con ventajas genéticas o de otro tipo que los protegen de los efectos perjudiciales del colesterol. Niveles bajos de colesterol pueden ser solamente marcadores de enfermedad en estado terminal, con una síntesis disminuida de colesterol por parte del hígado.
Todavía no sabemos, si el colesterol bajo representa un factor causal o es simplemente un marcador, por lo que las intervenciones para disminuir el colesterol son inciertas. Si bien niveles altos de colesterol parecen ser ventajosos en pacientes ancianos, el tratamiento con estatinas no es necesariamente nocivo en estos pacientes^8,9.
Estos hallazgos, que parecen contradictorios, pueden deberse a que tiene implicancias diferentes tener un colesterol bajo naturalmente, que uno bajo debido al tratamiento farmacológico.

Efectos potencialmente adversos de las estatinas en la insuficiencia cardíaca

Además de la relación inversa existente entre el colesterol y la sobrevida en la IC, como se describió anteriormente, hay evidencias que sugieren efectos adversos de las estatinas. Estos efectos están descritos por la hipótesis de la lipoproteína-endotoxina, la hipótesis de la coenzima Q10 (ubiquinona), y la hipótesis de la selenoproteína.

1) Hipótesis de la lipoproteína-endotoxina
Rauchhaus y colaboradores fueron los primeros en afirmar que mayores niveles de colesterol son beneficiosos en la IC, ya que las lipoproteínas del suero modulan la función inmune inflamatoria³⁵.
Las lipoproteínas circulantes, ricas en colesterol y triglicéridos, funcionan como "buffers" naturales no específicos de las endotoxinas (Figura 1).

Fig 1. Efectos de las estatinas en la insuficiencia cardíaca crónica, a través de la inhibición de la síntesis de mevalonato.
ATP: adenosín trifosfato; AT-1: receptor de angiotensina tipo 1; eNOS: sintetasa endotelial del óxido nítrico; Farnesil-PP: farnesilpirofosfato; GGPP: geranilgeranil difosfato; HMG-CoA: 3-hidroxi-3-metilglutaril-Co-enzima-A; NADPH: nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa; Sec-tRNA: Selenocisteína-tRNA.

Los pacientes con IC tienen niveles aumentados de citoquinas en suero, lo que puede estar relacionado con niveles altos de endotoxina.
Las lipoproteínas se "pegan" a la endotoxina y la desintoxican. Las endotoxinas son potentes estimuladores de la liberación de citoquinas inflamatorias a partir de las células circulantes inmunocompetentes y también son un estímulo para la producción de citoquinas proinflamatorias cardiodepresoras en IC.
Pacientes con IC avanzada y muy edematizados, presentan un gran aumento en la activación inmune junto con concentraciones altas de endotoxina en plasma, hallazgos similares a los que se encuentran en pacientes con sepsis y cirrosis hepática³⁶.
En pacientes con IC, ocurren episodios de endotoxemia y la disminución de las lipoproteínas en suero afecta en forma adversa la modificación de la bioactividad de la endotoxina.
Rauchhaus y colaboradores hipotetizaron en sus trabajos que hay una óptima concentración de lipoproteínas, debajo de la cual una disminución de los lípidos es dañina, debido a una inadecuada acción "buffer" de las lipoproteínas^24,35.
Por lo tanto, esta hipótesis sugiere que pacientes con EAC sin IC, deben ser tratados de manera diferente de aquellos que tienen IC.

2) Hipótesis de la ubiquinona
Las estatinas, al inhibir la síntesis de mevalonato, disminuyen la producción de ubiquinona (coenzima Q10) (Figura 1).
En estudios realizados en humanos, se observó que las estatinas disminuyen los niveles de ubiquinona^37-39.
La ubiquinona se encuentra en cantidades importantes en el corazón y es un componente esencial de la cadena respiratoria mitocondrial. Forma parte de la producción de adenosin trifosfato (ATP), y de esta manera participa en las demandas metabólicas de las células^40,41 (Figura 1).
Otra acción fundamental es su propiedad antioxidante. Las estatinas, al inhibir la producción de ubiquinona, afectan la función mitocondrial y producen un efecto deletéreo sobre el músculo esquelético o cardíaco.
Este mecanismo podría ser la causa de la miopatía tóxica (efecto adverso de las estatinas), y puede también afectar al músculo cardíaco.
En pacientes con IC avanzada, se encontraron deficiencias de ubiquinona⁴² y se demostró también que la dieta suplementada con ubiquinona puede mejorar la tolerancia física en estos pacientes^43-45.
Actualmente, está en desarrollo un trabajo de investigación para evaluar la eficacia de la ubiquinona como terapia adjunta en pacientes con IC avanzada³⁰.

3) Hipótesis de la selenoproteína
La reducción de mevalonato produce una disminución de isopentenil pirofosfato (Figura 1). La selenocisteína-tRNA (Sec tRNA) controla la expresión de todas las selenoproteínas⁴⁶.
La Sec-tRNA sólo es funcional luego de una modificación postranscripcional que es la isopentenilación de adenosina. La isopentenilación es llevada a cabo por la isopentenil transferasa que usa como sustrato el isopentenil pirofosfato⁴⁷ (Figura 1).
Las estatinas, al interrumpir la vía del mevalonato, evitan la transformación de la selenoproteína-tRNA en una molécula funcional⁴⁸.
El agregado de lovastatín en cultivos celulares produce una fuerte reducción en la síntesis de selenoproteínas⁴⁹.
Hallazgos clínicos y patológicos en individuos con miopatía por estatinas, son muy similares a síndromes asociados con deficiencia de selenoproteínas, por la tanto la falta de estas proteínas produce efectos adversos en pacientes con IC.

Efectos potencialmente beneficiosos de las estatinas en la insuficiencia cardíaca

1) Función vascular y densidad capilar
La reserva de flujo coronario está inversamente relacionada con el nivel de colesterol en sangre. En pacientes con función ventricular izquierda conservada, la terapia con drogas hipocolesterolémicas mejora la perfusión miocárdica^50,51.
En la IC, se observa una insuficiencia microvascular. Es decir que hay un aumento en el grosor y longitud de los miocitos que no es seguido por un aumento proporcional en el número de vasos, hallazgo presente en modelos animales de hipertrofia excéntrica por IC. Es decir que estos cambios no van acompañados de la angiogénesis compensatoria, que sí se observa en modelos animales de hipertrofia fisiológica, inducidos por anemia o ejercicio^52,53.
Las estatinas han demostrado inducir el crecimiento de nuevos vasos en extremidades isquémicas, en forma similar al factor de crecimiento endotelial vascular. Esto puede ser debido en parte a la movilización de células madres angioblásticas a partir de la médula ósea⁵⁴.
En pacientes con IC, la disfunción endotelial observada está asociada con un aumento de la mortalidad⁵⁵.
La disfunción endotelial de la IC refleja una disminución de la biodisponibilidad de óxido nítrico. Las estatinas favorecen la acción de la óxido nítrico sintetasa y, al disponer de mayor cantidad de óxido nítrico, permiten la restauración funcional del endotelio^56,57.

2) Activación neurohormonal
Las estatinas modifican el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y el sistema nervioso simpático, ambos involucrados en la patofisiología de la IC.
En seres humanos, niveles altos de colesterol aumentan la expresión del receptor tipo 1 de angiotensina (AT1) y por lo tanto amplifican los efectos biológicos de la angiotensina II⁵⁸.
Las estatinas favorecen el bloqueo del SRAA al disminuir la expresión de los receptores AT1 en el músculo liso de los vasos⁵⁹.
La estimulación del receptor beta adrenérgico de los miocitos cardíacos, lleva a la apoptosis. En estudios experimentales en ratas, las estatinas inhiben la activación del receptor beta adrenérgico, por lo tanto evitan la muerte mitocondrial y la apoptosis⁶⁰.

3) Hipertrofia ventricular izquierda
Las proteínas G son mediadores moleculares que regulan la hipertrofia y fibrosis cardíaca. Ras, RhoA y RacI son mediadores importantes en la respuesta hipertrófica⁶¹.
Las estatinas bloquean la síntesis de mevalonato y por lo tanto la activacion de Ras, RhoA y RacI (Figura 1), disminuyendo de esta manera la producción cardíaca de angiotensina II, de noradrenalina y la respuesta hipertrófica^62,63.
En modelos animales de hipertrofia cardíaca inducida por coartación de la aorta abdominal, el tratamiento con simvastatín fue más eficaz que con captopril para reducir el desarrollo de hipertrofia⁶⁴.
El tratamiento con pravastatín redujo la masa ventricular izquierda en pacientes con hipertensión arterial e hiperlipidemia⁶⁵.

4) Aterosclerosis
Las estatinas disminuyeron la progresión de la aterosclerosis coronaria en estudios clínicos y también produjeron la regresión de placas ateroscleróticas con altas dosis de tratamiento⁶⁶.

5) Inflamación
La IC está asociada con la activación de citoquinas proinflamatorias. Las citoquinas favorecen la progresión de la IC.
La expresión del gen del factor de necrosis tumoral alfa, está aumentado en el corazón con IC, y está asociado con necrosis, apoptosis y fibrosis patológicas⁶⁷. Las estatinas disminuyen los niveles del factor de necrosis tumoral alfa y otras citoquinas, como por ejemplo la interleukina-6, importante en la progresión de la enfermedad⁶⁸.

6) Matriz metalloproteinasa (MMP)
La MMP tiene un rol importante en el desarrollo de la IC. Las estatinas inhiben la producción de MMP en estudios experimentales y por lo tanto disminuyen las fibrosis y la IC en modelos animales⁶⁹.

Estudios de estatinas en la insuficiencia cardíaca

1) Experimentos en animales
La terapia con estatinas ha demostrado mejorar la función ventricular en varios modelos animales experimentales con IC, sobre todo en aquellos donde la IC se desencadenó por un clampeo de una arteria coronaria, con el consiguiente desarrollo de infarto de miocardio y posterior remodelamiento ventricular patológico.
En roedores con IC post infarto de miocardio, la administración de fluvastatín disminuyó la mortalidad, con reducciones en los diámetros ventriculares, en la hipertrofia ventricular izquierda y la fibrosis intersticial⁷⁰.
Hallazgos semejantes fueron observados con cerivastatín en un modelo de IC post infarto en ratas, con disminución de los diámetros ventriculares y presiones de fin de diástole a valores casi normales cuando se los comparó con placebo⁷¹. Este hallazgo estuvo asociado con una reducción del colágeno patológico. Sin embargo, no todos los estudios en animales tuvieron resultados favorables. En ratones hembras con cardiomiopatías, el tratamiento con lovastatín redujo en forma significativa la sobrevida de 89 a 30 días⁷².

2) Estudios clínicos retrospectivos
En el estudio Cholesterol and Recurring Events (CARE), el pravastatín redujo en forma significativa los eventos coronarios en pacientes con disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda, aunque excluyó pacientes con síntomas y fracción de eyección < al 25%⁴.
En el estudio Evaluation of Losartan in Elderly II (ELITE II), el 11% de los pacientes recibían estatinas al inicio del estudio, proporción que aumentó a 19,6% durante el desarrollo del mismo. Aunque no fue randomizado, hubo una menor mortalidad que fue significativa en pacientes que recibían tratamiento con estatinas (10,6%) comparados con los que no lo recibían (17,6%).
Los resultados obtenidos fueron independientes del tratamiento con captopril o losartan⁷³.
En el estudio escandinavo 4S (The Scandinavian Simvastatin Survival Study) en los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio que desarrollaron IC, se observó una importante reducción de la mortalidad en aquellos pacientes que recibieron tratamiento con estatinas⁷⁴.
En The Heart Proteccion Study (HPS), un estudio que incluyó a más de 20.000 pacientes randomizados con simvastatín o placebo, se observó una menor mortalidad en el grupo tratado, pero sin ser estadísticamente significativo. Una limitación importante de este estudio fue que no se registró en forma rutinaria la presencia de IC al ingreso de los pacientes al mismo.
En el estudio OPTIMAAL (Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan), se analizó el efecto del tratamiento con estatinas, en la fase aguda post infarto de miocardio en pacientes que desarrollaron IC y disfunción ventricular izquierda, obteniéndose una reducción del 26,1% en la mortalidad, luego de realizar el ajuste de variables de riesgo pretratamiento⁷⁵.
Sin embargo, estos hallazgos favorables con respecto al uso de las estatinas en la IC, no prueban causalidad y es probable que estén influenciados por factores confundidores y/o errores. Por ejemplo, un sesgo de importancia pueden haber sido las características de los pacientes elegidos por el médico para que reciban estatinas, por lo tanto éstos pueden representar a un subgrupo seleccionado.
Otro factor de confusión, puede ser el hecho de que pacientes con corta expectativa de vida, generalmente no son tratados con estatinas. También muchos de los pacientes que al alta estaban en tratamiento con estatinas, también lo estaban previamente a la inclusión en el estudio, lo que dificulta el análisis.
Si bien la terapia con estatinas parece reducir el desarrollo de episodios nuevos de IC, esto puede estar relacionado con la reducción de infarto recurrente y el desarrollo posterior de IC, más que con el desarrollo de IC sin infarto recurrente.
Por lo tanto, el efecto del tratamiento con estatinas en los pacientes con IC no fue esclarecido aún por estos estudios.

3) Estudios clínicos prospectivos
Existen pocos datos de los efectos de las estatinas en estudios prospectivos. En uno de ellos, 51 pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática, fueron randomizados con simvastatín (hasta 10 mg/día) o placebo. Luego de 14 semanas de tratamiento, el 39,1% de los pacientes que recibieron simvastatín mejoraron la clase funcional, y el 4,3% la deterioraron, mientras que en el grupo placebo 16% de los pacientes mejoraron y 12 % deterioraron la clase funcional. La mejoría estuvo asociada con un aumento de la fracción de eyección en el grupo tratado, hecho que no se observó en el grupo placebo⁷⁶.
En otro estudio randomizado, doble ciego, en pacientes con cardiomiopatía dilatada no isquémica, el grupo que recibió cerivastatín 0,4 mg, mejoró la calidad de vida y clase funcional, hallazgo que no se observó en el grupo placebo. También el grupo tratado mostró una tendencia favorable en cuanto al aumento de la fracción de eyección y la función endotelial⁷⁷.
El estudio TNT (Treatin to New Targets) incluyó 10.001 pacientes con enfermedad coronaria para determinar la eficacia del tratamiento con dosis elevadas de atorvastatín (80 mg versus 10 mg). El estudio, que excluyó pacientes con fracción de eyección < al 30%, tenía como objetivo secundario determinar el número de hospitalizaciones con un diagnóstico de IC primaria.
El 2,4% (122 pacientes) del grupo de 80 mg de atorvastatín fueron internados con el diagnóstico de IC primaria, versus el 3,3% (164 pacientes) del grupo de 10 mg. Esto representa un 26% de disminución en el número de hospitalizaciones por IC en el grupo de alta dosis de estatinas⁷⁸.
Si bien con los datos que disponemos hasta la fecha se pueden sacar determinadas conclusiones, éstas son inciertas, por lo que se necesitan estudios a largo plazo para determinar el verdadero efecto de las estatinas en pacientes con IC.
Apuntando a este objetivo, actualmente están en desarrollo dos importantes estudios^79-82. Uno de ellos, el estudio CORONA (The Controlled Rosuvastatin Multinacional Trial in Heart Failure), incluirá aproximadamente 4.950 pacientes, mayores de 60 años con IC sistólica sintomática de etiología isquémica, clase funcional III ó IV con fracción de eyección menor o igual al 0,40% ó clase funcional II con fracción de eyección menor o igual al 0,35%, que no estén recibiendo estatinas u otras drogas para disminuir el colesterol. Este estudio tendrá como objetivo principal determinar si el agregado de rosuvastatín a la terapia estándar reduce la ocurrencia de muerte cardiovascular, o infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal (tiempo al primer evento). El segundo estudio es The GISSI Heart Failure Trial, que incluirá aproximadamente 7.000 pacientes con IC de origen isquémico y no isquémico, randomizados a ácidos grasos polinsaturados n 3 versus placebo. Posteriormente, los pacientes que no tengan una clara indicación de estatinas serán randomizados a rosuvastatín versus placebo. Este estudio tendrá dos objetivos principales, por un lado
determinar la reducción de la mortalidad total, y por otro, la reducción de mortalidad total u hospitalizaciones cardiovasculares.

Conclusiones

Si bien disponemos de datos sobre los efectos de las estatinas en IC, con resultados neutros o beneficiosos, pero no dañinos, éstos provienen de estudio pequeños.
Por lo tanto, hasta no tener los resultados de los dos estudios en desarrollo, mencionados anteriormente, la indicación de estatinas en pacientes con IC no se halla, todavía, basada en la evidencia.
Si los resultados son favorables, en cuanto a disminución de la morbimortalidad en pacientes con IC, la investigación futura tendrá que dirigirse a descubrir el mecanismo preciso por el cual lo logran, debido al importante número de pacientes que se beneficiarán con el tratamiento.

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