SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.3 número1Péptido natriurético cerebral en pacientes con insuficiencia cardíaca o con factores de riesgo para su desarrolloLas cininas y calicreínas de tejido humano en la insuficiencia cardíaca: una revisión índice de autoresíndice de materiabúsqueda de artículos
Home Pagelista alfabética de revistas  

Servicios Personalizados

Articulo

Indicadores

  • No hay articulos citadosCitado por SciELO

Links relacionados

  • En proceso de indezaciónCitado por Google
  • No hay articulos similaresSimilares en SciELO
  • En proceso de indezaciónSimilares en Google

Bookmark


Insuficiencia cardíaca

versión On-line ISSN 1852-3862

Insuf. card. v.3 n.1 Ciudad Autónoma de Buenos Aires ene./mar. 2008

 

REVISIÓN POR EXPERTOS

Después del RALES y del EPHESUS: nuevos estudios sobre el bloqueo del receptor de la aldosterona

Nora C. López*

* Servicio de Cardiología, Departamento de Medicina. Hospital Central de Maracay, Maracay, Venezuela.
Investigadora Principal de los estudios RALES y EPHESUS. Miembro titular de la Sociedad Venezolana de Cardiología.

Correspondencia: Dra. Nora C. López
FAX: 58-243-242-2067
e-mail: nora.lopezg@gmail.com o nora.lopez@cantv.net

Recibido: 20/02/2008
Aceptado: 17/03/2008

Durante años, la renina y la aldosterona, como componentes del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), permanecieron relativamente en segundo plano para los investigadores, en cuanto a su potencial de provocar daño sobre el sistema cardiovascular (CV), mientras el interés académico y terapéutico se centraba en la angiotensina y su bloqueo. Desde hace un tiempo esto ha cambiado y, primero la aldosterona y sus antagonistas, y más recientemente, la renina y los suyos, han pasado a ser protagonistas.
En 2003, al cumplirse los 50 años del descubrimiento de la aldosterona por Simpson, Tait y colaboradores1, podían contabilizarse muchos y novedosos aportes al conocimiento sobre su producción, sus mecanismos de acción y el bloqueo de sus receptores.
En 1999, en el Estudio RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study)2, la espironolactona, agregada al tratamiento estándar con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, beta bloqueantes, digoxina, diuréticos, demostró su efecto favorable en la insuficiencia cardíaca crónica (ICC) de grado severo, clase funcional (CF) III-IV de la NewYork Heart Association (NYHA) con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (VI). Después de un seguimiento de 24 meses, el estudio fue interrumpido ante los resultados del brazo activo: reducción de la mortalidad, tanto por progresión de la enfermedad como por muerte súbita, en un 30%. Este efecto se sumaba a los ya probados de los IECA y de los beta bloqueantes de nueva generación, como determinantes de la mejoría del pronóstico de la ICC.
En base a estos resultados, los antagonistas de la aldosterona son recomendación Clase I en pacientes con ICC CF III-IV de las Guías de tratamiento de la ACC/AHA y de la Sociedad Europea de Cardiología3,4.
El Estudio EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study)5 en 2003, demostró en 6632 pacientes en el escenario de la disfunción sistólica post infarto agudo de miocardio (IAM), que el bloqueo temprano de la aldosterona con eplerenona (antagonista selectivo de la hormona) más la terapia convencional disminuyen, después de un seguimiento por 16 meses, un 15% la mortalidad global, (P=0,008), un 17% la mortalidad cardiovascular (P=0,005) y un 21% la muerte súbita (P=0,03)3. A los 30 días de la randomización, los efectos lucen aún más contundentes: eplerenona redujo la mortalidad por todas las causas y la CV en 31-32%, y el riesgo de muerte súbita en un 37% (P=0,051)6.
Un subestudio retrospectivo del EPHESUS analizó los pacientes con una fracción de eyección del VI (FEVI) < 30%7 y halló que el tratamiento, en los pacientes de este grupo, redujo un 21% el riesgo relativo de muerte por todas las causas, un 23% la mortalidad cardiovascular, y un 33% la muerte súbita. En los mismos pacientes con FEVI deprimida, si se consideran sólo los primeros 30 días post aleatorización, eplerenona redujo la mortalidad por todas las causas en un 43% (p=0,002), y en un 56% la muerte súbita (P=0,008).
Estos resultados de dos estudios clínicos multicéntricos no son atribuibles a la acción de una hormona meramente mineralocorticoide que retiene agua y sodio y elimina potasio y magnesio.
Desde los años noventa, un considerable número de estudios experimentales ha encontrado evidencias de acciones "no clásicas" o "no tradicionales" de la aldosterona8. Tras un desarrollo relativamente rápido de experimentación y descubrimientos, se identifican receptores mineralocorticoides (RM) en cerebro, corazón, endotelio, capa media y adventicia de grandes vasos.
Se comprueba la producción de aldosterona más allá de la zona glomerulosa de la glándula suprarrenal: en los vasos sanguíneos, en el corazón, sobre todo en insuficiencia cardíaca cuando se hace más activa su producción que concentra su acción en los RM vecinos (acción autocrina y/o paracrina)9. Se ha probado, también, su aumento en la hipertensión arterial y después de un IAM10-14. En cuanto a su mecanismo de acción, se sabe que actúa produciendo efectos genómicos y no genómicos, en el primer caso uniéndose a receptores mineralocorticoides citoplasmáticos y modulando la transcripción y síntesis de proteínas, mientras que los efectos no-genómicos o rápidos se relacionan con receptores de membrana15 y son los principales involucrados a nivel circulatorio.
Posterior a la descripción de la acción profibrótica de la aldosterona por los estudios de Brilla y Weber16, Rocha encuentra
una acción proinflamatoria que, en cascada, precede a la necrosis y ésta a la fibrosis17,18.
El bloqueo del receptor de la aldosterona o RM es estudiado en distintos modelos de insuficiencia cardíaca (IC), comprobándose que reduce el intercambio vascular del colágeno19, aumenta la actividad del óxido nítrico, mejora la disfunción endotelial20 e impide el aumento del PAI-121. Un creciente número de estudios continúan aportando datos sobre daño vascular o cardíaco mediado por aldosterona a través de mecanismos prooxidantes o proinflamatorios o del aumento de substancias como las endotelinas.
Los estudios experimentales redefinieron a la aldosterona, y precisaron el efecto protector de su bloqueo. Como ejemplo de lo que se conoce como "from bench to bedside" los estudios clínicos RALES y EPHESUS confirmaron en miles de pacientes estas acciones. Su incorporación en las Guías de Tratamiento de insuficiencia cardíaca e IAM retardó la progresión de la enfermedad, prolongó la vida y redujo la muerte súbita en el paciente tratado por internistas, cardiólogos y médicos generales.
Hoy está probado el efecto beneficioso del bloqueo de RM en la ICC de grado severo y en la IC post IAM con FEVI deprimida y con signos clínicos de IC o con diabetes mellitus, es decir, según los criterios de inclusión del protocolo clínico de cada uno de los estudios comentados. Queda por probar si el efecto protector del bloqueo del RM se manifiesta también más precozmente en la ICC o en grados menores de disfunción sistólica post IAM, ya que la activación neurohormonal no comienza en un estadio III ó IV de IC, ni cuando la depresión de la función sistólica es avanzada.
Datos obtenidos de ensayos con modelos animales o estudios clínicos pequeños demuestran que su uso en grados menos severos de IC, CF I-II de la NYHA, también en disfunción diastólica o en el IAM con FEVI conservada, es también beneficioso, de acuerdo a los cambios en los marcadores clínicos o de laboratorio, como FEVI, síntesis de colágeno y medida de sus marcadores, función endotelial, etc., es decir, puntos finales subrogados que, como tales, no aportan datos sobre morbi- mortalidad.

Bloqueo del receptor de aldosterona en ICC en clase I-II (NYHA)

Uno de los primeros subestudios de RALES demostró que la concentración de marcadores de fibrosis (péptido aminoterminal del procolágeno tipo III) disminuyó en los pacientes que recibieron espironolactona con respecto a los tratados con placebo, indicando limitación del remodelado, es decir, del depósito excesivo de colágeno que provoca disfunción cardíaca y arritmogénesis. Se sugiere que este podría ser uno de los mecanismos responsables de la mejor evolución de los pacientes tratados con espironolactona22.
Y la pregunta surge casi obligada: entonces ¿por qué no actuar antes contra el remodelado?
Un subanálisis del estudio RALES presentado en la AHA Scientific Sessions en 1999 (Poster 1063290)23 señaló que la mayor reducción de riesgo de muerte en el grupo tratado con espironolactona, con respecto al que recibió placebo, se dio entre los que tenían una FEVI entre el 30 y el 50% (-37%) con respecto a una FEVI entre 22-29% (-26%) o < 21% (-25%) con una alta significancia (P=0,0011). Estos valores indican de una manera preliminar, que, aun en este estudio diseñado para pacientes en severa ICC, los pacientes con FEVI más preservada resultaron los más beneficiados.
En 2006, se inicia el estudio ENPHASIS, financiado por la compañía farmacéutica Pfizer, cuyos resultados proveerán la confirmación o no del beneficio que podría obtener un gran número de pacientes con grados moderados de ICC. El nombre del estudio es: The Effect of Eplerenone Versus Placebo on Cardiovascular Mortality and Heart Failure Hospitalization in Subjects With NYHA Class II Chronic Systolic Heart Failure24. En este ensayo en fase III, aleatorizado, doble-ciego, paralelo, controlado por placebo, con más de dos mil quinientos pacientes, se estudiará la seguridad y la eficacia del bloqueo selectivo de la aldosterona con eplerenona agregada al tratamiento estándar para IC vs placebo, igualmente, asociado al tratamiento estándar. El objeto final es probar si puede lograrse prolongar la vida, disminuir el número de hospitalizaciones y la progresión de la IC. El uso de un antagonista selectivo de la aldosterona, a diferencia de la espironolactona, promete menor número y severidad de los efectos colaterales.

Bloqueo del receptor de aldosterona en disfunción diastólica

En un modelo canino de ICC, producida experimentalmente y con una caída de la FEVI del 30-40% y ocurrencia de remodelado, se utilizó eplerenona como monoterapia o placebo por 3 meses luego de la aleatorización25. Medidos antes y después los parámetros hemodinámicos: volumen de fin de sístole y de diástole y FEVI, los animales con placebo revelaron deterioro importante mientras los perros tratados con eplerenona no mostraron cambios o mejoraron, con reducción de la fibrosis intersticial reactiva de un 34%, con menos remodelado y menos esfericidad de la cámara. Los autores asocian a estos cambios la mejoría de la disfunción diastólica.
En 2004, aparece un estudio de Mottram y colaboradores26 donde se comunican los resultados del tratamiento por 6 meses con espironolactona, 25 mg/día o placebo, en pacientes hipertensos con disfunción diastólica por ecocardiograma. Sin que ocurrieran cambios en la presión arterial se observó al final del estudio una mejoría estadísticamente significativa de los parámetros relacionados con la función diastólica miocárdica en los pacientes que recibieron espironolactona.
En el año siguiente, Izawa y col.27 publican otro trabajo que evalúa la respuesta al bloqueo del RM en pacientes (n=25) con miocardiopatía dilatada idiopática en CF II-III (NYHA) después del tratamiento por 12 meses con espironolactona o placebo. Se encontró que la espironolactona reducía la rigidez de la cámara por regresión de la fibrosis miocárdica en el grupo tratado, específicamente en los sujetos que presentaban aumento del colágeno miocárdico antes del ensayo.
Actualmente, se está desarrollando un estudio financiado y dirigido por el National Heart, Lung, and Blood Institute (NHL-BI, USA) para evaluar la seguridad y eficacia de la espironolactona en pacientes con IC con función sistólica preservada
(TOPCAT)28. El seguimiento será de 2 años, con puntos finales como muerte súbita, hospitalización por IC o IM, mortalidad por todas las causas y CV, etc. Se incluirán 4.500 pacientes y se estima que el estudio, que comenzó el enrolamiento de pacientes en 2006, finalizará en 2012.
La razón para realizar esta investigación es la alta prevalencia de la IC con función sistólica preservada en los mayores de 65 años, lo que constituye una preocupación en los países con creciente proporción de población que envejece.
Y la razón expuesta para usar un antagonista de la aldosterona vs placebo es que existe una racional indicación fisiológica para utilizar una droga que previene o antagoniza la fibrosis cardíaca que acompaña y determina la disfunción diastólica.

Bloqueo del receptor de aldosterona después de un IAM

Un estudio en el modelo animal (ratas), comprueba que el bloqueo del RM mejora la disfunción vasomotora y el estrés oxidativo vascular cuando se administra inmediatamente después de la ligadura coronaria y el consiguiente IAM29.
En 2003, Hayashi y col.30 estudiaron 134 pacientes que presentaban un primer IAM de cara anterior y recibían un IECA y en 65 pacientes, también, un antagonista del RM (canrenoato IV el primer día seguido de 25 mg diarios de espironolactona oral) inmediatamente después de la revascularización. En el segundo grupo, se previno el remodelado objetivado mediante el nivel plasmático significativamente menor del marcador de síntesis de colágeno (péptido aminoterminal del procolágeno tipo III) que en los pacientes tratados exclusivamente con IECA.
Los resultados fueron confirmados en una segunda ventriculografía izquierda al mes de iniciada la terapia: mejoría de la FEVI y supresión de la extracción transcardíaca de aldosterona en el grupo que recibió IECA y espironolactona, todo esto en los primeros 30 días de ocurrido el IAM, es decir, durante el proceso de evolución de la fase aguda a la fase subaguda. Un comentario editorial31 en la misma publicación hace hincapié en que este estudio y el EPHESUS son complementarios y sería deseable un ensayo que explore las horas inmediatas al IAM mediante el bloqueo de la aldosterona.
En 2006, Beygui y col.32, midiendo los niveles plasmáticos de aldosterona al ingreso de pacientes con IAM con elevación del ST a efectos de relacionarlos con el pronóstico y la morbimortalidad, hallan que los ubicados en el porcentaje más alto de aldosterona plasmática tenían un riesgo más de dos veces superior de mortalidad en los siguientes 6 meses e, igualmente, mayor riesgo de complicaciones como fibrilación ventricular, paro cardíaco, e IC. La mayoría de los pacientes no tenía IC al ingreso (81% estaban en clase I de Killip). El riesgo relacionado con los niveles de aldosterona demostró ser independiente de otros riesgos mayores, según el análisis multivariado.
Estos resultados vienen a corroborar la necesidad del diseño de un estudio multicéntrico, controlado por placebo, que comprenda a los pacientes excluidos en el EPHESUS, es decir, aquellos con IAM pero con función sistólica preservada.
Otro interesante subestudio del EPHESUS relacionado con el trabajo anterior fue presentado como un análisis post hoc en el Congreso Europeo de Cardiología 200733, evaluando la respuesta al tratamiento temprano (hasta 7 días después del IAM) contra el tratamiento tardío (7 a 14 días después del IAM). El primer grupo tuvo una reducción significativa en mortalidad CV/hospitalización por causa CV y muerte súbita, mientras el grupo de inicio tardío de eplerenona, no mostró cambios significativos con respecto al placebo. En el EPHESUS, la administración de la droga o placebo comenzó después del 3er día post IAM (en promedio, a los 7 días), y se plantea si es necesario un ensayo prospectivo, aleatorizado, para determinar la seguridad y efectividad del uso de eplerenona más precozmente, aún en el momento de la reperfusión. Cuando se discutió el diseño del estudio EPHESUS, fue motivo de controversia el momento en que se podía comenzar el bloqueo de la aldosterona sin interferir en los procesos de fibrosis y cicatrización de la zona miocárdica que sufre la necrosis. Se revisaron estudios en modelos animales y de anatomía patológica en humanos.
En los pocos años transcurridos desde entonces, hay ensayos clínicos (hasta el mismo EPHESUS) que parecen probar que cuanto más precozmente se bloquee la aldosterona, mejor será la evolución.
Mientras tanto, ¿cuándo debería comenzar la administración del antagonista del RM en el IM agudo, en presencia de disfunción ventricular izquierda? Lo más pronto posible, hasta ahora esto sería entre los días 3 y 7 después del IAM.

Conclusión

En conclusión, dos nuevos estudios proporcionarán resultados que pueden ampliar las indicaciones y, por lo tanto, el uso de los antagonistas de la aldosterona en una población aún más amplia. Es necesario recordar entonces que en cualquier caso en que se usen antagonistas del RM se debe aplicar en el paciente individual la misma rigurosidad que se exige en los estudios clínicos respecto a los criterios de inclusión o exclusión y, sobre todo, evaluar la función renal y monitorear los electrolitos plasmáticos, antes y durante la terapia, a intervalos frecuentes, sobre todo en los primeros meses, para evitar la hipercalemia y sus serias consecuencias, reportadas en aumento después de la publicación del Estudio RALES en el estudio observacional de Ontario34.

Referencias bibliográficas

1. Simpson SA, Tait JF, Wettstein A, Neher R, von Euw JV, Reichstein T. Isolierung eines neuen kristallisierten Hormons aus Nebennerien mit besondershoher Wirksamkeit auf den Mineralsoffwechsel. Experientia 1953;9:333-335.        [ Links ]

2. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A et al, for the Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999; 341: 709-717.        [ Links ]

3. Hunt SA et al. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure) ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult. Circulation 2005;112:e154-e235.        [ Links ]

4. Swedberg K, Cleland J, Dargie H et al. Guías de Práctica Clinica sobre diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica. Versión resumida. (Actualización 2005). Rev Esp Cardiol 2005;58(9):1062-1092.        [ Links ]

5. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martínez F, Roniker B et al, for the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Effi-cacy and Survival Study Investigators (EPHESUS) Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction. N Engl J Med 2003;348:1309-1321.        [ Links ]

6. Pitt B, White H, Nicolau J, Martínez F, Gheorghiade M, Aschermann M et al. Eplerenone reduces mortality 30 days after randomization following acute myocardial infarction in patient with left ventricular systolic dysfunction and heart failure. J Am Coll Cardiol 2005;46:425-431.        [ Links ]

7. Pitt B, Gheorghiade M, Zannad F, et al. Evaluation of eplerenone in the subgroup of EPHESUS patients with baseline left ventricular ejection fraction <30%. Eur J Heart Failure 2006;8:295-301.        [ Links ]

8. Ngarmukos Ch, Grekin RJ. Nontraditional aspects of aldosterone physiology. Am J Phisiol Endocrinol Metab 2001;281:E1122-E1127.        [ Links ]

9. Hatakeyama H, Miyamori I, Fujuta T, Takeda Y, Takeda R, Yamamoto H. et al. Vascular aldosterone biosynthesis and a link to angiotensin II induced hypertrophy of vascular smooth muscle cells. J Biol Chem 1994; 269: 24316-20.        [ Links ]

10. Takeda Y, Myamori I, Yoneda T, et al. Production of aldosterone in isolated rat blood vessels. Hypertension 1995;25:170-3.        [ Links ]

11. Silvestre JS, Robert V, Heymes C, et al. Myocardial production of aldosterone and corticosterone in the rat. Physiological regulation. J Biol Chem 1998; 273:4883-91.        [ Links ]

12. Silvestre JS, Heymes C, Oubenaissa A, et al. Activation of cardiac aldosterone production in rat myocardial infarction.Circulation 1999; 99:2694-701.        [ Links ]

13. Mizuno Y, Yoshimura M, Yasue H et al. Aldosterone production is acivated in failing ventricle in humans. Circulation 2001;103:72-77.        [ Links ]

14. Yamamoto N, Yasue H, Mizuno Y et al. Aldosterone is produced from ventricles in patients with essential hypertension. Hypertension 2002;39:958-962.         [ Links ]

15. Fuller PJ, Young MJ. Mechanisms of mineralocorticoid action. Hypertension 2002;46:1227-1235.        [ Links ]

16. Weber KT, Brilla CG. Pathological hypertrophy and cardiac interstitium fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system. Circulation 1991; 83: 1849-65.        [ Links ]

17. Rocha R, Martin-Berger CL, Yang PC, et al. Selective aldosterone blockade prevents angiotensin II/salt-induced vascular inflammation in the rat heart. Endocrinology 2002, 143: 4828-4836.        [ Links ]

18. Rocha R, Rudolph AE, Frierdich GE, Nachiwiak DA, Kekec BK, Blomme EA et al. Aldosterone induces a vascular inflammatory phenotype in rat heart. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002;283:H1802-H1810.         [ Links ]

19. MacFadyen RJ, Barr CS, Struthers AD. Aldosterone blockade reduces vascular collagen turnover, improves heart rate variability and reduces early morning rise in heart rate in heart failure patients. Cardiovasc Res 1997; 35:30-34.        [ Links ]

20. Farquharson CA, Struthers AD. Spironolactone increases nitric oxide bioactivity, improves endothelial vasodilator dysfunction, and suppresses vascular angiotensin I/angiotensin II conversion in patients with chronic heart failure. Circulation 2000; 101:594-597.        [ Links ]

21. Brown NJ, Agirbasli MA, Williams GH et al. Effect of activation and inhibition of the renin-angitensin system on plasma PAI-1. Hypertension 1998;32: 965-971.        [ Links ]

22 . Zannad F, Alla F, Dousset B, Pérez A, Pitt B, en nombre de los investigadores del RALES. Limitation of excessive extracellular matrix turnover may contribute to survival benefit of spironolactone therapy in patients with congestive heart failure: insights from the Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES). Circulation 2000;102:2700-2706.        [ Links ]

23. Pitt B , Zannad F, Remme WJ, Cody R, por los investigadores del RALES. Spironolactone appears beneficial regardless of ejection fraction: the RALES trial. Presented as a Poster (106329) at the 72nd Annual American Heart Association Scientific Sessions. Atlanta, Georgia November, 1999.        [ Links ]

24. Sponsored by Pfizer. A Comparison of Outcomes in Patients in NYHA Class II Heart Failure When Treated With Eplerenone or Placebo in Addition to Standard Heart Failure Medicines. Disponible en: http://clinicaltrials.gov NCT00232180        [ Links ]

25. Suzuki G, Morita H et al. Effects of Long-Term Monotherapy With Eplerenone, a Novel Aldosterone Blocker, on Progression of Left Ventricular Dysfunction and Remodeling in Dogs With Heart Failure. Circulation 2002;106:2967-2972.        [ Links ]

26. Mottram PM, Haluska B, Leano R, et al. Effect of aldosterone antagonism on myocardial dysfunction in hypertensive patients with diastolic heart failure. Circulation 2004;110:558-565.        [ Links ]

27. Izawa H, Murohara T, Nagata K, Isobe S, Asano H, Amano T et al. Mineralocorticoid receptor antagonism amiloriates left ventricular diastolic dysfunction and myocardial fibrosis in mildly symptomatic patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. A pilot study. Circulation 2005;112:2940-2945.        [ Links ]

28. National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI). Aldosterone antagonist therapy for adults with heart failure and preserved systolic function (TOPCAT). Disponible en: http://clinicaltrials.gov        [ Links ]

29. Sartorio CL, Fraccarollo D, Galuppo P, Leutke M, Ertl G, Stefanon I, Bauersachs J. Mineralocorticoid receptor blockade improves vasomotor oxidative stress early after myocardial infarction. Hypertension 2007;50:919-925.        [ Links ]

30. Hayashi M, Tsutamoto T, Wada A, Tsutsui T, Ishii C, Ohno K et al. Immediate administration of mineralocorticoid receptor antagonist spironolactone prevents postinfarct left ventricular remodeling associated with suppression of a marker of myocardial collagen synthesis in patients with first anterior acute myocardial infarction. Circulation 2003;107:2559-2565.        [ Links ]

31. Pitt B. Aldosterone blockade in patients with acute myocardial infarction. Editorial. Circulation 2003;107:2525-2526.        [ Links ]

32. Beiguy F, Collet J-P, Benoliel J-J, et al. High plasma aldosterone levels on admission are associated with death in patients presenting with acute ST-elevation myocardial infarction. Circulation 2006;114:2604-2610.         [ Links ]

33. Zannad F, Adamapoulos C, Fay R, Ahmed A, Filippatos G, Pitt B. How early should eplerenone be iniciated in acute myocardial infarction complicated by heart failure? An analysis of early versus late initiation in the EPHESUS trial. Poster presented at the European Society of Cardiology, September 1-5-2007. Viena, Austria.        [ Links ]

34. Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS, et al. Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med 2004; 351:543-551.        [ Links ]