REVISIÓN POR EXPERTOS

Anticoagulación en la hipertensión pulmonar

Cecilia Perel* y Marcelo Casey**

* Médica cardióloga universitaria. Especialista en hipertensión arterial. Instituto Médico de Alta Complejidad. Ciudad de Buenos Aires. República Argentina.
** Médico hematólogo. Departamento de Enfermedad Vascular Periférica. Instituto FLENI. Ciudad de Buenos Aires. República Argentina.

Correspondencia: Dra. Cecilia Perel
Moreno 2950.
CP 1209 - Ciudad de Buenos Aires. República Argentina.
E-mail: info@ceciliaperel.com

Trabajo recibido: 16/03/2008
Trabajo aceptado: 11/07/2008

Palabras clave: Hipertensión pulmonar; Anticoagulación; Arteriopatía trombótica; Remodeling pulmonar; Trombosis vascular pulmonar

Introducción

La hipertensión pulmonar (HTP) es una enfermedad caracterizada por un incremento en la resistencia vascular a lo largo del flujo de la circulación pulmonar, generando de esta manera, un incremento de la presión en la arteria pulmonar (PAP). La HTP se encuentra mayormente asociada a enfermedades sistémicas subyacentes, tales como enfermedades del tejido conectivo y enfermedades congénitas; pero también puede observarse en ausencia de causas subyacentes, y es denominada HTP idiopática (HTPI), formalmente conocida como hipertensión pulmonar primaria¹.
La HTPI es una enfermedad de rara aparición; pero, en cambio, la HTP (secundaria) es más frecuente tanto en su aparición, como en su diagnóstico.
La HTP es una enfermedad vascular pulmonar compleja, que comienza por una anormal vasoconstricción pulmonar y una deficiente respuesta vasodilatadora, sugiriendo que en muchos pacientes se observen anormalidades en el sistema vascular pulmonar, más allá de un simple incremento en el tono vasomotor. Los estudios han demostrado alteraciones crónicas en la estructura y en la composición de la pared de las arterias pulmonares, denominado frecuentemente como remodeling². Estas modificaciones determinan una alteración compleja en las células musculares lisas, en las células endoteliales y en los fibroblastos, tanto en su fenotipo como en su función. Se observa además, inflamación en la pared vascular y trombosis, así como también cam bios ultraestructurales y funcionales en la matriz intercelular. Estos cambios biológicos de la pared vascular representan muchas de las características fisiopatológicas observadas en los pacientes con HTP, incluyendo una disminución en la compliance vascular pulmonar y un incremento en la reactividad de la misma.
Dentro de las características fisiopatologías de la HTP que están siendo investigadas, el rol exacto de la trombosis crónica en las arterias pulmonares y en la microvasculatura es una de las más controversiales.
Hay dos puntos de vista en este aspecto. El primero, sugiere que la arteriopatía trombótica es un epifenómeno de la hipertensión pulmonar subyacente y de la disfunción endotelial. El segundo postula que las lesiones crónicas vasculares pulmonares trombóticas son el reflejo de un remodeling vascular pulmonar, de un estrechamiento luminal, y de una incrementada resistencia vascular pulmonar, contribuyendo en la progresión de la HTP.

Evidencias patológicas

La trombosis vascular pulmonar y la arteriopatía trombótica son hallazgos anatomopatológicos frecuentes de la HTP^3,4.
Las lesiones trombóticas son mayormente del tipo no-laminar, así como también lo son las lesiones fibróticas excéntricas intimales, sugiriendo una organización crónica de un evento trombótico previo.
Se piensa que puede ser el resultado de una embolia en el sistema pulmonar no diagnosticada, de una fuente distal o secundaria a una trombosis vascular pulmonar in situ.
La HTP no se sospecha con frecuencia, pero debe hacerse notar que el 3% de las embolias pulmonares se acompañan de ella con una mortalidad elevada de hasta el 5%.
Dos estudios de cohorte retrospectivos demostraron que en los pacientes con HTP, la prevalencia de arteriopatía trombótica aislada ronda entre un 56% y un 57%^5,6; posteriormente, se demostró que aquellos en los cuales predomina la arteriopatía trombótica, presentan una sobrevida mayor en comparación a otros patrones histológicos de la HTP.
Las lesiones trombóticas, también se observan en pacientes con HTP asociada a toxinas exógenas en el contexto de HTP asociada a hipertensión portal. Es así, que las lesiones trombóticas organizadas pueden no ser específicas de HTPI, pero pueden presentar una relación directa en cuanto a su duración y su severidad.

Anormalidades en la coagulación y la fibrinólisis en la HTP

En los individuos sanos, se observa un balance entre la predisposición a la trombosis y la prevención en la formación de los coágulos.
Entre los roles de la hemostasis, el endotelio juega un papel central en la regulación del balance entre la trombosis y el fenómeno antitrombótico.
Este rol crítico del endotelio, nos permite comprender que la disfunción endotelial puede contribuir a la fisiopatología de la HTP, a través de las modificaciones en el sistema de la coagulación y el fibrinolítico.
En un estudio realizado en pacientes con HTPI⁷, se halló en el total de los enfermos un aumento significativo de los valores plasmáticos de fibrinopéptido A, es decir un marcador de la producción de fibrina. Más aún, estas concentraciones aumentadas fueron halladas a nivel del aparato pulmonar, sugiriendo una síntesis de fibrina específica en el sistema vascular pulmonar, más que un estado protrombótico sistémico.
También, se han descripto anormalidades en el metabolismo del fibrinógeno y en los niveles plasmáticos del mismo; otras anormalidades en el sistema fibrinolítico, han sido evidenciadas en los pacientes con HTPI en comparación con el grupo control, tal es así como el aumento en los valores de PAI 1. En uno de estos estudios⁸, se evidenció un aumento en los niveles de PAI-1, asociado a un valor disminuido de trombomodulina y un tiempo prolongado de lisis de euglobulina, un marcador in vitro de la actividad fibrinolítica global. Finalmente, la actividad fibrinolítica disminuida se correlaciona con una media de la PAP mayor.
Por otra parte, en un 10% de los pacientes con HTPI se halló anticuerpos frente a la fibrina que se une al t-PA, sugiriendo otro posible mecanismo que justifique un estado fibrinolítico alterado⁹.
El factor von Willebrand (FvW) se advierte transformado en los pacientes con HTP, tanto en su actividad como en sus niveles. Los trastornos del FvW que se observan en este grupo de pacientes, es probablemente, un marcador de injuria o disfunción endotelial más que un defecto plaquetario.
Además, se observa un aumento en la degradación proteolítica de dicho factor.

Anormalidades de la función plaquetaria

En la HTPI, se halla un balance alterado entre mediadores vasoactivos, tales como el tromboxano A2 y un nivel disminuido de óxido nítrico y de prostaciclinas^10-12.
En un estudio realizado en pacientes con HTP moderada a severa, se demuestra que las plaquetas circulantes se agregan, a través de la observación con microscopio electrónico, en 7 de los 12 pacientes versus 1 de los 6 controles¹³.
Además, también se observa un valor incrementado de trombomodulina beta plasmática en los pacientes con HTP versus pacientes control, indicando de esta manera una activación plaquetaria.
Uno de los mecanismos plaquetarios involucrados es la producción incrementada de serotonina, cuya función conocida es la de ser una sustancia vasoactiva, además de presentar una acción significativa en la proliferación celular^14,15.
En los pacientes con HTPI se evidencia, tanto en plasma como a nivel pulmonar, una concentración anormal de serotonina, incluso luego del trasplante cardiopulmonar. Esto sugiere que en la HTPI, el defecto primario ocurre en las plaquetas, tal como lo observado por el incremento en la síntesis y liberación de serotonina, más que deberse a una anormalidad secundaria en el sistema vascular pulmonar.

Estudios clínicos de la anticoagulación en los pacientes con HTPI

Varios estudios clínicos sostienen la hipótesis de que la trombosis vascular pulmonar en curso contribuye a la patogénesis en la progresión de la HTPI.
El primero fue un estudio retrospectivo, con120 pacientes, realizado en la Mayo Clinic, en el cual el 57% de los pacientes presentaba trombosis vascular pulmonar organizada en la autopsia¹⁶. La sobrevida fue baja con sólo el 21% de sobrevida a los 5 años, y uno de los factores pronósticos positivos para la misma, fue el uso de tratamiento anticoagulante (p=0,01).
En un estudio retrospectivo reciente¹⁷, en 84 pacientes con diagnóstico reciente de HTP, el 86% fue tratado con warfarina. Esta cohorte incluyó un 17% de pacientes con HTP, un 5% con HTP asociada a anorexígenos y el restante a HTPI.
El análisis multivariado de la sobrevida libre de trasplante indicó que el uso de la warfarina fue el único factor protector significativo (intervalo de confianza de 95%; p= 0,05).
El uso a largo plazo del tratamiento anticoagulante ha sido también evaluado en un estudio prospectivo, aunque no randomizado, en el cual el tratamiento anticoagulante fue implementado en 35 de los 64 pacientes con HTPI. La sobrevida fue mayor en los pacientes con tratamiento anticoagulante (p=0,025), siendo ésta del 91%, 62% y 47% a los 1, 3 y 5 años respectivamente, con tratamiento anticoagulante, versus el 52%, 31%, y 31% sin él^18,19.
Aunque, los estudios en pacientes con HTPI fueron metodológicamente limitados, los beneficios aparentes en la sobrevida permitieron ampliar las recomendaciones y el uso clínico de la anticoagulación en este grupo de pacientes^11,20-22. Más aún, las guías prácticas del American College of Chest Physicians, recomiendan que los pacientes con HTPI debieran recibir anticoagulación con warfarina.
Varios estudios sugieren que cuatro componentes son los importantes en la arteriopatía trombótica de la HTP: 1) parámetros hematológicos anormales; 2) estado protrombótico; 3) arteriopatía trombótica y 4) HTP. Es decir, que anormalidades en los parámetros hematológicos desarrollarían la arteriopatía trombótica, culminando con la HTP²³.
Pero, algunos datos no abalarían esta hipótesis, planteando que anormalidades en los factores de la coagulación, en los factores antitrombóticos y en el sistema fibrinolítico, contribuirían al estado protrombótico de los pacientes con HTPI.
Sin embargo, otras líneas de evidencia no sostienen esta relación, como es el caso de las trombofilias, requiriendo mayor investigación.
La evidencia actual indica que la trombosis vascular crónica se halla tanto en la HTP como en la HTPI. Estos datos se basan en estudios caso-control y transversales, pero sin poder concluir si la arteriopatía trombótica es causa o consecuencia de la HTP y de la HTPI^24,25.
Sea o no que la arteriopatía trombótica es causa o consecuencia de la HTP, ésta puede alterar la progresión y el pronóstico de la HTP y de la HTPI.
La interrupción de la trombosis en curso con el tratamiento anticoagulante efectivo tiende a predecir un mejor pronóstico, especialmente, para los pacientes con esta enfermedad, y que no responden al tratamiento con vasodilatadores. Las guías del American College of Chest Physicians sostienen que el tratamiento anticoagulante es de evidencia B, indicando por lo tanto que el tratamiento anticoagulante en la HTPI²⁶ es un beneficio.
Sin embargo, debido a las limitaciones metodológicas de estos estudios, la magnitud del efecto de este tratamiento aún queda sin establecerse.

Conclusiones

Las recomendaciones generalizadas de implementar el tratamiento anticoagulante permanecen en controversia; tal es así, el ejemplo de la esclerodermia asociada con HTP, debido a los efectos adversos que la anticoagulación puede producir, como la hemorragia digestiva por las telangiectasias luminales que ocurren en esta enfermedad^27,28.
Aunque ha sido polémico, el uso generalizado de la anticoagulación en la HTP, el conocido mecanismo fisiopatológico del mismo, tanto en animales como en humanos, brinda un uso racional del tratamiento anticoagulante, con el objetivo de prevenir la progresión de la enfermedad, mejorando los síntomas y el pronóstico.
El tratamiento efectivo con warfarina en la sobrevida de los pacientes con HTPI sugiere una interrupción en la trombosis en curso, asociado a un mejor pronóstico, especialmente, en los pacientes que no responden al tratamiento vasodilatador^29,30.
Pero, los datos hasta el momento disponibles no serían suficientes para realizar un metaanálisis.
Como se mencionó previamente, el tratamiento anticoagulante tiene potenciales riesgos, sobre todo hay que hacer hincapié en la hemorragia digestiva y en la intracraneana. El riesgo de sangrado se halla incrementado en los pacientes de edad avanzada con enfermedad renal, cardíaca o hepática concomitante, y diabetes^31-33.
Muchas drogas han sido asociadas para potenciar la acción de la warfarina, incluyendo antibióticos como los azoles, los macrólidos, las quinolonas, los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina, y la amiodarona^34-39.
El bosentan puede disminuir las propiedades anticoagulantes de la warfarina, y la sitaxsentan aumenta los valores de RIN y del tiempo de protrombina en los pacientes tratados con warfarina, necesitando menor dosis de la misma. En los pacientes que utilizan simultáneamente epoprostenol, puede observarse hemorragia alveolar^40-42. Las drogas de mayor relevancia son aquellas que presentan habitualmente un riesgo incrementado de sangrado, que aumenta más con el tratamiento anticoagulante, y con las cuales no puede utilizarse el RIN como predictor de dicho efecto adverso. Estas son los antiplaquetarios, los antiinflamatorios tanto los no-esteróideos como los selectivos de la inhibición de la ciclooxigenasa 2; y por ende, el uso combinado de estas últimas drogas con la anticoagulación deberán ser monitoreados estrictamente.
Para poder determinar, definitivamente, que el tratamiento anticoagulante es beneficioso, por encima de los riesgos potenciales que puede generar, se necesitará esperar los resultados de un estudio randomizado-controlado.
Basándonos en las últimas guías del Chest, los pacientes con HTPI deberían recibir anticoagulación, siendo éste un nivel de evidencia beneficioso, intermedio, con un grado de recomendación B. De esta manera, recomiendan el uso de la anticoagulación por un período indefinido, alcanzando un RIN de 2 a 3, o limitada en aquellos casos que se sometan a trombectomía (Grado o nivel de recomendación 1C).
En los pacientes con HTP con otra enfermedad subyacente, tal como esclerodermia o enfermedad congénita cardíaca, la anticoagulación deberá ser discutida (Nivel de evidencia: opinión de expertos, beneficiosa, pequeña/débil, grado de recomendación E/C).
En los niños con HTP e insuficiencia cardíaca derecha, o con un estado hipercoagulable, la administración de warfarina es un nivel de evidencia: opinión de expertos, recomendación E/B. Sin insuficiencia cardíaca o estado hipercoagulable, para niños de 5 años se recomienda un nivel de RIN bajo (Nivel de evidencia: opinión de expertos, beneficio pequeño, nivel de recomendación E/C).
Sobre la base de los estudios hasta la fecha publicados, se muestra que la anticoagulación mejora la sobrevida en los pacientes con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, y en la hipertensión pulmonar idiopática o familiar, pero es menos clara la indicación para las otras formas de HTP. La mayoría de los expertos concuerdan en que deberá implementarse un tratamiento anticoagulante en todos los pacientes con HTP, excepto en aquellos con contraindicación al mismo, debido a la prevención de las oclusiones trombóticas en los vasos pulmonares periféricos⁴³.
La HTP no se sospecha con frecuencia, pero debe de hacerse notar que el 3% de las embolias pulmonares se acompañan de ella, con una mortalidad elevada de hasta el 5%.
El uso racional de los anticoagulantes es mediante la reducción de las chances de recidiva trombótica con el claro objetivo de evitar la reducción del lecho vascular remanente por un nuevo episodio tromboembólico.

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