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Insuficiencia cardíaca

versión On-line ISSN 1852-3862

Insuf. card. vol.6 no.3 Ciudad Autónoma de Buenos Aires jul./set. 2011

 

ARTÍCULO ORIGINAL

Aplicación de score de marcadores biológicos de bajo costo en el pronóstico de los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica

 

Felipe Montes Pena1, Sabrina Bernárdez Pereira2, Camila Giro3, Karina Seixas3, Amanda Ferreira Barcelos4, Evandro Tinoco Mesquita5

1 Especialista en Cardiología. Universidad Federal Fluminense. Niterói (RJ), Brasil.
2 Master en Ciencias Cardiovasculares. Universidad Federal Fluminense. Niterói (RJ), Brasil.
3 Estudiante de Medicina. Universidad Federal Fluminense. Niterói (RJ), Brasil.
4 Especialista en Clínica Médica. Alvaro Alvim School Hospital. Campos dos Goytacazes (RJ), Brasil.
5 Doctor en Cardiología. Universidad Federal Fluminense. Niterói (RJ), Brasil.

Departamento donde el trabajo se llevó a cabo: Clínica de Insuficiencia Cardíaca. Universidad Federal Fluminense. Hospital Universitario Antonio Pedro (HUAP). Niterói (RJ), Brasil.

Correspondencia: Dr. Felipe Montes Pena
Rua Mariz e Barros, número 71 - apartamento 601 - Bairro Icaraí - Cep 24220-120 - Niterói (RJ), Brasil.
E-mail: fellipena@yahoo.com.br; fellipena@ hotmail.com

Recibido: 29/11/2010
Aceptado: 12/04/2011

 


Resumen

Objetivo. Demostrar que un score basado en marcadores de laboratorio de bajo costo puede determinar el pronóstico de pacientes ambulatorios con insuficiencia cardíaca (IC). Introducción. La IC es una enfermedad que reconocidamente evoluciona con alta mortalidad. Los biomarcadores están emergiendo como una ayuda importante en la evaluación clínica estándar de una variedad de enfermedades cardiovasculares, incluyendo la IC.
Métodos. Consiste en una cohorte prospectiva de pacientes ambulatorios portadores de IC. Los marcadores seleccionados fueron sodio, lipoproteína de alta densidad (HDL), creatinina, clearance de creatinina, ácido úrico y hemoglobina. Se otorgó un punto por alteración en cada marcador, y se definió como riesgo bajo: 0-2 puntos, riesgo moderado: 3-4 puntos y riesgo alto: 5-6 puntos. El resultado primario fue muerte por causas cardiovasculares, y el secundario: muerte por causas cardiovasculares asociada a internaciones por causas cardiovasculares. Los métodos estadísticos utilizados fueron Chi-cuadrado, test T de Student, regresión de Cox y el método de Kaplan-Meier para el análisis de curvas de eventos.
Resultados. Fueron estudiados 146 pacientes con una edad media de 58±13,04; 44 pacientes eran hombres (30,2%) y 102 eran mujeres (69,8%). Los resultados primarios fueron 15 (10,2%) muertes, y los secundarios, 54 (37%) eventos compuestos. El número de individuos de acuerdo al estadio de riesgo fue: bajo 68, moderado 63 y alto 15. La tasa de eventos en los estadios bajo, moderado y alto fue de 8 (11,7%), 34 (54%) y 12 (80%), respectivamente. De acuerdo a la estratificación de riesgo, hubo un hazard ratio para riesgo bajo (HR=0,14; p=0,0001), moderado (HR=1,69; p=0,01) y alto (HR=2,46; p=0,001).
Conclusión. El score de multimarcadores basado en marcadores de bajo costo, permite la estratificación pronóstica de los pacientes, posibilitando la predicción de muertes y hospitalizaciones. También crea una estrategia terapéutica para el seguimiento de los pacientes, de acuerdo a la estratificación de riesgo.

Palabras clave: Biomarcadores; Insuficiencia cardíaca; Pronóstico


 

Introducción

Es sabido que la insuficiencia cardíaca (IC) es una enfermedad que evoluciona con una alta morbi-mortalidad. En estudios epidemiológicos, los pacientes portadores de IC presentan una significativa reducción en la calidad de vida y evolucionan peor que muchos tipos de neoplasias malignas1. El empeoramiento de la función cardíaca y la activación neurohormonal son las características definitorias de la IC2. Si bien se han realizado investigaciones para definir el mejormanejo terapéutico de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC), los estudios controlados mostraron pocas terapias efectivas3. Dada la complejidad y la fluctuación variable del cuadro clínico, y la acumulación de evidencia en la terapia de la IC, no es prudente que el médico clínico guíe sus decisiones basado sólo en las experiencias pasadas y en los estudios observacionales4.
Los biomarcadores están emergiendo como una ayuda importante en la evaluación clínica estándar de una variedad de enfermedades cardiovasculares (ECV), incluyendo la IC. Actualmente, el término biomarcador ha sido aplicado al análisis de circulantes séricos y plasmáticos, además de la hematología y de la bioquímica. Esto incluye una creciente gama de marcadores, y sus niveles pueden reflejar aspectos de la fisiopatología de la IC5.
La mayoría de las clases de biomarcadores es evaluada aisladamente. Sin embargo, hay una tendencia al uso de una estrategia de multimarcadores, ya que se ha demostrado que en conjunto alcanzan una mayor precisión en la estratificación de riesgo, si se lo compara con su uso aislado. El resultado del perfil del biomarcador puede agregar información acerca de la prevención, el diagnóstico y el tratamiento6. No obstante, a pesar del intento de diversos estudios por definir el mejor conjunto de biomarcadores, muchos de los parámetros no son capaces de predecir el pronóstico en pacientes con IC o son parámetros modernos avalados por tests que no poseen una amplia disponibilidad. Existe una necesidad de parámetros convencionales de laboratorio que puedan ser medidos en cualquier lugar y con bajo costo7.
El objetivo de este artículo es promover la estratificación de los pacientes con ICC en una clasificación de riesgo que permita la evaluación pronóstica a través de marcadores de laboratorio de bajo costo, para que esa estratificación pueda realizarse en cualquier lugar, y bajo diferentes tipos de complejidad.

Metodología

La investigación consistió en una cohorte prospectiva de pacientes portadores de IC, admitidos consecutivamente a nivel ambulatorio en el período de diciembre de 2005 a marzo de 2009. Se seleccionaron pacientes ≥ 18 años, portadores de IC diagnosticada en base a los criterios de Boston, con fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) <50% por ecocardiografía bidimensional, clase funcional I a IV de la New York Heart Association (NYHA), con terapia farmacológica óptima y un período de seguimiento mínimo de 12 meses. Los criterios de exclusión fueron: pacientes < 18 años, evidencias clínicas o electrocardiográficas de síndrome coronario agudo tres meses previo a la admisión, insuficiencia renal con creatinina ≥ 2,5 mg/dl, enfermedad hepática activa, enfermedad pulmonar activa, enfermedad muscular degenerativa y un tiempo de seguimiento menor de 12 meses. Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado, y la investigación fue aprobada por el Comité de Etica en Investigación de la institución.
Para la evaluación pronóstica se determinaron los siguientes biomarcadores: sodio, ácido úrico (AU), creatinina, clearance de creatinina, hemoglobina (Hb) y HDL (lipoproteína de alta densidad). El punto de corte fue evaluado por los siguientes valores de laboratorio: sodio plasmático <138 mEq/l; AU >7,0 en hombres y >6,5 en mujeres; creatinina plasmática >2,5 mg/dl; clearance de creatinina <75 ml/ min/1,73m² en mujeres y <85 ml/min/1,73m² en hombres; Hb <14 g/dl en hombres y <12 g/dl en mujeres; HDL<40 mg/dl y <50 mg/dl1 en hombres y mujeres, respectivamente. Para los valores anormales referidos se otorgó un punto en el cálculo del score de multimarcadores. Los pacientes fueron divididos en tres estadios a partir de la puntuación obtenida: bajo (0 a 2 puntos), moderado (3 a 4 puntos) y alto (5 a 6 puntos).

Seguimiento y resultados

Todos los pacientes fueron seguidos por un mínimo de 12 meses con una media de 27,32±12,44 meses. El resultado primario fue óbito por causas cardiovasculares, y los secundarios fueron muerte u hospitalización por IC.

Análisis estadístico

Las variables continuas fueron presentadas con media y desvío estándar, y las variables categóricas con porcentajes. Para la comparación entre variables continuas y categóricas se usó el test t de Student para muestras independientes y el test chi-cuadrado, respectivamente. Para correlacionar el nivel de riesgo determinado por la puntuación y la relación entre los eventos cardiovasculares se utilizó la regresión de Cox. Para predecir el riesgo de eventos de acuerdo a la estratificación del paciente se aplicó el método de Hazard Ratio (HR). Se usó el método Kaplan-Meier para el análisis de curva de aquéllos libres de eventos cardiovasculares. Los valores de p relatados fueron dicotomizados, y se consideró como valor significativo p<0,05%.

Resultados

Fueron estudiados 146 pacientes con una edad media de 58±13,04; cuarenta y cuatro (30,2%) eran hombres y 102 (69,8%) mujeres; 36 (24,7%) pacientes pertenecían a clase funcional III/IV NYHA; la co-morbilidad más prevalente fue la hipertensión arterial sistémica en 108 (74%) pacientes, y 67 (45,9%) presentaban IC de origen isquémico. El promedio del score de multimarcadores fue de 2,68±1,33 (Tabla 1).


Tabla 1. Características clínicas y de laboratorio de 146 pacientes con insuficiencia cardíaca crónica

Resultados presentados

Hubo 15 (10,2%) muertes durante el seguimiento de los pacientes y un total de 54 (37%) eventos compuestos, esdecir, 15 óbitos asociados a 39 hospitalizaciones por empeoramiento del cuadro de IC durante el seguimiento. De acuerdo a la Tabla 2, no hubo diferencias estadísticamente significativas, a excepción de los marcadores de laboratorio y la puntuación de multimarcadores que se presentaron más elevados en el grupo con eventos cardiovasculares.


Tabla 2. Comparación entre los pacientes con y sin eventos cardiovasculares

Estratificación de riesgo de la IC basada en multimarcadores

Se usaron valores convencionales de laboratorio como parámetros y cuando había un valor anormal conforme a lo establecido previamente, se sumó un punto para calcular el score de multimarcadores. De acuerdo a la puntuación alcanzada, se clasificó a los pacientes en tres estadios: riesgo bajo (0-2 puntos, n=68), riesgo moderado (3-4 puntos, n=63) y riesgo alto (5-6 puntos, n=15). La Tabla 3 resume las comparaciones entre las características clínicas y los estadios de riesgo. Los pacientes de alto riesgo se presentaron más añosos, con mayor frecuencia de diabetes mellitus, con fibrilación auricular, y con niveles más elevados de AU y de creatinina. Así como también mostraron menores niveles de Hb, de HDL, de sodio y clearance de creatinina. El número de hombres fue mucho mayor en riesgo alto que en los otros estadios, y no hubo diferencia en relación a los parámetros ecocardiográficos discriminados.


Tabla 3. Características clínicas entre los estadios basados en los biomarcadores

En la Tabla 3, se muestra el análisis pronóstico de los eventos, de acuerdo al estadio de riesgo, a través del método de HR; observándose que el riesgo alto presentó mayor chance de eventos (HR=2,46; IC 95% 0,33 a 0,64; p=0,001) en relación al riesgo bajo y moderado (Tabla 4). Para predecir eventos entre la edad, la FEVI y el score de multimarcadores, se analizó la regresión de riesgo proporcional a través de la regresión de Cox. En esteanálisis de multivariables, sólo el score de multimarcadores mostró habilidad predictiva a pesar de los eventos (P=0,01) (Tabla 5). El análisis de Kaplan-Meier demostró que los pacientes de alto riesgo obtuvieron una mayortasa de eventos combinados y de mortalidad (Figuras 1 y 2). En el seguimiento de 12 meses, como lo indica la Figura 3, la tasa de eventos en los estadios de riesgo bajo, moderado y alto fue de 8 (11,7%), 34 (54%) y 12 (80%),respectivamente. El nivel de óbitos de los índices fue 3 (4,4%), 8 (12,7%) y 4 (26,6%).


Tabla 4. Hazard ratio según la estratificación de riesgo


Tabla 5. Regresión de Cox analizando la predicción de eventos



Figura 1. Curva de sobrevida de pacientes según estadio de riesgo y evaluación conforme al resultado primario.



Figura 2. Curva de sobrevida de pacientes según estadio de riesgo conforme al resultado secundario. Análisis de Kaplan-Meier de la insuficiencia cardíaca crónica estratificada en tres estadios basados en una puntuación de multimarcadores. Los pacientes de alto riesgo presentan mayor riesgo de eventos cardiovasculares y muertes de origen cardiovascular, en comparación a los pacientes en bajo riesgo.



Figura 3. Número de pacientes de acuerdo a las etapas de riesgo y el número de eventos en cada estadio.

Discusión

El presente estudio demostró que los biomarcadores ofrecen mejores resultados en la predicción de eventos en pacientes con ICC. El análisis pronóstico de eventos a través de una puntuación de riesgo resaltó que el riesgo alto presenta mayores chances de eventos en comparación al riesgo moderado y bajo. Sólo el score de multimarcadores mostró capacidad predictiva independiente de los eventos cardiovasculares en relación a la edad, FEVI y el puntaje de multimarcadores por el análisis de multivariables de regresión logística. Además, los pacientes de alto riesgo obtuvieron mayor tasa de eventos combinados y mayor tasa de mortalidad. Estos resultados sugieren que la estratificación de riesgo de los pacientes con IC para la predicción de eventos cardiovasculares puede mejorar potencialmente con la asociación de multimarcadores. La IC puede ser considerada como el tramo final de toda enfermedad cardiovascular fatal. A pesar de los avances en su entendimiento y en su tratamiento, aún presenta un pronóstico deficiente. La evaluación pronóstica de la IC todavía tiene lagunas en su análisis, y depende de la habilidad de marcadores específicos, precisos y efectivos. Por este motivo, hay un interés creciente en el desarrollo de nuevos biomarcadores, y recientemente, se ha propuesto un gran número de tests de laboratorios8,9. Nuestros resultados sugieren que esta simple estratificación a través de una puntuación de multimarcadores ayudará a los médicos en el pronóstico de los pacientes con IC.
Si bien esta patología tiene mayor prevalencia e incidencia en el sexo masculino, en referencia a personas ≥25 años, en nuestra muestra la prevalencia en el sexo femenino fue mayor10. Los pacientes en riesgo alto o moderado presentaron niveles bajos de hemoglobina y a su vez concentraron el mayor número de pacientes en clase funcional III/IV de la NYHA, sugiriendo que la prevalencia de anemia aumenta con el incremento de la severidad de la IC. La anemia es una comorbilidad cuya importancia pronóstica es bien reconocida entre una serie de enfermedades cardiovasculares, incluyendo el infarto agudo de miocardio. En los últimos años la prevalencia y el pronóstico de la IC han ganado importancia y atención. La prevalencia aumenta con la gravedad de la enfermedad. Asimismo, algunos autores han observado la relación entre la anemia y la mortalidad en pacientes con IC. Es importante reconocer estos pacientes porque, en conjunto con la identificación de los individuos en riesgo, abre una oportunidad para intentar influenciar la evolución a través de la corrección de la anemia11. Se considera que estos pacientes se encuentran en riesgo aumentado de sufrir un mayor compromiso cardiovascular. Además, las concentraciones de Hb que no son perjudiciales para las personas sanas, pueden ser determinantes en individuos con IC12,13.
La interacción entre el sodio sérico y el pronóstico a largoplazo demuestra que el sistema renina-angiotensina ejerce un efecto deletéreo sobre la sobrevida de pacientes con IC crónica, efecto que puede ser antagonizado por los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina II14. De acuerdo a la estratificación de riesgo en nuestro estudio, conforme la graduación de riesgo, los niveles de sodio se redujeron.
Se observa una asociación negativa y significativa entre el AU y los eventos cardiovasculares, influyendo sobre los estadios de riesgo de la clasificación. En nuestra muestra, los pacientes con eventos cardiovasculares presentaron niveles más altos de AU que aquellos sin eventos. Esto puede ser justificado a partir de recientes estudios epidemiológicos que han mostrado que el AU puede ser un factor de riesgo para las ECV, y un marcador pronóstico para la mortalidad en pacientes con IC preexistente. Algunas evidencias sugieren que el AU puede ejercer un efecto negativo sobre las ECV, estimulando la inflamación que está claramente comprometida en su patogénesis15,16. En relación a la hiperuricemia, al mismo tiempo se encuentran condiciones de hipoxemia global y relación con defectos circulatorios periféricos como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipoxia neonatal y cardiopatías congénitas cianóticas. De la misma manera, en pacientes con IC se observa una limitación del flujo sanguíneo máximo en las extremidades. Esto se explica por la asociación de la activación de la xanatina-oxidasa en la injuria por reperfusión17.
En pacientes sin eventos cardiovasculares, se encuentran niveles normales de HDL. La literatura muestra una relación inversa entre la concentración de colesterol HDL y la incidencia de enfermedad coronaria18, facilitando el desarrollo a largo plazo de la IC. No tuvimos en consideración el hecho de que HDL es una lipoproteína heterogénea y que por ello, se encuentra compuesta por diferentes subfracciones de HDL. El papel beneficioso de las estatinas en la IC, puede ser explicado por sus efectos antiinflamatorios que reparan la disfunción endotelial causada por el perfil inflamatorio sistémico de la IC, que contribuye al aumento del tono vasomotor. Las estatinas en la IC reducen la activación adrenérgica generalizada y mejoran la actividad del sistema parasimpático. Las estatinas ejercen su efecto normalizando la función autonómica y simpática19.
Aún no se conoce, claramente, la razón por la que la disfunción renal se encuentra asociada con un peor pronóstico en la IC. De acuerdo a Mc Cullough y col.20, los resultados hasta el momento se han atribuido a la IC avanzada, al número de co-morbilidades y a las terapias aplicadas. También se especula que los pacientes con disfunción renal se encuentran en riesgo incrementado de toxicidad por las drogas usadas para tratar la IC, y que no cuentan con los mismos beneficios terapéuticos. En nuestra muestra, los niveles de creatinina (p=0,006) y el clearance de creatinina (p=0,04) obtuvieron diferencias significativas, comparando pacientes con y sin presencia de eventos cardiovasculares, influyendo sobre la puntuación de multimarcadores.
Al analizar las diferencias entre la puntuación en el uso del score de multimarcadores entre aquellos pacientes con FEVI reducida, observamos que los eventos cardiovasculares aumentan conforme al avance de la puntuación en el score. Es importante la utilización de este método pronóstico debido a que la ecocardiografía posee una variación en la interpretación interobservador. De esta forma, el uso de un score con biomarcadores de bajo costo se convierte en un simple método de evaluación pronóstica en pacientes ambulatorios con IC21.
Reconocemos también la importancia de otros marcadores testeados en este estudio: troponina, péptido natriurético y su fragmento N-terminal, cistatina C22, marcadores de actividad inflamatoria23 y estrés oxidativo24. Sin embargo, en el presente análisis se seleccionaron seis biomarcadores en base a estudios clínicos y experimentales previos, desarrollados con el objetivo de reducir costos en la producción de una puntuación. Se consideró su accesibilidad, su bajo costo y su poder de definir el manejo clínico de los pacientes portadores de IC.

Conclusiones

Nuestros resultados sugieren que un score de marcadores de bajo costo es útil para asistir a los clínicos en la predicción del pronóstico de pacientes con ICC, considerando la disponibilidad de los ítems usados en dicha puntuación. Se necesitan más estudios para confirmar este tipo de abordaje de pacientes con ICC, y de esta manera, crear programas específicos que permitan un mejor cuidado para los grupos de mayor riesgo.

Referencias bibliográficas

1. Barretto ACP, Carlo CH, Cardoso JN, Morgado PC, Munhoz RT, Eid MO, et al. Re-hospitalizações e morte por insuficiência cardíaca. Índices ainda alarmantes. Arq Bras Cardiol 2008;91(5):335-341.         [ Links ]

2. Pena FM, Carreira MAMQ, Faria CAC, Modenesi RF, Barcelos AF, Piraciaba MCT. Sintomas depressivos e hospitalizações por insuficiência cardíaca: prevalência, preditores e mortalidade. Insuf Card 2010;5(4):178-184.         [ Links ]

3. Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, Murray JJV, Ponikowski P, Poole-Wilson PA, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur J Heart Fail 2008;10:933-89.         [ Links ]

4. Pena FM, Soares JS, Paiva BTC, Piraciaba MCT, Marins RM, Barcelos AF, et al. Sociodemographic factor and depressive symptoms in hospitalized patients with heart failure. Exp Clin Cardiol 2010;15(2):e29-e32.         [ Links ]

5. Richards AM. What we expect from biomarkers in heart failure. Heart Fail Clin 2009;5:463-470.         [ Links ]

6. Emdin M, Vittorini S, Passino C, Clerico A. Old and new biomarkers of heart failure. Eur J Heart Fail 2009;11:331-335.         [ Links ]

7. Anker SD, Doehner W, Rauchhaus M, Sharma R, Hetzer D, Ponikowski P, et al. Uric acid and survival in chronic heart failure: validation and application in metabolic, functional, and hemodynamic staging. Circulation 2003;107;1991-1997.         [ Links ]

8. Lessa I. Epidemiologia da hipertensão arterial sistêmica e da insuficiência cardíaca no Brasil. Rev Bras Hipertens 2001;8:383-92.         [ Links ]

9. Ruggiero C, Cherubini A, Ble A, Bos AJG, Maggio M, Dixit VD, et al. Uric acid and inflammatory markers. Eur Heart J 2006;27(10):1174-1181.         [ Links ]

10. Krishnan E. Hyperuricemia and incident heart failure. Circ Heart Fail 2009;2:556-562.         [ Links ]

11. Sales ALF, Villacorta H, Reis L, Mesquita ET. Anemia como fator prognóstico em uma população hospitalizada por insuficiência cardíaca descompensada. Arq Bras Cardiol 2005;84(3):237-40.         [ Links ]

12. Tanner H, Moschovitis G, Kuster GM, Hullin R, Pfiffiner D, Hess OM, et al. The prevalence of anemia in chronic heart failure. Int J Cardiol 2002;86(1):115-21.         [ Links ]

13. Komajda M. Prevalence of anemia in patients with chronic heart failure and their clinical characteristics. J Card Fail 2004;10(1):S1-S4.         [ Links ]

14. Anker SD, Leyva F, Poole-Wilson PA, Kox WJ, Stevenson JC, Coats AJS. Relation between serum uric acid and lower limb flow in patients with chronic heart failure. Heart 1997;78:39-43.         [ Links ]

15. Lee H and Packer M. Prognostic importance of serum sodium concentration and its modification by converting-enzyme inhibition in patients with severe chronic heart failure. Circulation 1986;73:257-267.         [ Links ]

16. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005;21:1685-1695.         [ Links ]

17. Festa A, Haffner SM. Inflammation and cardiovascular disease in patients with diabetes: lessons from the Diabetes Control and Complications Trial. Circulation 2005;11:2414-2415.         [ Links ]

18. Pascot A, Lemieux I, Prud´homme D, Tremblay A, Nadeau A, Couillard C, et al. Reduced HDL particle size as an additional feature of the atherogenic dyslipidemia of abdominal obesity. J. Lipid Res 2001;42:2007-2014.         [ Links ]

19. Miname MH, Santos RD, Forti N, Diament J. O uso de estatinas é benéfico para pacientes com insuficiência cardíaca? Arq Bras Cardiol 2007;88(5):e127-e131.         [ Links ]

20. McCullough PA. Why is chronic kidney disease the "spoiler" for cardiovascular outcomes? J Am Coll Cardiol 2003;41:725-728.         [ Links ]

21. Niizeki T, Takeishi Y, Arimoto T, Takahashi T, Okuyama H, Takabatake N, et al. A combination of heart-type fatty acid binding protein and brain natriuretic peptide can reliably risk stratify patients hospitalized for chronic heart failure. Circ J 2005;69:922-7.         [ Links ]

22. Arimoto T, Takeishi Y, Niizeki T, Takabatake N, Okuyama H, Fukui A, et al. Cystatin C is a novel predictor of cardiac events in patients with chronic heart failure. J Card Fail 2005;11:595-601.         [ Links ]

23. Suzuki S, Takeishi Y, Niizeki T, Koyama Y, Kitahara T, Sasaki T, et al. Pentraxin 3, a new marker for vascular inflammation, predicts adverse clinical outcomes in patients with heart failure. Am Heart J 2008;155:75-81.         [ Links ]

24. Koyama Y, Takeishi Y, Arimoto T, Niizeki T, Shishido T, Takahashi H, et al. High serum level of pentosidine, an advanced glycation end product (AGE), is a risk factor of patients with heart failure. J Card Fail 2007;13:199-206.         [ Links ]