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Insuficiencia cardíaca

versión On-line ISSN 1852-3862

Insuf. card. vol.6 no.4 Ciudad Autónoma de Buenos Aires nov. 2011

 

ARTÍCULO DE ACTUALIZACIÓN

Acromegalia y enfermedad cardiovascular

 

Cecilia Perel1, Mónica Echin2

1 Médica cardióloga, especialista en Hipertensión Arterial. Hospital Bernardino Rivadavia. GCBA. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.
República Argentina.
2 Endocrinóloga, especialista en Endocrinología Ginecológica. Jefe de la División Endocrinología. Hospital Bernardino Rivadavia. GCBA.
Ciudad Autónoma de Buenos Aires. República Argentina.

Correspondencia: Dra. Cecilia Perel
Soler 4567. CP 1425. Ciudad de Buenos Aires. República Argentina
Tel/fax: 54-11-4864-8998
E-mail: info@ceciliaperel.com

Recibido: 28/03/2011
Aceptado: 12/09/2011

 


Resumen

La acromegalia es producida por un adenoma hipofisario en más del 99% de los casos. Es una enfermedad desfigurante e inhabilitante, que al no ser tratada adecuadamente reduce la expectativa de vida en un promedio de diez años. Las complicaciones son secundarias al aumento de la hormona de crecimiento (GH: growth hormone) y del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1: insulin-like growth factor 1).
Tanto la GH como la IGF-1 tienen receptores a nivel del miocito cardíaco, por el cual el paciente con acromegalia puede presentar hipertrofia ventricular izquierda (HVI) o biventricular, finalizando en falla diastólica y, finalmente, insuficiencia cardíaca (IC).
Es una enfermedad de baja incidencia, pero si su diagnóstico es temprano y adecuado puede recuperarse la estructura y funcionalidad miocárdica. Si la IC se halla establecida, la HVI y la dilatación cardíaca pueden ser irreversibles, y aunque se realice el tratamiento específico de la acromegalia no se modificará el pronóstico.
Los síntomas pueden ser: cefalea o alteraciones visuales que pueden incluir compromiso del campo visual o diplopía, alteraciones faciales y de los miembros superiores o inferiores, afecciones osteo-articulares, entre otras. La gran mayoría de los casos de acromegalia sucede luego de la pubertad, si apareciera antes de la misma se producirá el "gigantismo".
El tratamiento puede ser medicamentoso, con los análogos de la somatostatina, o quirúrgico. A través de ello, se ha demostrado una mejoraría en la disfunción metabólica y cardiovascular. La completa remoción quirúrgica del tumor secretante de GH genera un control hormonal en la acromegalia y mejora los cambios del tejido blando. La cirugía transesfenoidal es el tratamiento de elección para los microadenomas intraselares, los macroadenomas no invasivos, o cuando el tumor produce síntomas de compresión.

Palabras clave: Hipertensión arterial; Hipertrofia ventricular izquierda; Tumor cerebral; IGF-1; Hormona de crecimiento, Insuficiencia cardíaca

Summary
Cardiovascular disease and acromegaly

Acromegaly is caused by a pituitary adenoma in over 99% of cases. It is disfiguring and disabling disease, which not being treated properly reduces life expectancy by an average of ten years. Complications are secondary to increased growth hormone (GH) and insulin-like growth factor 1 (IGF-1).
Both GH and IGF-1 have receptors at the cardiac myocyte, in which the patient with acromegaly may have left ventricular hypertrophy (LVH) and biventricular diastolic ending in failure and ultimately heart failure (HF).
It is a disease of low incidence, but if its early diagnosis and appropriate can be recovered myocardial structure and function. If the HF is established, LVH and cardiac enlargement may be irreversible, even when carried out the specific treatment of acromegaly not change the prognosis.
Symptoms may include: headache or visual disturbances which may include commitment of the visual field, or diplopia, abnormal facial and upper or lower limb, bone and joint conditions, among others. The vast majority of cases of acromegaly occurs after puberty, if it presented before the same will produce the "gigantism".
Treatment may include medicines, with somatostatin analogs, or surgery. Through it has been demonstrated to improve cardiovascular and metabolic dysfunction. The complete surgical removal of GH-secreting tumor produces a hormone in acromegaly control and improved soft tissue changes. Transsphenoidal surgery is the treatment of choice for intrasellar microadenomas, macroadenomas noninvasive, or when the tumor causes symptoms of compression.

Keywords: High blood pressure; Left ventricular hypertrophy; Brain tumor; IGF-1; Growth hormone; Heart failure

Resumo
Acromegalia e doença cardiovascular

A acromegalia é causada por um adenoma pituitário em mais de 99% dos casos. A doença é desfigurantes incapacitantes, que não sendo tratada adequadamente reduz expectativa de vida em uma média de 10 anos. Complicações são secundárias a um aumento do hormônio do crescimento (GH: growth hormone) e fator do crescimento insulínico (IGF-1: insulin-like growth factor 1).
Ambos GH e IGF-1 têm receptores no miócito cardíaco, em que o paciente com acromegalia pode ter hipertrofia ventricular esquerda (HVE) e diastólica biventricular que terminam em fracasso e, finalmente, insuficiência cardíaca (IC).
É uma doença de baixa incidência, mas se o seu diagnóstico precoce e adequado pode ser recuperado a estrutura do miocárdio e função. Se a IC está estabelecida, alargamento HVE e cardíacos podem ser irreversíveis, mesmo quando realizado o tratamento específico de acromegalia não mudar o prognóstico da IC.
Os sintomas podem incluir: dor de cabeça ou distúrbios visuais que podem incluir o compromisso do campo visual, ou diplopia, facial e membro superior ou inferior anormais, ossos e nas articulações, entre outros. A grande maioria dos casos de acromegalia ocorre após a puberdade, se ele compareceu perante o mesmo irá ocorrer "gigantismo".
O tratamento pode incluir medicamentos, com análogos de somatostatina, ou cirurgia. Através dela tem sido demonstrado melhorar a disfunção cardiovascular e metabólica. A completa remoção cirúrgica do tumor secretor de GH produz um hormônio na acromegalia e controle melhorado mudanças dos tecidos moles. Cirurgia transesfenoidal é o tratamento de escolha para microadenomas intraselar, macroadenomas não invasivos, ou quando o tumor provoca sintomas de compressão.

Palavras-chave: Pressão arterial elevada; Hipertrofia ventricular esquerda, Tumor no cérebro; IGF1; Hormônio do crescimento; Insuficiência cardíaca


 

Introducción

En 1886, Pierre Marie utilizó el término de acromegalia para describir a 2 pacientes y realizó una revisión de 8 pacientes que fueron previamente publicados y se presumía que eran acromegálicos1. Un año después, Minkowski relacionó la etiología de la acromegalia con la presencia de un tumor hipofisario2. Cuatro años más tarde, la Sociedad de New Sydenham publicó el trabajo original de Marie con 48 pacientes.
La acromegalia es producida, en su mayoría, por un adenoma hipofisario somatotrófico. Es una enfermedad desfigurante e inhabilitante, que al no ser tratada adecuadamente reduce la expectativa de vida en un promedio de diez años3. La mortalidad es 2 a 4 veces mayor que la población general por las comorbilidades que ésta conlleva, tal como afecciones pulmonares, metabólicas y cardiovasculares. Las complicaciones son secundarias al aumento de la hormona de crecimiento (GH: growth hormone) y del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1: insulin-like growth factor 1).
Tanto la GH como la IGF-1 presentan receptores a nivel del miocito cardíaco. El paciente con acromegalia puede presentar hipertrofia ventricular izquierda (HVI), la cual es independiente de la HTA, probablemente, secundaria a una hiperactividad de la GH/IGF-1. Además, se acompaña de hipertrofia del ventrículo derecho. Esta hipertrofia biventricular puede finalizar en falla diastólica y, finalmente, en insuficiencia cardíaca (IC). Esta última aumenta su incidencia a medida que aumenta la edad del paciente. Ante el diagnóstico temprano y adecuado de la acromegalia, los niveles de GH y de IGF-1 pueden normalizarse, ya sea bajo tratamiento médico con los análogos de la somatostatina, o bajo el tratamiento quirúrgico. A través de ello, se ha demostrado una mejoraría en la disfunción metabólica y cardiovascular, recuperando la estructura y funcionalidad miocárdica. Una vez que la IC se encuentra establecida en el paciente, la HVI y la dilatación cardíaca pueden ser irreversibles, y aunque se realice el tratamiento específico de la acromegalia no se modificará el pronóstico de la IC.

Incidencia

La incidencia es de tres o cuatro casos por millón de habitantes por año, con una prevalencia de 40 a 70 casos por millón de habitantes4-10. En dos estudios de gran número de pacientes de cirugías de tumores hipofisarios, sólo entre el 13,7 al 17,1% era acromegálico. La incidencia de esta patología es igual tanto en varones como en mujeres y puede aparecer a cualquier edad, aunque es más frecuente entre la cuarta y la quinta década de la vida11. Cuando aparece en la pubertad, el cuadro se denomina gigantismo y sólo corresponde a menos del 5% de los acromegálicos. También, puede formar parte de NEM 1 (neoplasia endocrina múltiple tipo 1). Según las series quirúrgicas de la Mayo Clinic Rochester (Minnesota, EUA), la prevalencia de los pacientes con acromegalia en NEM 1 fue del 5,9%12. El síndrome de NEM 1 incluye: adenoma paratiroideo (hiperparatiroidismo), insulinoma y adenomas hipofisarios, siendo el prolactinoma el más frecuente.

Etiología

Más del 99% de los casos de acromegalia son producidos por un adenoma hipofisario, la excesiva producción de GH por otra causa, sólo es del 1% y puede ser debida a un gangliocitoma del hipotálamo o de la hipófisis (eutópica) o a tumores periféricos (ectópica). También, ha sido descripta la secreción ectópica de GH por las células del islote pancreático13.
La mayoría de las evidencias sugieren que los adenomas somatotropos se producen en la hipófisis. Estos tumores están circunscriptos, siendo la hipófisis remanente normal y sin evidencia de hiperplasia somatotropa. Si se realiza un tratamiento quirúrgico efectivo y se reduce los niveles de GH es infrecuente la recidiva.
En el año 1986, se planteó la posibilidad de una determinación genética del tumor, la misma fue terminada por Reichlin14.
La producción ectópica de GH parecería ser más frecuente que la descripta por las series de estudios. El 20% de los tumores neuroendocrinos, incluyendo: el carcinoide, tumores endocrinos pancreáticos, carcinoma medular de la tiroides, tumor de células pequeñas del pulmón y el feocromocitoma, tiene GH. Cuando se los examina con inmunohistoquímica, aproximadamente, el 60% da positivo para GH15. En la mayoría de los casos (95%), se debe a un adenoma hipofisario hipersecretante de GH.
La mortalidad de estos pacientes es dos a cuatro veces mayor que en la población general, debida principalmente a las comorbilidades pulmonares, metabólicas y vasculares16-18. La mortalidad está directamente relacionada a los incrementos en GH. La normalización de GH y/o de IGF-1 revierte este incremento en la mortalidad, así como en la morbilidad relacionada a esta enfermedad16,19-24.
El efecto clínico del exceso de GH puede aparecer insidiosamente por muchos años y las complicaciones multiorgánicas son frecuentes25,26.
El tamaño del tumor y la invasión local del mismo son particularmente importantes en la acromegalia, debido a que la mayoría de los estudios informan una mayor incidencia en los macroadenomas (mayor al 65%) que los microadenomas, y la prevalencia de los macroadenomas puede reflejar parcialmente un retraso en el tiempo de diagnóstico26.
El tamaño del tumor es un predictor del resultado quirúrgico y de las complicaciones, con un índice de curación del 80-90% en los microadenomas, comparado al 50-60% de los macroadenomas, cuando la cirugía es realizada por un neurocirujano experimentado19-24. Por lo tanto, es fundamental el diagnóstico precoz para alcanzar un alto índice de éxito en el tratamiento y evitar las comorbilidades a largo plazo25,26.
Aunque los tumores asociados a la acromegalia son casi siempre benignos, la elevación de GH y de IGF-1 conllevan a un amplio rango de comorbilidades cardiovasculares, respiratorias, endocrinas y metabólicas, pudiéndose manifestar en una extensa gama de signos y síntomas que van desde un sobrecrecimiento craneal o del tejido blando, hasta diabetes mellitus e IC27,28. También, pueden aparecer síntomas como cefalea y trastornos visuales debidos a la expansión tumoral.

Presentación clínica

Los pacientes con acromegalia tienen una progresión gradual de los síntomas y signos que podría explicar la causa del diagnóstico tardío de la misma, siendo en la gran mayoría de 15 a 20 años. Generalmente, los síntomas aparecen en forma insidiosa y los cambios suceden tan gradualmente que no se reconocen hasta que aparecen las complicaciones. Las manifestaciones pueden ser producidas por el propio tumor hipofisario productor de GH o por el hipopituitarismo secundario al tumor por efecto de masa, o debido a la combinación de ambos.
El efecto de masa tumoral puede producir cefalea o alteraciones visuales que pueden incluir compromiso del campo visual o diplopía. El hipopituitarismo aparecería si el tumor es muy grande, siendo la disfunción gonadal más frecuente que el hipopituitarismo y/o la insuficiencia suprarrenal. Las manifestaciones más comunes se deben a la hipersecreción de GH, que como se mencionó previamente, si aparece antes de la pubertad se produce el gigantismo. Esto generaría en el individuo innumerables problemas médicos, físicos, sociales y personales. La gran mayoría de los casos de acromegalia sucede luego de la pubertad.
A nivel facial, se observan los siguientes cambios: engrosamiento de los labios, exagerado surco nasolabial, y engrosamiento del cuero cabelludo (cutis verticis gyrata), la cual se visualiza en la radiografía de tórax (Rx de tórax) o en la tomografía axial computada (TAC).
El paciente puede presentar acantosis nigricans. La acantosis nigricans es una enfermedad rara de la piel, caracterizada por la presencia de hiperqueratosis e hiperpigmentación (lesiones de color gris-parduzco y engrosadas, que dan un aspecto verrugoso y superficie aterciopelada) en los pliegues cutáneos perianales y de las axilas.
El engrosamiento en las cuerdas vocales, junto al engrosamiento de los senos paranasales, determina una voz profunda y resonante.
La apariencia generalizada más la voz profunda determinan un aspecto de masculinización para el sexo femenino; además, puede observarse leve hirsutismo. Las manos y los pies se agrandan, los anillos se tornan ajustados y hasta deben ser cortados.
Incluso el aumento del tamaño de los dedos y de las manos dificulta el trabajo fino. El tamaño de los pies aumenta tanto en largo como en ancho. La circunferencia cerebral aumenta tanto por mayor masa craneal como también del tejido blando. El arco cigomático se incrementa, produciendo una prominencia de los huesos de las mejillas y un vacío, relativo, en la fosa temporal. Se produce un aumento de la mandíbula en cuanto al largo y ancho, generando una protrusión del maxilar inferior, alteración de la oclusión mandibular, lo que conlleva a una artritis témporo-mandibular, con alteración de las piezas dentarias por mala oclusión.
Muchas veces, la artritis témporo-mandibular y la protrusión del maxilar inferior son las que dan los primeros signos que llevan al diagnóstico.
Los dolores articulares a menudo se mal diagnostican como artritis degenerativa en lugar de una acelerada osteoartrosis.
La exostosis puede observarse en los huesos de las manos y de los pies.
Las artralgias aparecen entre el 62 y el 75% de los pacientes con acromegalia, y las artropatías entre el 16 y el 62%. Entre el 10 al 40% de los pacientes tienen dolor intenso articular que es limitante para la actividad de la vida diaria. Las rodillas, caderas y los hombros generalmente se ven afectadas, también puede afectar la columna lumbosacra.
El síntoma inicial es el endurecimiento de las articulaciones, principalmente de las manos, que refleja un aumento en el tejido subcutáneo, que revierte con la normalización de los niveles de GH.
La artropatía es mayoritariamente severa en el momento del diagnóstico, pero si la acromegalia es tratada antes de que el cartílago se destruya, entonces los síntomas articulares serán reversibles.
El dolor lumbar, que pueden referir los pacientes, se ve asociado a la cifosis.
La hipersecreción de GH se ve asociada con sudoración, especialmente en la cara, cabello, manos y pies, y ésta puede ser un síntoma de presentación del cuadro clínico.
El síndrome de túnel carpiano también puede ser un cuadro de presentación, éste es debido a un aumento del tejido blando que comprime a los nervios medianos, y siempre se debe descartar la acromegalia ante el diagnóstico de este síndrome.
La galactorrea es común en el sexo femenino, no así en el masculino. La galactorrea puede encontrarse sin la presencia de hiperprolactinemia, probablemente a un efecto lactogénico de la GH.
La hiperprolactinemia se observa en más del 40% de los casos. En las mujeres con acromegalia y menores de 45 años, entre un 32 a un 87% presenta trastornos del ciclo menstrual, y en el sexo masculino se observa disfunción sexual eréctil y disminución de la libido entre un 27 a un 46%. Esta disfunción gonadal puede ser secundaria al efecto lactogénico de la GH.
El examen físico puede evidenciar la apariencia característica de los efectos secundarios: aumento del tejido blando, untuosidad de la piel, engrosamiento de los labios, macroglosia, y prognatismo. El crecimiento del maxilar inferior puede determinar una amplia separación de los dientes. En las mujeres, se puede añadir un leve hirsutismo. Las manos pueden presentar la morfología de salchicha, pérdida de la masa tenar, debilidad ante la abducción del pulgar, y pérdida de la sensibilidad del territorio del nervio mediano.
El precordio puede verse cifótico.
La organomegalia puede incluir un aumento de la glándula tiroidea y hallazgo de nódulos tiroideos.
Generalmente, las palmas de las manos y de los pies se encuentran húmedas.
En las últimas 2 décadas, la acromegalia fue diagnosticada principalmente como un incidentaloma más que por el diagnóstico de un cuadro clínico secundario a la sintomatología.

Mortalidad en la acromegalia

La mortalidad se encuentra incrementada en un 72% en comparación a la población general.
La cirugía transesfenoidal (véase posteriormente), aunque reduce entre el 60 y el 80% los niveles de GH, se asocia con un incremento de la mortalidad del 32%30.

GH y aparato cardiovascular

La GH ejerce su acción en forma directa e indirecta, a través de la IGF-1. Tanto la GH como la IGF-1 tienen receptores a nivel del miocito cardíaco31,32. En modelos animales, tanto la GH como la IGF-1 aumentan la contractilidad miocárdica ante un aumento de la respuesta del calcio en el músculo cardíaco33-35.
La miocardiopatía es una consecuencia, bien establecida, de la acromegalia y que puede llevar a la insuficiencia cardíaca (IC)28,36.
La característica más representativa a nivel estructural es la hipertrofia ventricular izquierda (HVI), que es independiente de la hipertensión arterial (HTA), o sea independiente del incremento del estrés parietal; parecería ser debida a una hiperactividad del eje GH/IGF-1. La acromegalia se asocia a hipertrofia biventricular, los dos ventrículos se hipertrofian de manera simultánea, llevando inicialmente a una disfunción diastólica, por un inadecuado llenado ventricular, la cual progresivamente empeora, afectando a la función sistólica y demostrada por la creciente intolerancia a la actividad física37 al comienzo de la enfermedad, hasta finalizar con el cuadro clínico de IC. La HVI se observa más en los pacientes mayores que en aquellos más jóvenes, interpretándose que con el progreso de la enfermedad aumenta la HVI28.
Además de la HVI, en los pacientes con acromegalia, se evidencia fibrosis intersticial en el miocardio38 y degeneración miofibrilar, siendo considerada una característica patológica típica de la miocardiopatía de los pacientes con acromegalia, observándose en el 90% de los casos la hipertrofia y entre el 50 al 75%, la fibrosis.
Arritmias cardíacas y muerte súbita pueden suceder por cambios degenerativos a nivel del nodo sinoauricular. Anormalidades electrocardiográficas se observan en casi el 50% de los pacientes, éstas pueden ser: desviación del eje a la izquierda, ondas Q a nivel septal, depresión del ST-T, dispersión anormal del QT y defectos de conducción. También pueden observarse extrasístoles supraventriculares y ventriculares, así como enfermedad del nodo sinusal. El 25% de los pacientes acromegálicos presenta bradicardia sinusal.
La disfunción sistólica y la diastólica son menos frecuentes que la HVI, observándose en un tercio y la mitad de los pacientes, respectivamente.
El control de los niveles de GH y de IGF-1, ya sea bajo tratamiento quirúrgico o médico, ha demostrado mejorar las disfunciones metabólicas, mejorar el cuadro clínico, así como la estructura y funcionalidad miocárdica39. Con el tratamiento médico, se observa una rápida reducción en cuanto a la HVI, con una tardía acción sobre la masa cardíaca, que se presentan a partir del año de tratamiento40,41.
La reversión de la HVI y la mejoría de la disfunción diastólica depende, no solamente, del estricto control hormonal, sino también del control concomitante de los factores de riesgo y de las complicaciones metabólicas, así como de la edad del paciente y de los años con hipersecreción de GH y de IGF-1 sin tratamiento42.

La acción de la GH/IGF-1 y factores de riesgo
Los estudios epidemiológicos han demostrado que los eventos cerebrovasculares y cardiovasculares llevan a la muerte a los pacientes con acromegalia43,44.
Cuando se aplica el score de Framingham y la detección precoz de calcio por TAC, los pacientes con acromegalia presentan un 41% de riesgo de aterosclerosis coronaria45.
La IGF-1 y la GH producen HTA e intolerancia a la glucosa con la consecuente remodelación cardíaca. La hipersecreción de GH induce resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa entre el 29 al 45% de los casos y entre el 10 al 20% diabetes. En los pacientes acromegálicos, no diabéticos, la hipersecreción de GH está asociada con una exagerada respuesta a la insulina ante la administración de glucosa endovenosa, en cambio en aquellos diabéticos o con intolerancia a la glucosa, la respuesta a la insulina es inadecuada debido a la resistencia insulínica.
Los pacientes con acromegalia presentan HTA entre un 15-50%46,47, debido a mecanismos potencialmente patogénicos, tales como la retención de sodio y agua, la disfunción vasomotora periférica y la disfunción endotelial48-52. También se observa aterosclerosis y enfermedad coronaria en aproximadamente el 10% de los pacientes.
La HTA y la intolerancia a la glucosa son los factores más agravantes en la miocardiopatía de esta patología, dado que la HVI se encuentra en mayor magnitud en aquellos con acromegalia y estos factores de riesgo.
La HTA está relacionada íntimamente con la hipersecreción de la GH. Varios mecanismos podrían explicar el aumento en la resistencia periférica, tales como: mayor respuesta a la angiotensina II, retención de agua y sodio, aumento del volumen minuto53-56.
Como regla general, la severidad de la HTA y de las anormalidades cardíacas está en relación directa con la hipersecreción de GH, la cual explicaría la resistencia al tratamiento convencional para la IC en este grupo de pacientes.
La hipertrigliceridemia se evidencia entre el 19 al 44% de los pacientes acromegálicos. Hay una correlación entre la hipertrigliceridemia y la respuesta de la insulina ante la glucosa. Las actividades de la lipasa hepática y la lipoprotein lipasa se encuentran disminuidas en la acromegalia. Luego de la normalización de la GH, las actividades de estas enzimas se incrementan.
No se hallaron evidencias respecto a alteraciones de la colesterolemia.

Los análogos de la somatostatina y la función cardiovascular
Se utilizan para el tratamiento de la acromegalia los análogos de la somatostatina.
Los efectos de los análogos de la somatostatina han sido evaluados no solamente en la supresión y normalización de los niveles de GH/IGF-1; sino también en la morbilidad de la miocardiopatia36. Los análogos pueden mejorar tanto los parámetros funcionales como estructurales en la acromegalia.
Como se observó anteriormente, la HVI es una de las características más distintivas a nivel cardiovascular, en el paciente acromegálico57,58. Se ha visto una acción importante de los análogos en cuanto a mejoría en el volumen de fin de sístole, debido a una disminución en la pared posterior del VI y del septum interventricular59-63.
La reducción que generan en cuanto a la HVI produce una mejoría en cuanto a la función diastólica.
También los análogos han demostrado reducción en la frecuencia cardíaca, esto podría ser debido a un efecto sobre el sistema nervioso autónomo, dado que en los pacientes con acromegalia se observa un aumento del tono vagal64.
En pocos estudios, se ha demostrado que los análogos mejoran la fracción de eyección, por el contrario otros estudios no han hallado un incremento en la contractilidad miocárdica65,66. La disfunción diastólica mejora con el tratamiento, en especial en los jóvenes67-71.
Otros de los beneficios de los análogos es el incremento en la duración de la actividad física. Se puede concluir que los análogos mejoran la función cardíaca en los acromegálicos.
El estricto control en las concentraciones de GH/IGF-1 mejora la función miocárdica.
Las recuperaciones en el septum interventricular, en la pared posterior del ventrículo izquierdo (VI) y en su masa ventricular mejoran a medida que desciende el valor de la IGF-1.

Disfunción endotelial y la microcirculación en la acromegalia
Tal como sucede en otras enfermedades metabólicas que generan alteraciones cardiovasculares, en la acromegalia se puede observar los cambios morfológicos en la microcirculación72,73. La importancia en la alteración en la microcirculación, es debido a que los capilares representan un área vascular crítica en la función de los órganos.
En el paciente acromegálico, hay un aumento en la tortuosidad de los capilares y una disminución en la densidad y en la longitud comprada con el grupo control. En esta enfermedad se observa una reducción en la densidad de los capilares asociado, posiblemente, a una desaturación de la oxihemoglobina, generalmente por apnea del sueño, desencadenando una situación de hipoxia periférica. Por ende, la tortuosidad observada en este tipo de paciente, puede ser una reacción a la hipoxia periférica74,75.
La capiloroscopía ungueal es un método in vivo y no traumático, que permite evaluar los aspectos morfológicos y funcionales de los capilares cutáneos. Es utilizado en las etapas precoces de la esclerodermia y en otras enfermedades conectivas, también se lo utiliza en aquellas enfermedades en donde se encuentran alteraciones funcionales y anatómicas de la microcirculacion76-81. Es una técnica no invasiva, reproducible, de bajo costo, y altamente sensible, por ende muy útil en el diagnóstico temprano y en el posterior monitoreo de la microangiopatía.
La capiloroscopía puede reflejar la acción periférica de la GH y de la IGF-1. Se ha demostrado que la GH aumenta la producción del pro colágeno tipo 1 y la fibronectina. Estos hallazgos sugieren que existe una la acción directa de la GH o, indirecta, mediada por la IGF-1 sobre la estructura anatómica de las paredes de los vasos sanguíneos.
Tanto las evidencias a nivel morfológico como a nivel experimental, demuestran una acción específica directa de la acromegalia sobre la microcirculación y no debido a las comorbilidades asociadas72,73.
Aun queda en duda el pronóstico de estos pacientes, ya que los que se hallan en remisión, desde el punto de vista hormonal, persisten con daño vascular a nivel de la microcirculación.
En los pacientes con deficiencia de la GH, se observa una disfunción endotelial y una aterosclerosis prematura, demostrada por una reducción en la dilatación mediada por el endotelio82,83 y un incremento en el grosor de la íntima media.
Se ha demostrado que la IGF-1 es mitogénica para las células del músculo liso y que la infusión de IGF-1 estimula la proliferación de músculo liso vascular en la íntima media de la aorta en ratas luego de una injuria producida por catéter balón84. Además genera un up regulation de los receptores, tal como el de la angiotensina II y de los alfa adrenorreceptores85,86. Contrariamente, la IGF-1 ha demostrado tener una acción beneficiosa en el sistema cardiovascular, aumentando la producción del óxido nítrico (ON) y produciendo vasodilatación arterial87, disminuyendo de esta manera la presión arterial.
El tratamiento con IGF-1 aumenta la transcripción y por ende la expresión de la molécula de adhesión 188, el aumento en la expresión de las moléculas de adhesión es una característica típica de las disfunciones endoteliales89.
La prevalencia de enfermedad coronaria no ha sido totalmente estudiada debido a la necesidad de realizar procedimientos invasivos como es la cinecoronariografía, pero distintos análisis han informado una prevalencia de la misma entre el 3 al 37%90. Un estudio ha demostrado que la incidencia de un infarto agudo de miocardio (IAM) en acromegálicos fue del 23%21; sin embargo, algunos de los estudios con autopsias no han demostrado un incremento en la prevalencia, y en otros se ha hallado en autopsias que: el 11% tenían enfermedad coronaria severa, el 15% cicatrices compatibles con IAM, el 24% una significativa aterosclerosis en la aorta, el 27% presentaban un aumento en el grosor de los vasos intramurales coronarios sin necesariamente estar relacionadas con una cicatriz miocárdica91.
Aunque se ha demostrado que los pacientes con acromegalia mueren prematuramente de enfermedad cardiovascular, a pesar de que algunos de los factores de riesgo se encuentran disminuidos tales como la proteína C reactiva y el colesterol total92,93.
En los pacientes sin HTA, se observó un aumento en el grosor de la pared arterial, hallándose una hipertrofia en los vasos sanguíneos de los pacientes con acromegalia activa94.
No hubo correlación entre el grosor de la pared con el peso corporal o el índice masa corporal, pero sí una clara relación entre el grosor y el nivel de IGF-1.

Los receptores de IGF-1 se encuentran en la pared endotelial y en el músculo liso en animales, la IGF-1 ha demostrado estimular el crecimiento de las células musculares lisas95,96, el cual puede influenciar en la estructura vascular.
La hipertrofia vascular también se ha demostrado en los pacientes con diabetes, nuevamente sugiriendo una importante influencia de los factores humorales de crecimiento, sobre la estructura vascular97,98.
En la acromegalia, la IGF-1 disminuye con el tratamiento y así también la regresión de la pared vascular 99 , aunque no regresando totalmente a la normalidad.
Funcionalmente, no es tan clara la disfunción contráctil, y se interpreta que en los pacientes con acromegalia la respuesta de los vasos sanguíneos frente a la noradrenalina es normal. La disfunción endotelial que se observa es independiente de la dislipemia, de la presión arterial o de la intolerancia a la glucosa, pues se debe a un efecto directo de la enfermedad100.
La presencia de placas ateroscleróticas, también, ha sido demostrada en los pacientes con acromegalia activa.
Se ha observado un número importante de anormalidades vasculares en el paciente con acromegalia, como se mencionó con anterioridad, que incluye cambios pre-ateroscleróticos de la íntima media de las arterias carotídeas101,104, una reducción en la reactividad vascular cutánea en los vasos de pequeña resistencia102 y una alteración en la vasodilatación, mediada por el flujo en la pared de la arteria braquial103.
Los pacientes con acromegalia activa presentan un incremento en la rigidez arterial104, por el contrario aquellos pacientes que se hallan curados en cuanto a los niveles hormonales, su función arterial no difiere con el grupo control.
La rigidez arterial se debe a los profundos cambios a nivel arterial sobre la onda de presión secundariamente a cambios estructurales y funcionales, tanto en las grandes como en las pequeñas arterias105.
La IGF-1 tiene propiedades vasorreguladoras a través de una vía de L-arginina/ON. Las células endoteliales poseen un sitio de unión para la IGF-1. En estudios in vitro en animales, se observó que la IGF-1 es un vasodilatador dependiente del endotelio106,107.
En humanos, la vasodilatación mediada por la IGF-1 puede ser bloqueada por L-N monometilarginina108, de esta manera se infiere que la vasodilatación producida por la IGF-1 es mediada por ON.
Entonces, se debería esperar que en el paciente con acromegalia y con niveles incrementados de IGF-1, se observara un aumento en la compliance arterial medida a través del ON, pero lo que se halla es realmente la acción opuesta, lo que podría interpretarse, que existen otros factores debido a anormalidades vasculares que se observan en esta enfermedad109,110. En los pacientes con acromegalia curada, estos cambios se atenúan, y parcialmente, se revierten luego de la supresión del eje GH/IGF-1, sugiriendo que hay un componente funcional en la rigidez arterial relacionada con un efecto directo del exceso de GH, en la función vascular.

GH y aparato respiratorio

Los test pulmonares se encuentran alterados en ambos sexos con aumento de la GH. La capacidad pulmonar se incrementa en el 81% de los varones y en el 56% de las mujeres, el 36% de los pacientes presenta estrechamiento de las vías aéreas inferiores y el 26% presenta estrechamiento en las vías aéreas superiores. Es probable que el estrechamiento de las vías aéreas, sumada a la apnea del sueño, sea la causa del aumento de la morbi-mortalidad de causa pulmonar.
Debido a los cambios anatómicos y estructurales debe preparase en forma adecuada al paciente ante una anestesia, utilizando un laringoscopio con fibra óptica y un cuidadoso monitoreo.
Muchos pacientes acromegálicos presentan apnea obstructiva, los síntomas pueden incluir tendencia al sueño diurna, ronquidos, episodios de apneas nocturnos. El síndrome es diagnosticado mediante una polisomnografía, siendo más frecuente en mujeres que en hombres. El tratamiento de la acromegalia no necesariamente soluciona la apnea del sueño, que lleva a la hipertensión pulmonar y hace que las causas pulmonares sean una de las fuentes principales de mortalidad28.

GH y metabolismo fosfocálcico

Se produce un incremento en los niveles de 1,25 (OH) D3 (1,25 dihidroxicolecalciferol o calcitriol) debido a una estimulación de la actividad renal de la 1 alfa hidroxilasa. La consecuencia es un aumento en la absorción intestinal de calcio e hipercalciuria, los niveles de calcio plasmático son normales, excepto que se asocie con hiperparatiroidismo. La GH aumenta la reabsorción de fosfato a nivel tubular, generando hiperfosfatemia en aproximadamente la mitad de los pacientes. Los trastornos metabólicos mejoran al nivelarse los valores de GH.
La urolitiasis aparece entre el 6 y el 22% de los pacientes. La presencia de osteoporosis no se evidencia a menos que se asocie la acromegalia con hipogonadismo.

GH y aparato neuromuscular

Aunque el paciente acromegálico impresiona tener una adecuada musculatura generalmente la misma es débil. Los cambios estructurales óseos a nivel de la columna vertebral pueden producir compresiones radiculares, estenosis espinal y un síndrome que se asemeja a la esclerosis lateral amiotrófica. También puede observarse túnel carpiano como se mencionó anteriormente.

GH y patología gastrointestinal

En la acromegalia se evidencia un aumento en la prevalencia de pólipos colónicos entre un 22 a un 65%, indicando un incremento en desarrollar cáncer colónico.
También, se ha visto aumento en la incidencia de tumores gastrointestinales. Según las distintas series, tres de 12 pacientes desarrollaron cáncer de colon y dos de 48 cáncer gástrico.
Los pólipos colónicos aparecen en estos pacientes en grupos etarios más precoces que la población general, 50 versus 59 años, respectivamente, y con mayor incidencia de evolucionar a cáncer si presentan antecedente de cáncer de colon en la familia.

Evaluación bioquímica en la acromegalia

Las concentraciones de GH se encuentran aumentadas, pero la fluctuación es poca en el paciente con acromegalia. Para poder evaluar la forma de liberación de GH, se realizan extracciones sanguíneas durante 24 horas, tomando las muestras cada 5 ó 20 minutos.
Los pacientes con acromegalia tienen un aumento entre 10 a 15 veces en la concentración total de GH en 24 horas, el número de pulsos de GH durante las 24 horas está aumentado de 2 a 3 veces en comparación a la población general, y la concentración basal de GH se encuentra aumentada entre 16 y 20 veces. Como la medición cada 5 ó 10 minutos sólo puede ser aplicada bajo estudios de investigación, en la práctica se realizan dos tipos de mediciones: la IGF-1 y el test de tolerancia a la glucosa.
La IGF-1 es el mejor estudio de screening en la acromegalia, y su elevación hace pensar en una excesiva secreción de GH, excepto en el embarazo y la pubertad, donde el aumento es fisiológico. Otras circunstancias en las cuales no son útiles su dosaje son: la insuficiencia renal y la insuficiencia hepática, la diabetes no controlada, la desnutrición, la anorexia y el tratamiento con estrógenos.
La IGF-1 refleja la secreción global de GH durante las 24 horas, porque varía mínimamente durante el día. La concentración de IGF-1 varía con la edad y el sexo, y declina con la edad al igual que la GH. La IGF-1 puede utilizarse como screening, como índice de la actividad de la enfermedad y para evaluar la eficacia en el tratamiento.
El test de la tolerancia a la glucosa consiste en una ingesta de 75 a 100 gramos de glucosa y la toma de muestra sanguínea a los 30, 60, 90 y 120 minutos, luego se dosa la GH y la glucemia.
Con el test de tolerancia a la glucosa, no se observa la disminución de los valores de GH plasmáticos a menos de 1 ug/L, usando el método de IRMA, luego de la sobrecarga a la glucosa.
Con el método ultrasensible para medir la GH, la GH disminuye a menos de 0,71 ug/L en las mujeres normales y menos de 0,06 ug/L en los varones. En los individuos sin la enfermedad, los niveles de GH disminuyen a menos de 2 ug/L con tan solo 50 gramos de glucosa. En los pacientes con acromegalia, los niveles de GH no se modifican.
Los diagnósticos diferenciales en la acromegalia incluyen la hipersecreción de GH a partir de una glándula hipofisaria hiperplásica sobrestimulada por un tumor hipotalámico (eutópico) o por un tumor periférico productor (ectópico) de hormona liberadora de GH (GHRH). Hay un caso documentado de acromegalia asociado con secreción ectópica de GH, a partir de un tumor pancreático. Más del 99% de los casos es debido a un tumor hipofisario, pero es importante realizar el diagnóstico correcto porque el tratamiento debe ser dirigido a la lesión primaria. Lamentablemente, los estudios con imágenes no pueden diferenciar un agrandamiento hipofisario producido por un adenoma o por una hiperplasia. Una lesión en masa en el hipotálamo en un cuadro de acromegalia, presumiblemente sugiere una secreción de GHRH ectópica por un tumor hipotalámico. La secreción ectópica de GHRH es más frecuente que la eutópica, la secreción ectópica de GHRH debe ser sospechada en los pacientes con acromegalia y con elevación circulante de los valores de GHRH.
En los individuos sanos, los valores de GHRH deben ser inferiores a 100 ng/L, en cambio en los pacientes con acromegalia por una secreción ectópica de GHRH, los valores son en microgramos por litro. Si el paciente tiene un elevado nivel de GHRH, se debe sospechar de un tumor hipotalámico o periférico. Pero como la secreción de GHRH puede ser secretada en forma pulsátil, aun en los tumores, una elevación modesta de GHRH no debe descartar una secreción ectópica de GHRH. Los sitios periféricos más probables son páncreas, pulmón, timo, glándula adrenal o el tracto gastrointestinal, debe considerarse la realización de una TAC, una resonancia magnética nuclear (RMN) sistémica y un SPECT con octreótido (potente octapéptido análogo de la somatostatina) ya que existen casos que a pesar de utilizar todos estos estudios no se halla la fuente productora.

Test genéticos

Cuando hay antecedentes en la familia de acromegalia y/o en los pacientes jóvenes con gigantismo, debería ser buscado la existencia de la mutación al gen AIP (aryl hydrocarbon receptor-interacting protein).
En caso de hiperparatiroidismo primario o tumores endocrinos gastropancreáticos, se debería buscar una neoplasia endocrina múltiple (NEM 1) y la búsqueda del gen menin.
La acromegalia también puede formar parte del síndrome Mc. Cune-Albright (rara enfermedad de origen genético que afecta a los huesos y a la pigmentación de la piel, pudiendo además, producir cambios hormonales y adelantar la pubertad) o del complejo Carney (síndrome genético heredo-dominante caracterizado por pigmentación de la piel con manchas, hiperactividad endocrina y mixomas, siendo sus manifestaciones: acromegalia,
tumores testiculares y de tiroides, y aumento de hormona adrenocorticotropa -ACTH- independiente de síndrome de Cushing).

Acromegalia e insuficiencia cardíaca

Aunque la disfunción diastólica en los pacientes con acromegalia puede determinar en IC en un subgrupo de pacientes, la falla sistólica es la causa más frecuente de la misma secundariamente a una cardiomiopatía congestiva dilatada. El pronóstico de los pacientes con IC era malo hasta los años ‘80 (elevada mortalidad anual) y el tratamiento de la acromegalia resultaba ineficiente. El advenimiento de los agonistas de la somatostatina (octreótido) generan una marcada mejoría de la función cardíaca en algunos pacientes con IC, pero el seguimiento fue corto (no mayor a tres años)111,112.
En algunas series, la relación mortalidad/trasplante fue del 25% al año y del 37,5% a los 5 años, índices similares a los encontrados por otras causas de IC113-115, sugiriendo que el tratamiento específico de la acromegalia no modificaba el pronóstico de la IC, cuando la miocardiopatía aparece asociada a la disfunción sistólica.
Una vez que la IC aparece, la HVI y la dilatación cardíaca pueden ser irreversibles, el tratamiento que desciende o normaliza la GH no mejora las anormalidades estructurales, a diferencia de las etapas precoces de la enfermedad, donde el tratamiento adecuado retrograda la hipertrofia, la disfunción diastólica y la tolerancia al ejercicio. En las etapas avanzadas de la enfermedad, la fibrosis, las arritmias y las anormalidades de las válvulas se tornan irreversibles. La prevalencia de las arritmias en el acromegálico probablemente esté subestimada116-120.
El tratamiento con diuréticos puede tener un efecto sinérgico benéfico sobre el estado cardíaco. El tratamiento especifico de la IC con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, antagonistas de los receptores de la angiotensina II y los beta bloqueantes son útiles para evitar la remodelación cardíaca y reducen la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con IC de diversas causas121-123.
Aun queda por establecer si el tratamiento específico de la acromegalia tiene alguna utilidad sobre el impacto de la función contráctil cardíaca.
El manejo intensivo de estos pacientes (consultas médicas frecuentes, consejos en la alimentación, verificación de la adherencia al tratamiento, tratamiento de las comorbilidades) contribuye a mejorar el resultado vital de los mismos. Además el tratamiento de las arritmias mejora la función sistólica124.
La IC en la acromegalia es una infrecuente complicación que aparece en menos del 3% de los pacientes, el pronóstico es variable. Cuando el episodio es agudo, secundario a una crisis hipertensiva o a una arritmia, genera una IC transitoria, por lo tanto la recuperación miocárdica es rápida bajo el tratamiento efectivo de la acromegalia. Por el contrario, los pacientes con IC por cardiomiopatía dilatada crónica y disfunción sistólica del VI, presentan un peor pronóstico similar a los pacientes con otras causas de IC.

Tratamientos en la acromegalia

El rol de la neurocirugía
La completa remoción quirúrgica del tumor secretante de GH genera un control hormonal en la acromegalia y mejorar los cambios del tejido blando.
La cirugía transesfenoidal es el tratamiento de elección para los microadenomas intraselares, los macroadenomas no invasivos, o cuando el tumor produce síntomas de compresión. En el primer caso, genera una normalización de la IGF-1 entre el 75-95% de los casos. Generalmente, el tratamiento de los tumores menores a 2 cm está asociado a mejoría en la calidad de vida125.
Las contraindicaciones para la cirugía son: severa cardiomiopatía o severa enfermedad pulmonar.
Aproximadamente entre el 40-60% de los macroadenomas no son controlados únicamente con la cirugía. El tratamiento de estos tumores consiste en el tratamiento médico inicial o resección quirúrgica, seguida de tratamiento médico y/o radiación para aquellos tumores residuales.

Tratamiento médico

Actualmente nos encontramos con tres clases de fármacos: los agonistas dopaminérgicos, los ligandos de los receptores de la somatostatina (SRL) o análogos de la somatostatina, y los antagonistas del receptor de la GH.

Análogos de la somatostatina
Los SRL actúan a través de los receptores de la somatostatina 2 y 5 principalmente, llevando a una disminución en la secreción de GH126.
Indicaciones:
1- Como primera línea cuando las probabilidades por resolución quirúrgicas son bajas127-131.
2- Luego del tratamiento quirúrgico, cuando no se logra alcanzar el control bioquímico.
3- Previo a la cirugía para mejorar las comorbilidades132.
4- Para control de la enfermedad entre la aplicación de la radioterapia, debido a que el control por la radioterapia se obtiene varios años después.
Los SRL son efectivos para el control de la hipersecreción de GH/IGF-1 y en la reducción del tamaño tumoral. Los estudios a largo plazo indican que aproximadamente el 70% de los que reciben SRL tienen niveles de GH inferiores a 2,5 ng/mL y valores dentro de la normalidad para IGF-1, el máximo beneficio se alcanza luego de 10 anos de tratamiento127,133.
En aproximadamente un 75% de los pacientes acromegálicos que reciben SRL se observa más de un 20% de disminución del tamaño tumoral129, 134.
Las drogas de este grupo utilizadas son el octreótido y el lanreótido135.

Antagonistas del receptor GH
El único utilizado en la actualidad es la pegvisomant para el tratamiento de la acromegalia.
Las indicaciones son las siguientes:
1- En pacientes que presentan IGF-1 persistentemente alta a pesar de utilizar otros tratamientos.
2- Como monoterapia o conjuntamente con los SRL.
El pegvisomant es altamente efectivo en los pacientes con acromegalia y mejora claramente la calidad de vida para aquellos que necesitan tanto los SRL como el pegvisomant para el control bioquímico136.
El pegvisomant bloquea la dimerización del receptor GH, inhibiendo de esta manera la síntesis de IGF-1137, demostrando la normalización de la IGF-1 en más del 90% de los pacientes con acromegalia activa y del 80% de los pacientes sin respuesta adecuada ante la cirugía o aquellos resistentes a los análogos138. El pegvisomant revierte la HVI, mejora la función diastólica y sistólica, este efecto tiene un impacto clínico importante dado que en la mayoría de los pacientes, como se mencionó anteriormente, presentan IC.
La combinación de SRL y antagonistas del receptor de GH podría utilizarse en los pacientes acromegálicos con resistencia a otras modalidades de tratamiento, pacientes que no logran alcanzar el objetivo bioquímico posterior al tratamiento quirúrgico, o para mejorar costo-beneficio en los pacientes que requerirían alta dosis de pegvisomant como monoterapia. El pegvisomant reduce la presión arterial diastólica y mejora la resistencia a la insulina en aquellos pacientes con diabetes o intolerancia a la glucosa139-141.

Agonistas de la dopamina
Sólo la cabergolina es eficaz entre el grupo de los agonistas dopaminérgicos para el tratamiento de la acromegalia, siendo su acción limitada con una eficiencia de sólo el 10%.
Indicaciones:
1- Puede utilizarse cuando el paciente no puede ser inyectado, debido a que por el momento es la única medicación por vía bucal.
2- Luego de la cirugía (muy raramente de primera línea), en determinados pacientes que presentan elevado valor de prolactina y/o modesta elevación de GH y de IGF-1.
3- Como tratamiento adyuvante de los SRL.
Se sabe que altas dosis de cabergolina (mayores a las utilizadas para tumores hipofisarios) durante un tiempo prolongado, en pacientes con enfermedad de Parkinson, produce enfermedad valvular cardíaca142,143.

Tratamiento con radioterapia
Debe ser reservado como tercera línea de tratamiento, ocasionalmente como segunda línea de tratamiento pero raramente como primera línea.
Aquellos pacientes que no pudieron lograr un control del crecimiento del tumor o la normalización de los niveles de hormonas mediante la cirugía y/o tratamiento médico pueden tratados con radioterapia.
La radioterapia convencional puede disminuir los valores de GH y normalizar los valores de IGF-1 en un 60% de los pacientes, pero la respuesta máxima se alcanza entre 10 a 15 años luego de realizado el tratamiento.
Las limitaciones mayores para usar la radioterapia son los efectos adversos, más aún teniendo en cuenta a otros tratamientos para poder ser utilizados. El hipopituitarismo se observa en más del 50% de los pacientes que la reciben, también se puede observar, aunque con menor frecuencia, trastornos visuales. Además puede desencadenar tumores cerebrovasculares145-154.
Debe ser cauteloso su uso en pacientes jóvenes debido a que puede conllevar defectos neurocognitivos.

Control de comorbilidades
Además del tratamiento para la hipersecreción de la GH/ IGF-1, deberán ser tratadas las comorbilidades para el impacto en la calidad de vida y la mortalidad, incluyendo: artropatía, hipertensión arterial, enfermedad obstructiva pulmonar, hipertensión pulmonar, diabetes, cardiomiopatía, pólipos colónicos, bocio y cefalea144.

Monitoreo en el paciente con acromegalia

Respuesta a través de marcadores bioquímicos
Tanto la GH como la IGF-1 deben ser medidos para evaluar la respuesta al tratamiento médico excepto que el paciente se halle bajo tratamiento con antagonistas del receptor de la GH, en este último caso sólo la IGF-1 debe ser medida.
La medición de la GH, ante la prueba oral de tolerancia a la glucosa (POTG), debe realizarse entre el tercer y sexto mes luego de la cirugía. Excepto, en aquellos pacientes bajo tratamiento con SRL155-156.
En los antiguos estudios, se tomaba un nivel de corte menor de 5 ug/litro como criterio curativo de la acromegalia, en la actualidad se utiliza el valor de GH menor a 2,5 ug/litro y un valor normal de IGF-1 para definir como curación de la acromegalia157-160. Cuanto menor sea el valor de GH y de IGF-1 menor será la mortalidad, esto demuestra que el predictor más relevante de mortalidad en la acromegalia es el valor bioquímico.
Como regla general, para definir una favorable respuesta al tratamiento, el valor de GH debe ser menor a 1,0 ng/mL durante la POTG.
El valor de corte de la GH difiere según los centros; un valor menor a 0,4 ng/mL es concordante con una remisión, pero un valor menor a 2,5 puede hablar de una expectativa de vida dentro de la normalidad.
Las decisiones terapéuticas pueden ser tomadas a través de los valores de GH y de IGF-1, si ambas se encuentran elevadas entonces se deberá plantear la posibilidad de realizar un segundo tratamiento, si son discrepantes entonces se deberá aplicar el juicio clínico.
La RMN deberá realizarse a los 3-4 meses y de 3-6 meses de haberse realizado el tratamiento quirúrgico o tratamiento médico, respectivamente.
Si fuera el tratamiento con SRL, en la mayoría la disminución del tamaño tumoral ocurre en menos de un año, pero si la respuesta al tratamiento médico no es adecuada debería realizarse una RMN a los 6 meses. Si se realizara tratamiento con bloqueador del receptor de GH, la RMN se realizará a los 6 meses y se repetirá al año, por el riesgo al crecimiento tumoral.

Función hipofisaria
Luego de 3 meses de la cirugía, debe medirse la función hipofisaria, si se encuentra dentro de la normalidad no es necesario reiterarla, no así en el caso de la radioterapia que genera hipopituitarismo a los 10 años148,161.
En los pacientes que reciben tratamiento médico, el análisis de la función hipofisaria será según criterio clínico.

Ecocardiograma
En los pacientes sin antecedentes cardiovasculares, el ecocardiograma se deberá realizar antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes portadores de miocardiopatía deberán ser evaluados por un cardiólogo.

Alteraciones del sueño
En los acromegálicos, la apnea obstructiva del sueño aparece en el 25 al 60% de los pacientes, por ello deberán evaluarse las alteraciones del sueño y derivarse a un neumonólogo en el caso correspondiente.

Colonoscopía
Debe realizarse en todos los pacientes con diagnóstico de acromegalia162-164.

Pronóstico en el paciente con acromegalia

El riesgo de mortalidad en el paciente con acromegalia está relacionado íntimamente con la sobreproducción de GH, así como con los factores relacionados con el tratamiento y con el hipopituitarismo que muchas veces lo acompaña. En los pacientes con acromegalia, como se mencionó anteriormente, hay un retraso en el momento del diagnóstico y por ende una prolongación del tiempo en que el paciente está expuesto a la sobreproducción de la GH. Como el exceso de GH está relacionado con un aumento en el riesgo cardiovascular debido a la HVI, la disfunción diastólica, la insuficiencia valvular, la resistencia a la insulina, la dislipemia y la obesidad, ante el mayor tiempo de exposición de la hipersecreción de la GH, habrá mayor mortalidad. Estas comorbilidades contribuyen a un incremento en la mortalidad cardiovascular y cerebrovascular165,166.
Ciertos aspectos en el tratamiento también pueden modi- ficar la mortalidad, como la cirugía transesfenoidal que se acompaña de una mortalidad perioperatoria del 0,9%167,168. En cuanto al tratamiento con radioterapia, la mortalidad difiere según los distintos estudios.
El hipopituitarismo, que habitualmente acompaña a los pacientes que tienen acromegalia (entre un 10-40% de los casos), también se asocia a un incremento en la mortalidad169-172.
El metaanálisis general de la mortalidad demuestra que en el paciente con acromegalia se encuentran incrementadas todas las causas de mortalidad, alcanzando un incremento del 32% de la mortalidad global. Aún falta por determinar si la curación completa de esta enfermedad disminuiría o no la mortalidad.

Conclusión

La acromegalia es una enfermedad poco frecuente, pero su diagnóstico temprano evitaría el daño cardiovascular. La hipersecreción de la GH/IGF-1 produce HVI, falla diastólica y sistólica que puede finalizar en un cuadro clínico florido de IC. Además, el exceso de esta hormona genera una alteración metabólica con hiperinsulinemia, dislipemia, hipertensión arterial, obesidad, hipertensión pulmonar, etc. Estas comorbilidades llevan a un aumento de la morbimortalidad cardiovascular y total. El efecto clínico de la GH/IGF-1 puede aparecer insidiosamente por muchos años y las complicaciones multiorgánicas son, lamentablemente, frecuentes y el paciente fallece prematuramente de enfermedad cardiovascular, de etiología pulmonar o de neoplasias intestinales.
Por ello es fundamental realizar el diagnóstico precoz y el trabajo multidisciplinario entre profesional clínico, cardiólogo, endocrinólogo, neumonólogo y neurólogo, para evitar las complicaciones ante la exposición prolongada de la GH.
Gracias al advenimiento de los agonistas de la somatostatina se observa una marcada mejoría en el cuadro clínico del paciente.

Conflicto de intereses

Los autores no declaran conflicto de interés.

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