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Insuficiencia cardíaca

versión On-line ISSN 1852-3862

Insuf. card. vol.8 no.2 Ciudad Autónoma de Buenos Aires ene./jun. 2013

 

CONSENSO ROL DE LA INHIBICION DE LA ALDOSTERONA

 

Monitoreo del bloqueo aldosterónico

Coordinadores
Alvaro Sosa Liprandi1, María Inés Sosa Liprandi2, Melina Huerín3, Felipe Martínez4

Panelistas
Sergio V. Perrone5, Carlos C. Reguera6, Daniel Nul7, Guillermo Bortman8, Sandra Silveiro9, Rafael Porcile10, Pablo Severino11, Héctor Tacchi12, Graciela Mazzola13, Francisco Guevara Lynch14, Juana Gibert15

1 Médico cardiólogo. Jefe del Servicio de Cardiología. Sanatorio Güemes. Ciudad de Buenos Aires. República Argentina.
Director Médico. Instituto Cardiovascular Lezica. San Isidro. Buenos Aires. República Argentina.
2 Médica cardióloga. Coordinadora de Investigación Cardiovascular. Sanatorio Güemes. Ciudad de Buenos Aires. República Argentina.
3 Médica cardióloga. Jefa de Cardiología del Instituto Cardiovascular Lezica. San Isidro. Buenos Aires. República Argentina.
4 Médico cardiólogo. Director del Instituto DAMIC/Fundación Rusculleda. Córdoba. República Argentina.
5 Médico cardiólogo. Jefe División Trasplante Cardíaco. Hospital El Cruce. Florencio Varela. Buenos Aires. República Argentina.
División Trasplante Cardiopulmonar. Sanatorio de la Trinidad Mitre. Ciudad de Buenos Aires. República Argentina.
Director de la Revista Insuficiencia Cardíaca. Ciudad de Buenos Aires. República Argentina.
Jefe División Trasplante Cardíaco. Instituto FLENI. Ciudad de Buenos Aires. República Argentina.
Jefe División Trasplante Cardíaco y Pulmonar. Hospital Italiano de Mendoza. Godoy Cruz. Mendoza. República Argentina.
6 Médico cardiólogo. Jefe del Servicio de Cardiología. Centro Gallego de Buenos Aires. Ciudad de Buenos Aires. República Argentina.
7 Médico cardiólogo. Director Médico. Clínica Constituyentes. Morón. Buenos Aires. República Argentina.
8 Médico cardiólogo. Director de Trasplantes y Unidad de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. Htal. de Alta Complejidad Médica "Juan Domingo Perón". Formosa. República Argentina.
Director de Trasplantes. Sanatorio Trinidad Mitre. Ciudad de Buenos Aires. República Argentina.
Director Médico. Club Atlético Boca Juniors. Ciudad de Buenos Aires. República Argentina.
Co Director asociado de Trasplantes. Hospital Italiano de Mendoza. Godoy Cruz. Mendoza. República Argentina.
Subdirector de la Revista Insuficiencia Cardíaca. Ciudad de Buenos Aires. República Argentina.
9 Médica cardióloga. Servicio de Cardiología. Sanatorio Güemes. Ciudad de Buenos Aires. República Argentina.
10 Médico cardiólogo. Director Médico. Jefe Dto. Cardiología. Universidad Abierta Interamericana. Buenos Aires. República Argentina.
Director de la Carrera Universitaria de Especialista en Cardiología. UAI. Buenos Aires. República Argentina.
11 Médico cardiólogo. Jefe del Servicio de Cardiología. Clínica Privada Independencia. Munro. Buenos Aires. República Argentina.
12 Médico cardiólogo. Servicio de Cardiología. Instituto Alexander Fleming. Ciudad de Buenos Aires. República Argentina.
13 Médica cardióloga. Clínica San Isidro. San Isidro. Buenos Aires. República Argentina.
14 Médico cardiólogo. División Cardiología. Sanatorio "Mater Dei". Ciudad de Buenos Aires. República Argentina.
15 Médica cardióloga. Jefa de Centros Periféricos. Campana. Buenos Aires. República Argentina.

Correspondencia: Dr. Alvaro Sosa Liprandi.
Instituto Cardiovascular Lezica. Lezica 3021.
CP: B1642GJA. Lomas de San Isidro. Buenos Aires. República Argentina.

E-mail: asosaliprandi@arnet.com.ar. Teléfono: 4735-7000.

Recibido: 08/02/2013
Aceptado: 07/05/2013


Resumen

El bloqueo de los efectos adversos del sistema renina-angiotensina-aldosterona ha sido un foco importante en el desarrollo de drogas para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular en los últimos 30 años. Los niveles plasmáticos de aldosterona disminuyen en forma transitoria luego del inicio del tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. En dos reuniones consecutivas 50 líderes de opinión se reunieron para discutir en forma crítica la evidencia actualmente disponible. El presente documento sintetiza las conclusiones que surgieron por consenso de la mesa: "Monitoreo del bloqueo aldosterónico". En la última década, se ha demostrado que la aldosterona ejerce efectos deletéreos sobre el sistema cardiovascular, disfunción endotelial, hipertrofia, fibrosis e inflamación cardiovascular, cuyos efectos son independientes de la angiotensina II. Para monitorear los diferentes efectos de los fármacos antialdosterónicos, debemos considerar un algoritmo, donde conste: evaluación inicial pretratamiento, evaluación intratratamiento, contraindicaciones y efectos adversos. La búsqueda de la respuesta clínica y el monitoreo farmacológico mediante la utilización de marcadores biológicos, nos permitirá valorar la evolución del paciente y el efecto deseado del fármaco.

Palabras clave: Bloqueo aldosterónico; Monitoreo; Espironolactona; Eplerenona

Summary
Monitoring of aldosterone blockade

Blocking the adverse effects of the renin-angiotensin-aldosterone system has been a major focus in the development of drugs for the treatment of cardiovascular disease in the last 30 years. Plasma aldosterone levels transiently decrease after initiation of treatment with inhibitors of angiotensin converting enzyme. In two consecutive meetings, 50 opinion leaders met to discuss critically the current evidence. The present document reflects the consensus of the subject: "Monitoring of aldosterone blockade." In the last decade, it has been shown that aldosterone have detrimental effects on the cardiovascular system, endothelial dysfunction, hypertrophy, fibrosis and cardiovascular inflammation, the effects are independent of angiotensin II. To monitor the different effects of aldosterone drugs, we must consider an algorithm, stating: pretreatment baseline assessment, intra-treatment assessment, contraindications and adverse effects. The search for clinical response and drug monitoring using biomarkers will allow us to assess the evolution of the patient and the desired effect of the drug.

Keywords: Blocking aldosterone; Monitoring; Spironolactone; Eplerenone

Resumo
Monitorização do bloqueio da aldosterona

O bloqueio dos efeitos negativos do sistema renina-angiotensina-aldosterona tem sido um foco importante no desenvolvimento de medicamentos para o tratamento de doença cardiovascular, nos últimos 30 anos. Transitoriamente os níveis de aldosterona no plasma diminuem após a iniciação do tratamento com inibidores da enzima conversora da angiotensina. Em duas reuniões consecutivas, 50 líderes de opinião se reuniram para discutir criticamente as evidências atuais. O presente documento reflete o consenso sobre o assunto:" Monitorização do bloqueio da aldosterona" Na última década, tem sido demonstrado que a aldosterona ter efeitos prejudiciais sobre o sistema cardiovascular, a disfunção endotelial, hipertrofia e fibrose inflamação cardiovascular, os efeitos são independentes de angiotensina II. Para monitorar os diferentes efeitos das drogas aldosterona, devemos considerar um algoritmo, afirmando: avaliação pré-tratamento de linha de base, a avaliação intra-tratamento, contra-indicações e efeitos adversos. A busca de resposta clínica e vigilância da droga utilizando biomarcadores permitirá avaliar a evolução do paciente e o efeito desejado do medicamento.

Palavras-chave: Bloqueio da aldosterona; Monitoramento; Espironolactona; Eplerenona


Introducción

La creciente información disponible acerca del rol de la inhibición de la aldosterona en diferentes escenarios clínicos motivó la realización del presente consenso. Con este objetivo, cincuenta líderes de opinión fueron convocados y participaron activamente. La primera reunión se realizó el 24 de Noviembre de 2010 en el Instituto Cardiovascular Lezica de Buenos Aires, siendo coorganizada por esta Institución junto al Instituto DAMIC de Córdoba e Idea Médica de Buenos Aires. Los participantes revisaron y discutieron en forma crítica la información disponible, distribuyéndose en 5 mesas que abordaron los siguientes temas: a) rol del bloqueo aldosterónico en la insuficiencia cardíaca post infarto agudo de miocardio, b) en la insuficiencia cardíaca crónica, c) en el tratamiento de la hipertensión arterial refractaria y en estados de hiperaldosteronismo, d) con qué drogas conviene asociar los antialdosterónicos y, finalmente, e) cómo monitorear el bloqueo antialdosterónico en forma crónica.
Cada coordinador de mesa presentó las conclusiones discutiéndose las mismas en forma abierta con el objeto de alcanzar un consenso de opinión de todos los participantes. Con posterioridad se elaboró un documento preliminar, en esa oportunidad, se incorporó al documento nueva información de aparición reciente.

Monitoreo farmacológico del bloqueo de la aldosterona

La acción de la aldosterona produce retención de sodio y agua, y pérdida de potasio y magnesio. También ejerce actividades extrarrenales, mediadas por receptores mineralocorticoides presentes en corazón, cerebro y vasos sanguíneos.
Recordemos el papel trascendental del sistema reninaangiotensina-aldosterona (SRAA) en la regulación de la homeostasis hidroelectrolítica y de la presión arterial. Su activación está envuelta en la génesis de la hipertensión arterial, la cardiopatía isquémica y la insuficiencia cardíaca y renal, así como en arritmias cardíacas1,2.
En la última década, se ha demostrado que la aldosterona ejerce efectos deletéreos sobre el sistema cardiovascular, disfunción endotelial, hipertrofia, fibrosis e inflamación cardiovascular, cuyos efectos son independientes de la angiotensina II3-6 (Figura1).



Figura 1. Principales acciones fisiopatológicas de la aldosterona.
SNS: sistema nervioso simpático. ICC: insuficiencia cardíaca congestiva. HVI: hipertrofia ventricular izquierda. Modificado6.

Para monitorear su acción y sus diferentes efectos, debemos considerar un algoritmo, donde conste una evaluación inicial pretratamiento, evaluación intratratamiento, contraindicaciones y efectos adversos que los fármacos antialdosterónicos poseen.

Evaluación pretratamiento
Considerar siempre que para su indicación el paciente debe tener una evaluación inicial. Cada paciente debe ser valorado de forma particular, ya que algunos de ellos traen aparejado diversas patologías concomitantes.
Los síndromes clínicos más comunes que podemos identificar son: insuficiencia cardíaca (IC), insuficiencia renal, infarto de miocardio, estado nutricional alterado e insuficiencia hepática.
Una vez identificado el paciente, si éste cumple con las indicaciones de administración de la droga en cuestión, debemos solicitar dosaje basal de urea, creatinina, clearance de creatinina, niveles de potasio y magnesio en sangre.
No obstante sabemos de antemano la complejidad de estos individuos, por ende, debemos prestar principal atención a las interacciones medicamentosas. Las asociaciones farmacológicas más comunes son antiinflamatorios no esteroideos (AINE), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) antagonistas de los receptores AT1 de angiotensina II (ARAII), beta bloqueantes, antidepresivos, anticoagulantes, antimicóticos, antirretrovirales, antibióticos, inmunosupresores y corticoides; por lo tanto, debemos evaluar siempre la medicación concomitante 3 .

Evaluación intratratamiento
Durante el tratamiento es capital evaluar la respuesta y tolerancia clínica. El examen físico y la anamnesis intensa constituyen herramientas primordiales a tener en cuenta. Los elementos a observar son: mejoría de la clase funcional, disminución de edemas, pérdida de peso, entre otros.
El beneficio del uso de los antialdosterónicos sobre el remodelado cardíaco y vascular, la regresión de la hipertrofia y la fibrosis miocárdica, se evaluará con ecocardiograma transtorácico cada 6 ó 12 meses dependiendo del estado general y clase funcional del paciente4.
En este período deberíamos solicitar nuevos análisis de sangre, donde incluiremos nuevamente el dosaje de urea, creatinina, ionograma y magnesio.
No olvidemos obtener datos referidos a la dieta que realiza el paciente. Preguntar si consume frecuentemente legumbres, germen de trigo, soja, nueces, almendras, banana, acelga, melones, pasas de uva, sales o suplementos de potasio ya que la ingesta no es recomendable, puesto que puede causar hiperkalemia5-7.

Se recomienda investigar si está tomando nuevos medicamentos, para prevenir interacciones farmacológicas negativas por incremento en los niveles de potasio o deterioro de la función renal.

Contraindicaciones
Estos fármacos están contraindicados o deben ser suspendidos al detectar valores de creatinina plasmática=3 mg%, clearance de creatinina =30 ml/min/1,73 m2 de superficie corporal, potasio sérico =6 mEq/L; así como en pacientes tratados con inhibidores potentes de la CYP3A4, tales como ketoconazol, itraconazol, nefazodona, troleandomicina, claritromicina, ritanovir, nelfinavir. No se aconseja el tratamiento de mujeres embarazadas y lactancia3,4.

Efectos adversos
En la Tabla 1 se enumeran algunos de los efectos no deseados más relevantes, procedentes del estudio EPHESUS.


Tabla 1. Reacciones adversas observadas en el estudio EPHESUS6

A dichos efectos producidos por eplerenona, también hay que citar a los derivados de la espironolactona, tales como, ginecomastia, mastodinia, impotencia sexual y alteraciones del ciclo menstrual3.

Indicaciones terapéuticas y dosificación

Su indicación radica como fármaco añadido a la terapia estándar para reducir mortalidad y morbilidad cardiovascular en pacientes estables con disfunción sistólica severa ventricular izquierda y signos clínicos de insuficiencia cardíaca después de un infarto de miocardio reciente. Recomendación Clase 1 Nivel de evidencia A.
Sobre la base de los resultados del estudio EPHESUS, se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis de 25 mg/día en una sola toma; esta dosis podrá incrementarse hasta 50 mg/día siempre que los valores plasmáticos de potasio y clearence de creatinina lo permitan. La dosificación se realizará según las concentraciones plasmáticas de potasio, que deben determinarse, como ya se dijo, antes de iniciar el tratamiento, luego a la semana y por último al mes de haber comenzado el tratamiento o tras realizar un ajuste de dosis4.
El estudio RALES demostró el beneficio de los bloqueantes de los receptores de la aldosterona en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva crónica grave por disfunción sistólica ventricular izquierda. En base a estos resultados, los antagonistas de la aldosterona son recomendación Clase I, Nivel de Evidencia A según las Guías de tratamiento de la ACC/AHA, de la Sociedad Europea de Cardiología y Consenso de la Sociedad Argentina de Cardiología8-10.
El estudio EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalizations and Survival Study in Heart Failure), recientemente publicado, exploró si los pacientes con insuficiencia cardíaca leve a moderada (clase funcional II según New York Heart Association), con riesgo adicional de padecer una muerte súbita, se beneficiarían del tratamiento con eplerenona comparado con placebo, más tratamiento estándar para IC, midiendo la sobrevida y la prevención de re-hospitalizaciones por progresión de la IC en esta población11. El objetivo primario fue el combinado de muerte cardiovascular (CV) u hospitalización por IC. La eplerenona se iniciaba a dosis de 25 mg/día y se aumentaba a las 4 semanas a 50 mg/día (en pacientes con tasa de filtrado glomerular estimada -eGFR- entre 30-49 ml/min/1,73m2, la dosis inicial era 25mg/48h y se aumentaba a 25 mg/día), si el potasio no era mayor de >5 mmol/L. El estudio fue finalizado prematuramente, tras un seguimiento medio de 21 meses por haberse observado en un análisis intermedio un beneficio significativo de la eplerenona.
Con respecto a la hiperpotasemia, en el diseño del estudio EMPHASIS-HF se intentó disminuir el riesgo de hiperpotasemia excluyendo los pacientes con K >5 mmol/L y disfunción renal severa (eGFR estimada <30 ml/min/1,73m2) y además con un monitoreo estrecho de los niveles de potasio y ajuste apropiado de dosis de eplerenona (Tabla 2). Datos recientes sobre el uso de bloqueantes de la aldosterona en la práctica clínica cotidiana demuestran que el riesgo de los efectos negativos, en cuanto al potasio y la función renal, pueden ser bajos si se realiza un control correcto de los pacientes12. En definitiva, realizando un cuidadoso monitoreo de la función renal y del nivel de potasio, mejora la seguridad del fármaco.

Alertas durante su uso

Si las concentraciones plasmáticas de potasio se encuentran entre 5 y 5,4 mEq/L se puede mantener la dosis de antialdosterónicos. Cuando los valores plasmáticos se sitúen en 5,5-5,9 mEq/L o los de creatinina sean>2,5 mg/dl o se detecte un deterioro de la función renal>25% con respecto al basal, se debe disminuir la dosis a la mitad, y si la dosis es de 25 mg/día, se pasará a 25 mg cada 2 días o se suspenderá el tratamiento, en consecuencia se debe monitorear con mayor frecuencia a estos pacientes13,14 (Tabla 2).


Tabla 2. Monitoreo de los niveles de potasio y ajuste apropiado de dosis de eplerenona

Biomarcadores

Los biomarcadores son variables biológicas que aportan determinada información sobre enfermedades concretas, los cuales pueden determinarse mediante análisis bioquímicos y hematológicos.
Un buen biomarcador debe cumplir tres criterios rigurosos para valorar su utilidad clínica:
1. Facilitar el manejo clínico y mejorar el pronóstico de los pacientes, pudiendo mejorar la certeza diagnóstica.
2. Debe aportar información de la que no se pueda disponer de otro modo, interrelación precisa entre la cantidad del marcador y el diagnóstico o el pronóstico, mejorar la certeza diagnóstica o la estratificación del riesgo clínico respecto a lo alcanzado con las pruebas ya existentes.
3. Cumplir con cuestiones prácticas, técnicas y comerciales. Los métodos de análisis deben ser exactos, reproducibles y estar fundamentados. El producto analizado en el suero o el plasma debe ser lo suficientemente estable. La prueba analítica utilizada debe estar disponible y tener un costo aceptable.
Si somos inexorables en cuanto a los criterios de los biomarcadores, serán pocos los candidatos que cumplan con los discernimientos exigidos10,11,15-16.
En la actualidad los nuevos marcadores y sus combinaciones pueden aportar información que compense las limitaciones de cada prueba individual, pudiendo apuntar o no a nuevos blancos terapéuticos.
El BNP desde su descubrimiento, hace ya 20 años, es el claro ejemplo de un marcador que consuma los criterios de utilidad clínica. En nuestro medio su uso sigue siendo limitado debido a los elevados costos.
Seguidamente se citan los marcadores trascendentes para el seguimiento y monitoreo de pacientes con IC; peptidos natriuréticos de tipo B (BNP, proBNP), aldosterona, proteína C reactiva (PCR), factor denecrosis tumoral alfa (TNF alfa), interleuquina 6 (IL 6), osteopontina, COX, metaloproteinasas de matriz (MMP 2-9), inhibidores tisulares de metaloproteinasas (iMMP), péptido pro colágeno I y III, por último el ST2 recientemente manifiesto y beneficioso como predictor independiente de trasplante cardíaco y mortalidad12,13,17- 21.

En la Tabla 3 se enmarcan a los diferentes biomarcadores disponibles actualmente.


Tabla 3. Nuevos biomarcadores en la insuficiencia cardíaca: aplicaciones en el diagnóstico, pronóstico y pautas de tratamiento16

Conclusión

La búsqueda de la respuesta clínica y el monitoreo farmacológico mediante la utilización de marcadores biológicos, nos permitirá valorar la evolución del paciente y el efecto deseado del fármaco.

Recursos financieros

Los autores no obtuvieron ningún apoyo económico para la investigación.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

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