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Insuficiencia cardíaca

versión On-line ISSN 1852-3862

Insuf. card. vol.10 no.1 Ciudad Autónoma de Buenos Aires mar. 2015

 

HISTORIA DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

Evolución del tratamiento de la insuficiencia cardíaca

Arturo Cagide1

1 Médico Cardiólogo. Jefe del Instituto de Medicina Cardiovascular. Servicio de Cardiología. Hospital Italiano de Buenos Aires. Ciudad de Buenos Aires. República Argentina.
Presidente de la Sociedad Argentina de Cardiología 1997.

Correspondencia: Dr. Arturo Cagide.
Instituto de Medicina Cardiovascular. Servicio de Cardiología. Hospital Italiano de Buenos Aires.
Perón 4190 (C1181ACH). Ciudad de Buenos Aires. República Argentina.
E-mail: arturo.cagide@hospitalitaliano.org.ar

Recibido: 11/12/2014
Aceptado: 16/03/2015


Resumen

La insuficiencia cardíaca (IC) es considerada una meta final común de muchas de las enfermedades más prevalentes, como son: la hipertensión arterial, la enfermedad coronaria, la diabetes mellitus, las valvulopatías, etc., sumado a los problemas y comorbilidades propias de grupos de edad avanzada. Asimismo, pocos fármacos han demostraron ser efectivos en mejorar la supervivencia de los pacientes que padecen esta enfermedad. Sólo las terapias que inducen un bloqueo neurohormonal, como los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, los bloqueadores del receptor de la angiotensina II, el bloqueo de la aldosterona y los beta bloqueantes, redujeron la mortalidad. En los últimos 15 años, han sido numerosos los intentos para hallar una nueva alternativa farmacológica, pero al final resultaron fallidos.
¿Es factible mediante una intervención farmacológica, bloquear simultáneamente el sistema renina-angiotensinaaldosterona, y elevar el nivel de las hormonas natriuréticas?
LCZ696 es una formulación farmacológica que en una única molécula incorpora dos principios activos: valsartan (que bloquea el receptor de la angiotensina II) y sacubitril (que inhibe la neprilisina), aumentando un 40% su biodisponibilidad en comparación a su administración sola. Debido a que en el tratamiento de la IC, enalapril es la intervención estándar, confirmar la probable superioridad de LCZ696 sobre aquél tendría una relevancia clínica mayor, pues comparte el mismo mecanismo básico de acción con LCZ696.
En conclusión, este nuevo fármaco redujo la mortalidad en la IC moderada, y lo hizo en una proporción clínicamente significativa. Sobre el tratamiento convencional, se evitan casi 1,5 vidas más por cada 100 pacientes tratados anualmente. El beneficio se potencia evidentemente con menos internaciones, mejores condiciones de vida y mayor inserción social.

Palabras clave: Insuficiencia cardíaca; Bloqueo neurohormonal; LCZ696

Summary
Evolution of treatment of heart failure

Heart failure (HF) is considered a common ultimate goal of many of the most prevalent diseases, such as: arterial hypertension, coronary disease, diabetes mellitus, valvular heart disease, etc., added to the problems and comorbidities own group elderly. Moreover, few drugs also have been shown to be effective in improving survival of patients with this disease. Only, therapies that induce a neurohormonal blockade (such as angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers, aldosterone blocking and beta blockers) reduced mortality. In the last 15 years, there have been numerous attempts to find a new drug option, but at the end proved unsuccessful.
Is it possible pharmacological intervention by simultaneously blocking the renin-angiotensin-aldosterone system, and raise the level of natriuretic hormones?
LCZ696 is a pharmaceutical formulation in a single molecule that incorporates two active substances: valsartan (angiotensin receptor blocker) and sacubitril (neprilysin inhibitor), increasing to 40% bioavailability compared to their single administration.
Since in the treatment of heart failure, enalapril is the standard intervention, confirm the probable superiority of LCZ696 over the former would have greater clinical relevance, as it shares the same basic mechanism of action. In conclusion, this new drug reduced mortality in moderate HF, and did so in a clinically significant extent. Over conventional treatment, almost 1.5 more lives are avoided for every 100 patients treated annually. The benefit is enhanced obviously with fewer hospitalizations, better living standards and greater social inclusion.

Keywords: Heart failure; Neurohormonal blockade; LCZ696

Resumo
Evolução de tratamento de insuficiência cardíaca

A insuficiência cardíaca (IC) é considerada um objetivo final comum de muitas das doenças mais prevalentes, como: hipertensão arterial, doença coronariana, diabetes mellitus, doença cardíaca valvular, etc., somado aos problemas e comorbidades próprio grupo de idosos. Além disso, poucas drogas têm também mostrado ser eficazes na melhoria da sobrevivência de pacientes com esta doença. Somente, terapias que induzem um bloqueio neuro-hormonal (tais como inibidores da enzima conversora da angiotensina, bloqueadores do receptor da angiotensina II, o bloqueio da aldosterona, e bloqueadores beta) provocaram uma redução na mortalidade. Nos últimos 15 anos, tem havido numerosas tentativas para encontrar uma nova opção de droga, mas no final não foi bem sucedida.
É possível intervenção farmacológica, simultaneamente o bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona, e elevar o nível de hormônios natriuréticos?
LCZ696 é uma formulação farmacêutica em uma única molécula que incorpora duas substâncias ativas: valsartan (bloqueador do receptor da angiotensina) e sacubitril (inibidor de neprilisina), aumentando para 40% de biodisponibilidade em comparação com a sua administração única.
No tratamento da IC, o enalapril é a intervenção padrão, confirmam a superioridade provável de LCZ696 sobre o anterior teriam maior relevância clínica, pois compartilha o mesmo mecanismo básico de ação. Em conclusão, este novo medicamento reduziu a mortalidade na IC moderada, e foi de uma forma clinicamente significativa. Sobre o tratamento convencional, quase 1,5 mais vidas sejam evitados por cada 100 doentes tratados anualmente. O benefício é reforçado, obviamente, com menos hospitalizações, melhores padrões de vida e uma maior inclusão social.

Palavras-chave: Insuficiência cardíaca; Bloqueio neuro-hormonal; LCZ696


Introducción

En la actualidad, la insuficiencia cardíaca (IC) es considerada una meta final común de muchas de las enfermedades más prevalentes, como son: la hipertensión arterial, la enfermedad coronaria, la diabetes mellitus, las valvulopatías, etc., sumado a los problemas y comorbilidades propias de grupos de edad avanzada. La IC es el ejemplo de enfermedad crónica y progresiva que afecta mayoritariamente a personas de edad avanzada, convirtiéndose en una enfermedad discapacitante y letal, afectando la calidad de vida y la supervivencia de las personas que la padecen1.

Epidemiología

En los últimos años, debido al número creciente de ingresos hospitalarios y al alto costo sanitario generado (aproximadamente el 2-3% del presupuesto sanitario global), la asistencia a los pacientes con IC es uno de los principales problemas de salud pública. Por tal motivo, la IC es considerada una auténtica epidemia cardiovascular de este siglo XXI2.
Se estima que el 2,6% de la población de los Estados Unidos presenta IC y cada año aparecen más de 400.000 nuevos casos, siendo la causa más importante de hospitalización en pacientes mayores de 65 años con una incidencia creciente que se ha duplicado en la última década. En los países europeos, estos datos epidemiológicos se reproducen con similar incidencia y prevalencia1. Si bien numerosos registros realizados en Argentina han sido publicados en las últimas dos décadas, existen diferencias entre ellos y hay datos que sólo han sido presentados en congresos nacionales e internacionales, pero coinciden con las cifras internacionales. Todos confirman que el envejecimiento de la población aumentará la incidencia de esta enfermedad en los próximos años, demostrando que la IC presenta una relación lineal con la edad2,3.
En los últimos 10 años, el diagnóstico precoz y los avances en el tratamiento de la enfermedad coronaria aguda, de la hipertensión arterial y de diversas cardiopatías han concebido una mayor supervivencia, elevando el número de individuos de edad avanzada susceptibles de padecer IC3,4.
Asimismo, son pocas las intervenciones que demostraron ser efectivas en mejorar la sobrevida. Muchas de las hipótesis probadas fueron ineficaces, ya sea neutras, o decididamente perjudiciales al incrementar la mortalidad. Sólo las estrategias que inducen un bloqueo neurohormonal, como los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA)5,6, los bloqueadores del receptor de la angiotensina II (BRA)7, el bloqueo de la aldosterona8 y los beta bloqueantes (BB)9,10, redujeron la mortalidad. A ellos se les pueden agregar la resincronización11 y el desfibrilador implantable12, aunque estas intervenciones se aplican a un número reducido de pacientes con IC.
La Figura 1 es una representación gráfica de lo que podría considerarse como la historia del tratamiento de la IC.
En los últimos 15 años, han sido numerosos los intentos para hallar una nueva alternativa farmacológica; pero a la postre, resultaron fallidos.


Figura 1. Efecto de diferentes estrategias sobre la mortalidad de cualquier causa, expresado por el riesgo relativo. En color verde se ilustran las intervenciones que redujeron la mortalidad en nivel estadísticamente significativo y en rojo las que la incrementaron, también en forma significativa; el amarillo corresponde a fármacos con efecto neutro. IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina. ATII: antagonistas de los receptores de la angiotensina II. TRC: terapia de resincronización cardíaca. CDI: cardiodesfibrilador implantable.

Mecanismos fisiopatológicos

El síndrome de la IC se caracteriza por la incapacidad del corazón de mantener las demandas metabólicas de los órganos, en reposo y con el esfuerzo físico, generalmente con presiones de llenado elevadas. El mecanismo fisiopatológico inicial es la disfunción ventricular izquierda, que pone en marcha una serie de mecanismos complejos y heterogéneos que afectan al sistema circulatorio, incluyendo el corazón, el riñón y a todos los órganos de la economía. La dificultad del vaciado del ventrículo izquierdo durante la sístole produce inicialmente un aumento de la contractibilidad cardíaca que finalmente claudica, llevando a una dilatación ventricular4 .
Los ejemplos más habituales se ven en la hipertensión arterial y la cardiopatía isquémica, etiologías más frecuentes de la IC, determinantes del daño primario que inicia la progresión de la enfermedad. La consecuente falla hemodinámica implica reducción del volumen minuto (VM), ascenso de la presión de fin de diástole del ventrículo izquierdo, provocando un mayor estrés parietal (consecuente con mayor consumo de oxígeno). Esta condición conduce a la activación neurohormonal, con aumento de catecolaminas (adrenalina y noradrenalina), de angiotensina y de aldosterona. Se trata de un mecanismo que pretende compensar la falla de bomba (disminución del VM), pero que el organismo interpreta equivocadamente a la IC como una condición de hipovolemia. El aumento de estas neurohormonas produce taquicardia con aumento del estado inotrópico (catecolaminas) y vasoconstricción con retención de sodio y agua (angiotensina y aldosterona). Las catecolaminas inducen per se daño miocárdico directo, mientras que la angiotensina y aldosterona elevan las condiciones de carga, generando el círculo vicioso determinante de la progresión de la enfermedad. Se trata, podría decirse, de un componente “mecánico”. Pero además, la angiotensina y la aldosterona producen en forma crónica, alteraciones tisulares (hipertrofia y fibrosis) que afectan al miocardio, a los vasos y al riñón, provocando una remodelación desfavorable o daño secundario de todos los componentes del sistema cardiovascular. Este segundo mecanismo, que podría denominarse componente“biológico” en contraposición al primero, “mecánico”, es fundamental en la progresión del síndrome. La Figura 2 ilustra los fundamentos fisiopatológicos de la progresión de la IC.


Figura 2. Fundamentos fisiopatológicos de la progresión de la insuficiencia cardíaca.
VM: volumen minuto. PFDVI: presión de finde diástole del ventrículo izquierdo. RVP: resistencia vascular periférica. ANP: péptido
natriurético auricular. BNP: péptido natriurético cerebral. CNP: péptido natriurético tipo C. NEP: endopeptidasa neutra o neprilisina.

 

En conclusión, la evolución de la IC depende de un potencial nuevo daño primario; pero sobre todo, es consecuencia de los mecanismos mal adaptativos.
Ahora bien, la activación neurohormonal tiene un segundo componente cuyo efecto es diametralmente opuesto. Los factores natriuréticos, péptidos natriuréticos auricular (ANP), cerebral (BNP) y tipo C (CNP) inducen vasodilatación, natriuresis y antiproliferación, inhibiendo la remodelación o daño secundario. Sin embargo, el efecto favorable de estas neurohormonas queda neutralizado, en parte, por una regulación en menos de los receptores correspondientes, pero sobre todo, por una enzima denominada neprilisina o NEP (endopeptidasa neutra) que degrada dichos factores. De modo que, en esencia, sus efectos son nulos en cuanto a detener o atenuar la progresión de la IC, no modificando sustancialmente la evolución del síndrome.

Tratamiento farmacológico en 2014

La estrategia farmacológica, que no ha variado sustancialmente en muchos años, se basa en el bloqueo neurohormonal, de la descarga adrenérgica con beta bloqueantes y del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) con IECA, BRA y bloqueadores de la aldosterona.
Los IECA y los BRA reducen la mortalidad de 13% al año (con placebo) a 11% al año, evitando dos muertes por cada 100 pacientes por cada año de tratamiento (no existiendo diferencias entre ambas, siendo el efecto contra placebo de similar magnitud para los dos fármacos). Sobre este beneficio, los BB amplían este beneficio, reduciendo la mortalidad de 12% al año a 9% al año, con una diferencia neta de 3 vidas por año de tratamiento. Finalmente, el bloqueo de la aldosterona (con una disminución de 13% al año a 11% al año) ofrece un beneficio adicional de otras dos vidas (este efecto no corresponde al estudio RALES que incluyó pacientes sin BB, sino al comprobado en estudios posteriores con eplerenona, de similares propiedades y comparable resultado clínico al de la espironolactona)5-11.

Recuperando una hipótesis

¿Es factible mediante una intervención farmacológica, bloquear simultáneamente el SRAA, y elevar el nivel de las hormonas natriuréticas?
Se trata de alcanzar, mediante un doble efecto la inhibición de un sistema con persistencia de la activación del otro. Tal vez habría una potenciación de ambos efectos cuyo resultado clínico se exprese en reducción significativa de la morbimortalidad.
Esta hipótesis ya fue evaluada en un ensayo que comparó, en pacientes con IC, enalapril vs omapatrilat, fármaco que bloquea la enzima convertidora y neutraliza la neprilisina13. El estudio no mostró diferencias significativas entre ambas intervenciones.
¿Un ensayo con la misma base conceptual, pero con un nuevo desarrollo farmacológico, será efectivo? LCZ696 es una formulación farmacológica que en una única molécula incorpora dos principios activos: valsartan (que bloquea el receptor de la angiotensina II) y sacubitril (que inhibe la neprilisina)14,15. Doscientos mg de LCZ696 tienen el efecto clínico de 160 mg de valsartan. Además, al administrar valsartan junto al sacubitril se aumenta un 40% su biodisponibilidad en comparación a su administración sola. De modo que LCZ696 no es meramente la administración de dos drogas en forma conjunta, ya que hay complejas interacciones farmacocinéticas.
Debido a que en el tratamiento de la IC, enalapril es la intervención estándar, confirmar la probable superioridadde LCZ696 sobre aquél tendría una relevancia clínica mayor, de modo que comparte el mecanismo básico de acción con LCZ696.

El estudio PARADIGM-HF

En el estudio PARADIGM-HF (Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure)16, se comparó el fármaco LCZ696 con enalapril. Es un ensayo clínico controlado, randomizado, doble ciego, que incluyó 8.442 pacientes con IC moderada y fracción de eyección, inicialmenteinferior al 40%, que luego mediante una enmienda al protocolo se disminuyó al 35%. La dosis de LCZ696 fue de 200 mg dos veces por día y la de enalapril 10 mg dos veces por día. El punto final del estudio fue la tasa combinada de mortalidad cardiovascular y re-internación por IC; en los puntos secundarios se incluyó, entre otros, la mortalidad por cualquier causa.
El estudio comprendió un período de doble run-in (preinclusión: tiempo previo a la randomización para estabilizar la situación clínica de los pacientes, valorar el cumplimiento, etc.). En todos los pacientes que reunían las condiciones de inclusión se tituló el enalapril en dosis progresivas hasta 20 mg diarios. En esta fase, el 10% de los pacientes inicialmente seleccionados fueros discontinuados por efectos adversos. Los restantes ingresaron a un run-in de LCZ696 con titulación progresiva hasta 400 mg diarios; en este período otros 10% de pacientes fueron discontinuados del estudio.
El ensayo se interrumpió, según pautas preestablecidas, cuando se alcanzó una disminución altamente significativa del punto final principal.
La Figura 3 muestra las curvas de Kaplan-Meier para la tasa combinada de muerte cardiovascular y re-internaciones por IC y de mortalidad por cualquier causa.



Figura 3
. Curvas de Kaplan-Meier. A: para la tasa combinada de muerte cardiovascular y re-internaciones por insuficiencia cardíaca. B: de mortalidad por cualquier causa. Modificado de McMurray JJV et al. N Engl J Med 2014;371(11): 993-1004.

En la Tabla 1 se muestran las frecuencias de eventos que se compararon en ambos grupos. En todos ellos, se observa una diferencia altamente significativa a favor de LCZ696. En cuanto a los efectos colaterales (Tabla 2) no hubo diferencias de significado clínico entre los grupos.


Tabla1. Resultados primario y secundario del estudio PARADIGM-HF 18


Tabla 2. Efectos adversos durante el tratamiento randomizado del estudio PARADIGM-HF 18


Los autores afirman que este estudio constituye una evidencia robusta que confirma que la inhibición combinada del receptor de la angiotensina y de la neprilisina es superior a la inhibición aislada del sistema renina-angiotensina. Concluyendo que LCZ696 es una intervención eficaz al reducir la morbimortalidad de la IC crónica16.

Reflexiones del estudio PARADIGM-HF

¿En cuánto al beneficio, los hallazgos son consistentes?
El estudio fue interrumpido según pautas muy conservadoras con valores de p extremadamente bajos en cada análisis interino, todo ello según un plan establecido a priori. Por otro lado, el tiempo medio de seguimiento, de 27 meses, es adecuado para un ensayo de pacientes con IC.
La reducción de la mortalidad cardiovascular y de la hospitalización por IC fue similar, con un valor de p=0,0004. La reducción relativa del riesgo para mortalidad global (16%) fue inferior a la de mortalidad cardiovascular (20%), existiendo una proporción coherente entre ambos
efectos. El valor de p para mortalidad de cualquier causa fue de 0,0001, con un intervalo de confianza extremadamente estrecho de 0,84 (0,76-0,93).
En las curvas de Kaplan-Meier, tanto para el punto final como para mortalidad de cualquier causa, se observa una separación sostenida, progresiva y sin cruzamientos en la incidencia de eventos de los grupos en comparación. Finalmente, la reducción del punto final y de la mortalidad cardiovascular ocurrió por igual en todos los subgrupos considerados.

El resultado del estudio tiene alta significación estadística, ¿pero, tiene “significación clínica”?
Por cada 100 pacientes tratados durante un año se evitan aproximadamente 1,25 muertes de cualquier causa, o expresado de otra forma, es necesario tratar 80 pacientes durante un año para evitar una muerte. A todas luces, el hallazgo tiene impacto en la práctica asistencial.

¿Los efectos colaterales neutralizan el beneficio?
La frecuencia de hipotensión sintomática fue mayor con LCZ696 y la de tos mayor con enalapril. La incidencia de angioedema fue extremadamente baja en ambos grupos. Sin embargo, estos hallazgos quedan condicionados al diseño del estudio. En la fase de run-in se excluyeron pacientes que presentaban estas complicaciones, reduciendo la posibilidad de ambos eventos en el seguimiento luego de la randomización.

¿El control fue adecuado?
¿La dosis de enalapril es la habitual para pacientes con IC?
Los autores concluyen que 10 mg dos veces por día es la dosis estándar empleada en la práctica clínica, constituyendo un excelente control para su comparación con otro fármaco. Esta conclusión podría cuestionarse a dos puntas. Las guías de tratamiento sugieren titular el enalapril en forma progresiva hasta alcanzar la máxima dosis tolerada. Frecuentemente, el paciente con falla cardíaca recibe 2,5 mg de enalapril dos veces al día, ya sea por intolerancia o por preferencia médica. Así mismo, en ciertos casos la dosis puede superar los 30 mg diarios. Ambas situaciones, la ausencia de enfermos en el grupo control tratados con sub-dosis o con supra-dosis de enalapril, podrían afectar la transferencia a la práctica de este ensayo clínico.
Sin embargo, estas consideraciones quedan limitadas por dos razones. El probable beneficio de dosis reducidas de enalapril es sólo una inferencia, ya que en los ensayos clínicos la proporción de pacientes tratados con estas dosis fue mínima y a todas luces insuficiente para concluir al respecto. Por otro lado, dosis mayores son extremadamente infrecuentes.
En conclusión, el enalapril en la dosis empleada fue control activo indiscutible sobre el cual una nueva intervención demuestra superioridad.

¿Es la muestra del ensayo representativa y sin sesgos de la población con IC?
La edad (63 años), clase funcional (72% en CF II y 23% en CF III), la fracción de eyección (30%) y la etiología isquémica (60%, con 40% con antecedentes de infarto), se corresponden a pacientes con IC moderada.
Es llamativo el elevado antecedente de hipertensión arterial (71%) y la presión arterial al ingreso (media de 122 mm Hg), tratándose de paciente con IC. Estas condiciones pueden deberse al período de doble run-in (enalapril y LCZ696) al incluir sólo pacientes que toleraban las dosis preestablecidas de los fármacos en estudio.
Con respecto al tratamiento basal, éste es el óptimo para enfermos en IC moderada.
Tal vez, el dato que representa con mayor fidelidad que la “muestra” es representativa, es la mortalidad anual por cualquier causa del grupo control, aproximadamente el 9%, nuevamente acorde con IC moderada.

¿Cómo se traslada a la práctica un estudio con un diseño que incluye un período de doble run-in?
En primer lugar, no se puede asegurar que el número de pacientes que discontinuaron el estudio por eventos adversos con enalapril y con LCZ696 fuera similar. Los pacientes intolerantes a LCZ696 eran un grupo seleccionado que ya había demostrado tolerancia al enalapril. Si la secuencia hubiera sido inversa, la proporción de pacientes que interrumpen el estudio en cada grupo podría diferir.
En segundo lugar, y tal vez de mayor significación, luego de su aprobación y ya en la fase de comercialización: ¿cuál será la recomendación para pacientes que no toleren 200 mg dos veces al día de LCZ696?
Desde aquí se disparan varios interrogantes: ¿se dispondrá de comprimidos en menor dosificación? ¿En caso de titular, como con enalapril, será sugerida la “máxima dosis tolerada”? ¿Con qué nivel de evidencia se sostiene esta indicación?

El beneficio clínico. ¿Puede haber sido mediado por reducción de la presión arterial?
La media de presión arterial sistólica fue 3,2 mm Hg menor en el grupo tratado con LCZ696 en comparación al que recibió enalapril. Análisis estadístico mediante, los autores descartan esta diferencia como factor determinante del efecto clínico. Ahora bien, aunque esa diferencia pueda explicar la reducción de mortalidad, la perfusión renal no se comprometió. En efecto, el aumento de la creatinina fue inferior con LCZ696, tal vez por vasodilatación renal. Probablemente por igual mecanismo, la elevación de la kalemia fue menor en ese grupo.

¿Cuál es la explicación que omapatrilat no fue superior a enalapril en pacientes con IC?
Omapatrilat inhibe la enzima de conversión y neutraliza la neprilisina. Si bien comparte el mismo objetivo fisiopatológico que LCZ696, su mecanismo de acción difiere marcadamente. En efecto, LCZ696 bloquea el receptor de la ATII (“efecto valsartan”) y la neprilisina (“efecto sacubitril”). Los autores sugieren, además, que la administración de una vez al día de omapatrilat fue insuficiente para mantener niveles sanguíneos por 24 horas. Por otro lado, los efectos colaterales (angioedema) fueron muy frecuentes, neutralizando el probable beneficio.
Es también posible que el diseño del estudio, asegurando mediante el doble run-in una población de determinadas características, haya facilitado comprobar el beneficio de la intervención.

El veredicto
(Conclusión)

Finalmente, un nuevo fármaco redujo la mortalidad en la IC moderada, y lo hizo en una proporción clínicamente significativa.
La Figura 4 grafica el efecto clínico expresado por el número de muertes evitadas por diferentes intervenciones, como el bloqueo de la enzima convertidora de la angiotensina o del receptor de la angiotensina, los beta bloqueantes y el bloqueo de la aldosterona.



Figura 4. Beneficio clínico expresado por el número de muertes evitadas por las diferentes intervenciones terapéuticas. IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina. ATII: antagonistas de los receptores de la angiotensina II. BB: beta bloqueantes. Espir/Epler: espironolactona/eplerenona.

Desde hace más de 15 años, éstas han sido las únicas intervenciones eficaces. Se incorpora ahora LCZ696. Sobre el tratamiento convencional, se evitan casi 1,5 vidas más por cada 100 pacientes tratados anualmente. El beneficio se potencia necesariamente con menos internaciones, mejores condiciones de vida y mayor inserción social. Queda un camino por recorrer, desde la aprobación por las agencias reguladoras hasta el veredicto final, que no es sino su aceptación en la práctica por el médico asistencial.

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