ARTÍCULO ORIGINAL

Evolución clínica y evaluación hemodinámica de pacientes tratados con ivabradina durante la infusión de inotrópicos endovenosos

Rafael Porcile¹, Ricardo L. Levin², Osvaldo Fridman³, Gabriel Pérez Baztarrica⁴, Rubén Mayer², Flavio Salvaggio⁵, Alejandro L. Botbol⁶

¹ Médico cardiólogo. Jefe del Departamento de Cardiología. Director de especialización en Cardiología. Hospital Universitario. Universidad Abierta Interamericana. Buenos Aires. República Argentina.
² Medico cardiólogo, Coordinador Unidad Coronaria y Recuperación Cardiovascular. Hospital Universitario. Universidad Abierta Interamericana. Bs. As. Argentina.
Visiting Profesor. Vanderbilt University Medical Center. Naschville. TN. USA.
Secretario Académico. Carrera de Especialista en Cardiología. Universidad Abierta Interamericana. Bs. As. Argentina
Miembro vocal del Consejo de Emergencias Cardiovasculares. Miembro titular. Sociedad Argentina de Cardiología.
³ Biólogo. Departamento de Metodología y Estadística del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnica (CONICET). Bs. As. República Argentina.
⁴ Médico cardiólogo. Director de la Residencia de Cardiología. Hospital Universitario. Universidad Abierta Interamericana. Bs. As. República Argentina.
⁵ Médico cardiólogo. Sub jefe del Departamento de Cardiología. Hospital Universitario. Universidad Abierta Interamericana. Bs. As. República Argentina.
⁶ Médico cirujano cardiovascular. Director del Hospital Universitario. Universidad Abierta Interamericana. Buenos Aires. República Argentina.

Correspondencia: Dr. Rafael Porcile.
Portela 2975. Buenos Aires. República Argentina.
E-mail: rafael.porcile@uaisalud.com.ar

Recibido: 20/06/2015
Aceptado: 25/08/2015

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Resumen

Objetivo. Evaluar el efecto hemodinámico de la ivabradina utilizada para reducir la taquicardia sinusal durante el tratamiento de la insuficiencia cardíaca avanzada bajo terapia inotrópica.
Material y métodos. Entre Enero de 2011 y Marzo de 2015 se trataron con ivabradina prospectivamente pacientes en ritmo sinusal con más de 100 lpm de frecuencia cardíaca admitidos al área de cardiología crítica por insuficiencia cardíaca estadio D de etiología isquémico necrótica refractaria al tratamiento oral y endovenoso convencional con indicación de terapia inotrópica endovenosa con, al menos, una sumatoria de 10 ?/Kg/minuto y, al menos, 2,2 litros/ m²superficie corporal de índice cardíaco. Se excluyeron pacientes en shock o que requirieran asistencia respiratoria mecánica o asistencia circulatoria mecánica. Se realizaron mediciones con catéter de Swan Ganz antes y tres horas después de la administración de 15 mg de ivabradina, vía enteral.
Resultados. El estudio incluyó a 61 pacientes (39 hombres y 22 mujeres) con edad promedio de 65,8 años. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo fue del 31,8%. La dosis promedio de fármaco inotrópico endovenoso fue de 15,2 ?/Kg/minuto. Tres horas después de la ivabradina la frecuencia cardíaca bajó de 121 ± 6 a 98 ± 7 (p=0,00002), leve aumento del volumen minuto cardíaco medido por termodilución de 4597 ± 550 mL/min a 4825 ± 535 mL/ min (p=0,041). El rendimiento cardíaco evaluado por el índice cardíaco aumentó en el límite de la significación estadística de 2,21 ± 0,3 a 2,33 ± 0,3 L/m² superficie corporal (p=0,052). El volumen sistólico promedio se incrementó significativamente de 37,9 ± 5 a 49,3 ± 8 mL (p=0,00002). No se observaron diferencias significativas en los registros de presiones de aurícula derecha, ni en las presiones capilares pulmonares, así como en los cálculos de resistencias vasculares sistémicas y pulmonares. No se observaron efectos adversos de las drogas hasta transcurridas cinco vidas medias, luego de suspenderla. La mortalidad a 30 días de este grupo de paciente fue del 8,1%.
Conclusiones. La ivabradina es útil para moderar la taquicardia sinusal en la insuficiencia cardíaca avanzada durante
la terapia inotrópica.

Palabras clave: Insuficiencia cardíaca; Ivabradina; Taquicardia sinusal; Terapia inotrópica

Summary
Clinical evolution and hemodynamic assessment of patients treated with ivabradina during infusion of intravenous inotropic
Objective. To evaluate the hemodynamic effect of ivabradine used to reduce sinus tachycardia for the treatment of advanced heart failure under inotropic therapy.
Material and methods. Between January 2011 and March 2015 we treated prospectively with ivabradine patients in sinus rhythm with over 100 pm of heart rate admitted to the critical cardiology unit for stage D heart failure with indication intravenous inotropic therapy with at least a sum of 10 ?/Kg/minute and at least 2.2 L/m² body surface of cardiac index. Shock patients were excluded or requiring mechanical ventilation or mechanical circulatory support. Measurements were made with Swan Ganz catheter before and three hours after administration of 15 mg of ivabradine enterally.
Results. The study included 61 patients (39 men and 22 women) with a mean age of 65.8 years. The ejection fraction of the left ventricle was 31.8% .The average dose of intravenous inotropic drug was 15.2 ?/Kg/minute. Three hours after administration of ivabradine heart rate decreased from 121 ± 6 to 98 ± 7 (p=0.00002), slight increase cardiac output measured by thermodilution measured 4597 ± 550 mL/min to 4825 ± 535 mL/min (p=0.041). Cardiac performance measured by the cardiac index increased by the limit of statistical significance of 2.21 ± 0.3 to 2.33 ± 0.3 L/m² body surface area (p=0.052). The mean stroke volume increased significantly from 37.9 ± 5 to 49.3 ± 8 mL (p=0.00002). No significant difference in pressures records right atrium or pulmonary capillary pressures were observed; as well as calculations of systemic and pulmonary vascular resistance. No adverse drug effects were observed up to five halflives elapsed after suspending it. The 30-day mortality in this group of patients was 8.1%.
Conclusions. Ivabradine is useful to moderate sinus tachycardia in advanced heart failure during inotropic therapy.

Keywords: Heart failure; Ivabradine; Sinus tachycardia; Inotropic therapy

Resumo
Evolução clínica e avaliação hemodinâmica dos pacientes tratados com ivabradina durante a infusão intravenosa de inotrópicos
Objetivo. Avaliar o efeito hemodinâmico da ivabradina utilizado para reduzir taquicardia sinusal para o tratamento da insuficiência cardíaca avançada sob terapia inotrópica.
Material e métodos. Entre Janeiro de 2011 e Março de 2015, prospectivamente foram tratados com ivabradina pacientes em ritmo sinusal, com mais de 100 bpm frequência cardíaca admitidos na área de cardiologia crítica por insuficiência cardíaca estádio D de etiologia isquêmica necrótica refratada ao tratamento intravenoso e oral convencional, com indicação de terapia inotrópica intravenosa com, pelo menos, uma dose de 10 ?/Kg/min e, pelo menos, 2,2 L/m² de superfície corporal do índice cardíaco. Os pacientes em estado de choque foram excluídos ou necessidade de ventilação mecânica ou suporte circulatório mecânico. As medições foram feitas com cateter de Swan Ganz antes e três horas após a administração de 15 mg de ivabradina via enteral.
Resultados. O estudo incluiu 61 pacientes (39 homens e 22 mulheres), com idade média de 65,8 anos. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo foi de 31,8%. A dose média de droga inotrópica intravenosa foi de 15,2 ?/kg/min. Três horas após a administração de ivabradina ritmo cardíaco diminuiu de 121 ± 6 para 98 ± 7 bpm (p=0,00002), ligeiro aumento do débito cardíaco medido por termodiluição de 4597 ± 550 mL/min para 4825 ± 535 mL/min (p=0,041). O desempenho cardíaco medido pelo índice cardíaco aumentou no limite de significância estatística de 2,21 ± 0,3 para 0,3 ± 2.33 L/m² de área de superfície corporal (p=0,052). O volume sistólico médio aumentou significativamente de 37,9 ± 5 para 49,3 ± 8 mL (p=0,00002). Não foram observadas diferenças significativas nos registros de pressão do átrio direito, nem nas pressões capilares pulmonares; assim como nos cálculos de resistência vascular sistêmica e pulmonar. Não foram observados efeitos adversos da droga até ter transcorreram cinco meias-vidas após sua suspensão. A mortalidade aos 30 dias, neste grupo de pacientes foi de 8,1%.
Conclusões. A ivabradina é útil para moderar taquicardia sinusal na insuficiência cardíaca avançada durante a terapia inotrópica.

Palavras-chave: Insuficiência cardíaca; Ivabradina; Taquicardia sinusal; Terapia inotrópica

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Introducción

En la insuficiencia cardíaca descompensada refractaria al tratamiento vía oral, es necesaria una actitud permisiva respecto de la taquicardia sinusal, recordando que el volumen minuto cardíaco no es más que el producto entre la frecuencia cardíaca y la descarga sistólica. Pero debemos también tratar de limitarla para no comprometer ni la diástole, ni la relación presión/tiempo, en la contracción isovolumétrica sistólica (dP/dt) y convertir en inmanejable la postcarga ventricular, que en estos pacientes, ya basalmente, genera enormes dificultades al volumen sistólico. El arsenal terapéutico cronotrópico negativo en pacientes bajo fármacos inotrópicos es muy limitado. Antagonizar el efecto catecolaminérgico exógeno de los inotrópicos con beta bloqueantes resulta terapéuticamente paradójico. La utilización de bloqueantes de los canales de cálcicos ha demostrado ser deletéreo en estos casos y digitalizar a estos pacientes modificaría el estado batmotrópico, lusitrópico y aumentaría el ya crítico consumo de oxígeno. En todo estos casos, el impacto sobre la carga citoplasmática del calcio es notable, observándose un incremento en el caso de los inotrópicos positivos (inotrópicos endovenosos y digital) o un inevitable decremento (beta bloqueantes y bloqueantes cálcicos).
Utilizar fármacos que logren la reducción de la frecuencia cardíaca sin modificar la tasa de conjugación del calcio citoplasmático con la troponina C y, por lo tanto, no interfiriendo con la capacidad contráctil del miocito sería potencialmente útil, en estos casos.
En el nodo sinusal, ivabradina interfiere exclusivamente la generación de la corriente If de entrada de iones Na+ y K+ a través de canales activados por la hiperpolarización y modulados por nucleótidos cíclicos, provocando la inclinación de la fase de 4 de despolarización diastólica. Los canales se abren cuando el potencial de membrana se hiperpolariza y se modulan por la concentración celular de adenosin monofosfato cíclico. Estos mecanismos son bloqueados por ivabradina sin, hasta donde sabemos, interferir con ningún otro receptor celular, y por lo tanto, sin acción directa inotrópica, batmotrópica o lusitrópica. La evidencia publicada respecto del bloqueo de los canales If en pacientes con insuficiencia cardíaca y severo deterioro de la función ventricular en ritmo sinusal ha sido ampliamente difundida¹. Por otro lado, existen evidencias a favor del uso de ivabradina ante taquicardia sinusal inducida por catecolaminas exógenas, luego de cirugías mayores². A partir de esta información, nos planteamos la hipótesis de que ivabradina puede resultar una herramienta útil para el control de la frecuencia cardíaca, sin perjuicio de las condiciones de carga-postcarga e inotrópicas en este grupo de pacientes.

Objetivos

Evaluar el efecto hemodinámico, medido por cateterismo derecho, de ivabradina utilizada para reducir la taquicardia sinusal durante el tratamiento de la insuficiencia cardíaca avanzada bajo terapia inotrópica.

Material y métodos

Entre Enero de 2011 y Marzo de 2015, se incluyeron prospectivamente en esta observación a pacientes portadores de miocardiopatía dilatada de etiología isquémico necróticas sin isquemia residual o no revascularizables por ningún método. Estos pacientes debieron ser admitidos a la unidad de cardiología crítica por insuficiencia cardíaca avanzada descompensada refractaria al tratamiento oral y endovenoso convencional y con indicaciones de terapia inotrópica.
No se trata de un estudio randomizado, sino que en este texto se evalúa una experiencia clínica según un protocolo prospectivo. En todos los casos la droga fue utilizada con intención terapéutica y no experimental, según sus criterios de indicación aprobada por la autoridad regulatoria. En todos los casos se emprendió un proceso de consentimiento con documentación escrita.

Criterios de inclusión
Pacientes en ritmo sinusal con frecuencia cardíaca ≥100 latidos por minuto. Todos los pacientes estaban tratados con dopamina y/o dobutamina combinadas a una dosis inotrópica sumatoria total de, al menos, 10 ?/Kg. En todos los casos se había indicado previamente cateterismo pulmonar según las Guías de The American Heart Association (AHA) 2013. No se incluyó a ningún paciente con el único objetivo de realizar esta observación.
Para el tratamiento con ivabradina, fue requisito indispensable constatar un volumen minuto cardíaco constante y sin modificación en los 60 minutos previos a la inclusión, así como estabilidad terapéutica sin modificación de las dosis farmacológicas, ni requerimiento de expansión volumétrica desde una hora previa y hasta tres horas después de administrada la ivabradina (cuatro horas de dosis constante en total), descartándose los casos con hipotensión sostenida (menos de 70 mm Hg de media).
Se trataron con ivabradina vía oral a pacientes en los que se constató presiones de aurícula derecha (AD) y de capilar pulmonar (PCP) entre 15 y 20 mm Hg constantes, sin intervención terapéutica, al menos una hora antes hasta tres horas después de su administración (4 horas sin modificación significativa de precarga). Todos los pacientes tratados exhibieron un índice cardíaco (IC) ≥ 2,2 L/m² de superficie corporal. Con el fin de comprender cabalmente los efectos de la medida terapéutica implementada, no se incluyeron: miocardiopatías dilatada no isquémico necrótica, síndrome coronario agudo, shock de cualquier origen, requerimiento de asistencia respiratoria mecánica, requerimiento de asistencia circulatoria mecánica, requerimiento de cirugía cardíaca o angioplastia coronaria de urgencias, imposibilidad por cualquier motivo de utilizar vía oral para suministro de medicación. Tampoco se trataron a pacientes con patología concomitante activa infecciosa, oncológica o digestiva aguda.
Se administraron 15 mg de ivabradina clorhidrato vía oral,única dosis, a todos los pacientes por igual (dosis máxima aprobada para este tipo de pacientes y documentada en los protocolos de asistencia de nuestro servicio). Se utilizó la vía oral por la no disponibilidad en el mercado de la forma endovenosa y se eligió esta dosis, tomando como referencia las descritas por Roubille y Maramtz de 0,1 mg/Kg peso y 0,075 mg/Kg/peso en 90 minutos, completándose una dosis promedio de 14 mg^2,3.
A todos los pacientes se les efectuó monitoreo hemodinámico con catéter de arteria pulmonar (CAP) Swan Ganz (Edward Lifesciences Corporation) de 7 french con monitores Philips modelo IntelliVue MP20. Las mediciones del volumen minuto cardíaco (VM) se realizaron por el método de termodilución mediante inyección de solución salina. Cada cifra de VM incluida en la base de datos resultó de siete inyecciones, descartándose el resultado mayor y el menor y promediando las cinco restantes. Se realizaron mediciones hemodinámicas completas una hora antes y tres horas posteriores a la administración vía oral de 15 mg de ivabradina.
Se registraron presiones de AD, presión arterial sistólica y diastólica, presión arterial pulmonar sistólica y diastólica y media, PCP. El VM fue calculado por método de termodilución. Se calcularon IC, resistencias vasculares sistémicas (RVS) y pulmonares (RVP), presión arterial media (PAM) sistémica y pulmonar (PAPM), volumen sistólico, índice volumen sistólico (IVS), índice de trabajo sistólico del ventrículo izquierdo (ITSVI) utilizando software IntelliVue MP20.
Se procesaron los datos en cada caso para calcular el ITSVI. Este parámetro refleja el trabajo realizado por el ventrículo para eyectar la sangre hacia la aorta. Dependerá de la fuerza o presión ejercida (presión arterial media menos presión capilar) y del volumen eyectado (volumen sistólico), por lo que se puede calcular con los datos aportados por el CAP:

ITSVI = (PAM - PCP) x IVS (x 0,0136) N: 44-64 g.m/m²

donde ITSVI es el índice de trabajo sistólico ventricular izquierdo (g.m/m²), IVS es el índice volumen sistólico (mL/m²), PAM es la presión arterial media (mm Hg) y PCP es la presión capilar pulmonar (mm Hg).
La evaluación estadística fue realizada en el Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET) de la República Argentina, mediante el programa IBM SPSS Statistics 20.0.0.

Resultados

Perfil poblacional
El estudio incluyó a 61 pacientes (39 hombres y 22 mujeres) con edad promedio de 65,8 años.
Entre los factores de riesgo observados, 12 pacientes fueron diabéticos, 23 tabaquistas y 43 dislipémicos.
El 94,5% presentaba tratamiento crónico con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, el 62,29% (38 pacientes) recibían beta bloqueantes en forma crónica, 5 pacientes (8,1%) recibían digoxina y 6 pacientes (9,83%) estaban tratados con amiodarona.
La clase funcional (CF) por disnea según New York Heart Association (NYHA) dentro de las dos semanas previas a la internación fue CF I en 9 pacientes, CF II en 16 y CF III en 36. Se observó antecedentes de internación por insuficiencia cardíaca dentro de los seis meses previos al episodio actual en el 36,5 % de los casos (19 pacientes).
Todos presentaban antecedentes de cardiopatía isquémica, sólo el 9,7% de los pacientes presentaban algún grado de angina crónica estable. El 83% de los pacientes habían sido, anteriormente, objeto de algún procedimiento de revascularización.
El promedio de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) fue del 32,1% evaluada por método de Simpson al momento de la internación. El 34,2% presentaba insuficiencia mitral no significativa.
La dosis promedio de drogas inotrópicas endovenosas fue de 15,1 ?/Kg/minuto. Los fármacos implementados fueron dopamina, dobutamina y milrinona.
Se observó reducción significativa de la frecuencia cardíaca, comparando mediciones pre (121 lpm) y post ivabradina (98 lpm). La tasa de reducción fue del 19,5%: de 118 ± 6 a 95 ± 7 (p=0,00002).
Las cifras de precarga iniciales correspondieron a un promedio de 12,3 ± 2,8 mm Hg de presión en AD y 17,64 ± 2,1 mm Hg de PCP. Luego de la administración de ivabradina se promediaron las cifras sin observar diferencias estadísticamente significativas 12,08 mm Hg de AD (p=0,66) y 16,26 mm Hg de PCP (p=0,059).
Las medias correspondientes al promedio del cálculo de las RVS y RVP fueron: iniciales de RVS: 1082 ± 197 dinseg- m²/cm⁵ y RVP: 83,63 ± 18 din-seg-m²/cm⁵. Luego de la administración de ivabradina se promediaron las cifras sin observar diferencias estadísticamente significativas: RVS 1030 ± 141 din-seg-m²/cm⁵ (p=0,18) y RVP 91,93 ± 23 din-seg-m²/cm⁵ (p=0,07).
La cifras correspondientes al cálculo de la PAM y PAPM fueron: iniciales PAM: 76,9 ± 9 mm Hg y PAPM 22,4± 2 mm Hg. Luego de la administración de ivabradina se promediaron cifras sin observarse diferencias estadísticamente significativas: PAM: 75,8 ± 11 mm Hg (p=0,9) y PAPM 21,7 ± 2 mm Hg (p=0,11).
La evaluación de las diferencias promedio en cuanto a VM evaluado en centímetros cúbicos por minuto resultó en el límite de la significación estadística, con un discreto aumento luego de la administración de ivabradina (Figura 1). El análisis del volumen sistólico pre y post intervención demostró algún grado de reserva inotrópica en casi todos los casos, evidenciándose un adecuado aumento luego de la administración del fármaco (p=0,04) (Figura 2).

Figura 1. Respuesta terapéutica del volumen minuto cardíaco expresada en mililitros por minuto pre y post ivabradrina.

Figura 2. Respuesta terapéutica del volumen sistólico promedio expresada en mililitros pre y post ivabradina.

El análisis de otros indicadores de rendimiento ventricular como el IC promedio pre y post intervención demostraron no alcanzar la significación estadística (p=0,055): IC pre 2,21 L/m², IC post 2,33 L/m².
Ningún paciente presentó bradicardia, trastornos de conducción aurículo-ventricular ni manifestaciones de intolerancia observadas dentro de un tiempo equivalente a cinco vidas medias del fármaco, luego de suspendido el mismo (60 horas de observación posterior a la dosificación). No se observaron óbitos durante la administración del tratamiento. La ivabradina fue reinstalada en 50 de los 61 pacientes a los 7,3 días promedio de internación. La internación promedio total de este grupo de pacientes fue de 11,1 días por paciente.
El relevamiento de mortalidad a los 30 días de la admisión del paciente fue del 8,1 % (cinco pacientes), ninguno durante la administración de tratamiento ni durante las 60 horas posteriores a su suspensión. Cifra que es similar a la mortalidad global de este tipo de pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada en nuestro servicio.

Discusión

Nuestro grupo de trabajo, basado en indicaciones precisamente aprobadas como la taquicardia sinusal en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección ventricular izquierda <35%, intentó contener la frecuencia cardíaca en el mismo grupo de pacientes; pero bajo requerimiento inotrópico y, lógicamente, sin beta bloqueantes activamente indicados.
Nuestra experiencia terapéutica sugiere que bloquear los canales If reduce la frecuencia cardíaca en pacientes bajo soporte inotrópico sin obstaculizar su tratamiento y sin modificar volúmenes de precarga ni resistencias.
La no interferencia de la droga con datos concernientes a la pre y postcarga son esperables en función de la inexistencia de canales I_f fuera del nodo sinusal.
De nuestra experiencia, surgen datos a favor no sólo de la ausencia de un deterioro inotrópico, sino que hemos visto insinuarse un incremento de algunos de los índices de rendimiento ventricular.
Actualmente, no se discute el hecho de que el consumo de oxígeno miocárdico es directamente proporcional a la frecuencia cardíaca⁴. Tampoco se discute el protagonismo de los beta bloqueantes cuando éstos pueden ser indicados. La evidencia clínica publicada al respecto es aún muy escasa, pero algunos datos de la investigación básica pueden sernos de utilidad para plantearnos una hipótesis. La utilidad de la ivabradina para reducir la frecuencia cardíaca en pacientes bajo inotrópicos tiene escasos antecedentes bibliográficos. Roubille⁴ planteó la utilidad cronotrópica negativa de la droga en pacientes tratados con dobutamina, pero no reportó los perfiles hemodinámicos comparativos de los pacientes en su serie.
Ceconi y colaboradores demostraron, in vitro, un aumento de los niveles de fosfocreatina y ATP con preservación del potencial redox (NADPH/NADP+) del miocito bajo ivabradina. Lógicamente, esto se planteó en condiciones ideales, en miocardio aislado, pero documentó definitivamente que el descenso de la frecuencia cardíaca con esta droga también beneficia el metabolismo basal del miocito, optimizando el consumo de oxígeno^5,6.
Si más allá del consumo metabólico, analizamos la perfusión tisular muscular, Fang y colaboradores documentaron que la reducción de la frecuencia cardíaca, utilizando la ivabradina, genera cuatro efectos miocárdicos:
1- Reducción del consumo de oxígeno, disminuyendo la deuda de oxígeno celular.
2- Mejora la biodisponibilidad del óxido nítrico endocárdico.
3- Incrementa la expresión de la óxido nítrico sintetasa.
4- Incrementa la vasodilatación coronaria óxido nítrico
dependiente⁶.
El efecto final de estos factores vinculados favorece el ciclo de fijación y rompimiento de los puentes cruzados de la actina con la miocina. Este ciclo es estrictamente ATP-dependiente^7,8.
Aun bajo efecto de inotrópicos, el tiempo diastólico es vital para la perfusión celular cardíaca. Las experiencias de Colin y su equipo demostraron que la ivabradina reduce la frecuencia cardíaca, aumentado más la diástole que otros fármacos cronotrópicos negativos como el atenolol, facilitando así el desacople Ca²+-troponina C y la relajación.
Si bien estos estudios comparativos sobre el efecto diastólico de la ivabradina y los beta bloqueantes fueron realizados estudiando la hiperdinamia adrenérgica del ejercicio, no existen datos publicados al respecto bajo la hiperdinamia adrenérgica exógena inducida por inotrópicos. Aun así, el aumento del tiempo diastólico podría ser un factor que potenciaría la ley de Frank y Starling en estos pacientes.
La capacidad inotrópica del musculo cardíaco tiene como mecanismo electroquímico íntimo la tasa de acoplamiento entre la troponina C y el Ca²+ citoplasmático. La incorporación del Ca²+ a esta sub fracción de la actina modifica la estructura terciaria de la misma, transformando su configuración espacial y permitiendo su unión a la meromiosina y subsecuentemente la contracción. El número de uniones Ca²+-troponina C depende sencillamente de la concentración de calcio citoplasmático disponible. El aumento de la concentración de calcio disponible es un factor inotrópico positivo y su reducción genera el efecto inverso⁹.
Entonces, defectos en la concentración del Ca²+ citoplasmático generarán deterioro inotrópico y favorecerán la relajación, típico efecto de los bloqueantes de los canales de calcio. Hecho probablemente responsable del efecto desfavorable de estos fármacos en la insuficiencia cardíaca.
Excesos en la concentración de Ca²+ incrementarán la capacidad contráctil; pero, al reducir el gradiente electroquímico entre plasma y troponina C, obstaculizarán la relajación, típico efecto simpático, de los inotrópicos endovenosos o de la digital¹⁰ (Tabla 1).

Tabla 1. Diferencias entre fármaco cronotrópicos negativos

La concentración de calcio citoplasmático depende sólo en parte del calcio extracelular. Es vital del aporte fisiológico de la SERCA (sarcoplasmic reticulum Ca²+-ATPase) que, con consumo energético, bombea el Ca²+ al circuito sarcoplásmico luego de la sístole, permitiendo su desacople de la troponina C. El compromiso de esta enzima en la isquemia justifica los trastornos de relajación durante la misma. Garantizar suficiente energía para el trabajo de esta enzima es fundamental.
Maczewxki y colaboradores demostraron que tanto la ivabradina como el metoprolol mejoran la función sistólica y reducen el estrés parietal diastólico en la insuficiencia cardíaca de etiología isquémico necrótica, en ratas^11,12.
La ivabradina, a diferencia del metoprolol, previene parcialmente la desactivación de la SERCA en la falla de bomba vinculada al infarto. El metoprolol a diferencia de la ivabradina suprime los canales de intercambio Na+/Ca²+, decrementando la concentración de calcio intracelular.
Bajo ivabradina y como resultante de esta condición, no se reduce el calcio citoplasmático ni se entorpece su recaptación al retículo sarcoplásmico, facilitando el lusitropismo. Si bien los beta bloqueantes tienen el efecto adicional de estabilización electroquímica de la membrana celular, su utilización en el contexto de la terapia inotrópica endovenosa está contraindicada o es, al menos, controvertida. De Ferrari y colaboradores realizaron en 2008 una experiencia similar, pero en pacientes en CF III, sin inotrópicos, durante los procesos de evaluación y selección de candidatos al trasplante cardíaco, y utilizaron ivabradina endovenosa. Si bien la población de diez pacientes era diferente a la de esta experiencia, sus conclusiones fueron similares a las nuestras².
Creemos que nuestras observaciones podrían estar justificadas por la presencia de procesos de acoplamiento éxitocontráctil más eficientes, ante la reducción del consumo de oxígeno miocárdico en pacientes con miocardiopatía dilatada isquémico necrótica; por el mayor tiempo diastólico, hecho que facilita la perfusión miocárdica, y por lograrse un efecto cronotrópico negativo, sin modificación de la dinámica del calcio en el citoplasma del cardiocito.
Como limitaciones de nuestra publicación, tenemos en cuenta los siguientes puntos:
1- Limitantes criterios de exclusión establecidos para eludir variables confusas.
2- La realización de esta experiencia en un solo centro.
3- No se trata de un protocolo de investigación randomizado doble ciego.
4- Es el reporte de una experiencia terapéutica.
Ulteriores experiencias ampliarán el rango de pacientes a tratar.

Conclusiones

La ivabradina es un agente útil y seguro para la reducción de la frecuencia cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada bajo inotrópicos y taquicardia sinusal.

Recursos financieros

Dado que se trata de resultados terapéuticos, los autores no recibieron ningún apoyo económico en el proceso.

Conflicto de intereses

No existen intereses comerciales de ninguno de los autores con ninguna droga o método diagnóstico empleado en este reporte.

Referencias bibliográficas

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