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Insuficiencia cardíaca

versión On-line ISSN 1852-3862

Insuf. card. vol.10 no.3 Ciudad Autónoma de Buenos Aires set. 2015

 

ARTÍCULO DE REVISION

Hipercolesterolemia familiar heterocigota
Revisión de las estrategias para su identificación y detección sistemática

Pablo Corral1

1 Especialista en Clínica Médica. Instituto Clínica Médica (ICM). Mar del Plata. Buenos Aires. República Argentina.
Universidad FASTA. Mar del Plata. Buenos Aires. República Argentina.
Red Ibero Americana de Hipercolesterolemia Familiar.

Correspondencia: Dr. Pablo Corral.
Rawson 1006. CP: 7600. Mar del Plata. Buenos Aires. República Argentina.
Tel: +54 223 4974817
E-mail: drpablocorral@gmail.com

Recibido: 24/06/2015
Aceptado: 12/08/2015


Resumen

La hipercolesterolemia familiar heterocigota (HFHe) es una enfermedad genética, común, autosómica dominante, causante de enfermedad cardíaca coronaria precoz. Si la HFHe es detectada y tratada en forma temprana, aquellos individuos afectados llegan a tener una expectativa de vida equivalente a las personas no afectadas. Diferentes estrategias existen para realizar una correcta identificación de los casos con HFHe; criterios fenotípicos, basados en niveles elevados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), estigmas clínicos (arco corneal, xantomas), sumados a antecedentes familiares de elevación del C-LDL y eventos cardiovasculares precoces son clásicamente utilizados en la práctica diaria. Por otro lado, existe la posibilidad de hacer diagnóstico genético de la HFHe y complementarlo con los aspectos y criterios fenotípicos. El desafío, una vez identificado el caso de HFHe, es implementar una estrategia de detección familiar, ya que por las características de heredabilidad mencionadas de la enfermedad, existe un cincuenta por ciento de probabilidad que un familiar directo padezca la enfermedad. El objetivo principal de esta revisión es presentar y discutir las diferentes estrategias de identificación y detección de pacientes con HFHe.

Palabras clave: Hipercolesterolemia familiar heterocigota; Enfermedad cardíaca coronaria; Colesterol-LDL; Detección familiar; Arco corneal; Xantomas

Summary
Heterozygous familial hypercholesterolemia
Review strategies for identification and screening
Heterozygous familial hypercholesterolemia (HeFH) is a common autosomal dominant genetic disease, which causes premature coronary heart disease. If HeFH detected and treated early, those affected individuals have a life expectation equivalent to unaffected individuals. Different strategies exist to make a correct identification of cases with HeFH; phenotypic criteria, based on elevated levels of low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), clinical stigmata (corneal arcus, xanthomas), together with a family history of elevated LDL-C and early cardiovascular events are conventionally used in daily practice. On the other hand there is the possibility of genetic diagnosis of HeFH and this is complemented
with aspects and phenotypic criteria. Once identified HeFH case, the challenge is to implement a strategy of family screening, since the characteristics mentioned heritability of the disease, there is a fifty percent chance that a direct family member has the disease. The primary objective of this review is to present and discuss different strategies for the identification and detection of patients with HeFH.

Keywords: Heterozygous familial hypercholesterolemia; Coronary heart disease; LDL-cholesterol; Family screening; Corneal arcus; Xanthomas

Resumo
Hipercolesterolemia familiar heterozigótica
Revisão das estratégias para sua identificação e detecção sistemática
A hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HFHe) é uma doença genética comum, autossômica dominante, que causa a doença arterial coronariana precoce. Se HFHe é detectada e tratada precocemente, aqueles indivíduos afetados têm uma expectativa de vida equivalente a indivíduos não afetados. Existem diferentes estratégias para a identificação correta de casos com HFHe; critérios fenotípicos, baseados em níveis elevados de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (C-LDL), estigmas clínicos (arco corneal, xantomas), juntamente com uma história familiar de elevados níveis de C-LDL e os eventos cardiovasculares precoces são convencionalmente utilizados na prática diária. Por outro lado, existe a possibilidade de realizar um diagnóstico genético da HFHe e esta é complementado com aspectos e critérios fenotípicos. Uma vez identificado o caso de HFHe, o desafio é implementar uma estratégia de triagem familiar, de acordo com as características mencionadas da hereditariedade da doença, existe uma chance de cinquenta por cento que um membro direto da família tem a doença. O principal objetivo desta revisão é apresentar e discutir estratégias diferentes para a identificação e detecção dos pacientes com HFHe.

Palavras-chave: Hipercolesterolemia familiar heterozigótica; Doença coronária; Colesterol-LDL; Screening de família; Arco corneal; Xantomas


Introducción

La hipercolesterolemia familiar heterocigota (HFHe) es una enfermedad genética autosómica dominante, frecuente, causante de enfermedad coronaria prematura1. Su prevalencia varía entre 1/250 a 1/500 en la población general2. Se conoce que sin tratamiento, los hombres afectados tienen un 50% de probabilidad de enfermedad cardíaca isquémica antes de los 50 años; las mujeres se verán afectadas en un 30% al llegar a los 60 años3.
El proceso de aterosclerosis comienza en la niñez temprana, resaltando la necesidad de identificar precozmente los casos e implementar las medidas preventivas acordes4. El screening (anglicismo utilizado para indicar una estrategia aplicada sobre una población para detectar una enfermedad en individuos sin signos o síntomas de esa enfermedad) se hace prioritario en base a las dos características previamente citadas en cuanto a la HFHe: su alta prevalencia en la población general y su forma de transmisión autosómica dominante (AD). Esta forma de herencia se caracteriza por afectar al 50% de la descendencia del individuo que padece el trastorno5 (Figura 1).



Figura 1. Modelo de transmisión de enfermedad autosómica dominante.

La HFHe cumple con los criterios definidos por Wilson y Jungner de la Organización Mundial de la Salud (Tabla 1) para considerar una entidad pasible de ser tamizada o realizar cribado sistemático6.


Tabla 1. Criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para realizar screening de una patología.

Existen diferentes estrategias para la identificación de casos índices (CI) y alternativas a implementar, luego, a fin de poder detectar familiares directos que padezcan esta enfermedad7.
Profesionales de diferentes especialidades, desde médicos de atención primaria hasta cirujanos cardiovasculares y otros especialistas, deberían conocer las características de esta enfermedad y poder detectar aquellos pacientes portadores de HFHe.
El objetivo de esta revisión es plantear y presentar las diferentes estrategias a fin de detectar e identificar pacientes portadores de HFHe.

Justificación para identificar y detectar pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota

La HFHe constituye un claro ejemplo de enfermedad prevenible y actualmente sub-diagnosticada y sub-tratada8. Se considera que es la enfermedad monogénica más frecuente. La prevalencia estimada recientemente es de un paciente con HFHe cada 200 a 300 individuos, el doble de lo que históricamente se calculaba9. Se plantea entonces que habría 35 millones de personas afectadas mundialmente, 25% de los cuales serían niños y adolescentes, estimando un recién nacido con HFHe por minuto10.
El comienzo del depósito de partículas ricas en colesterol se evidencia desde la edad fetal, llevando a un proceso acelerado y expandido de aterosclerosis en las arterias
coronarias y aorta principalmente11.
La característica de su herencia autosómica dominante permite realizar e implementar una estrategia de búsqueda en cascada familiar a partir de la detección de un paciente portador de la patología, denominado CI12.
Diferentes alternativas terapéuticas se plantean ante la detección de un paciente con HFHe. Al tratamiento básico con estatinas, pueden sumarse otro tipo de fármacos hipolipemiantes y llegar a evaluar en casos más severos o formas homocigotas la aféresis de colesterol de lipoproteínas de baja densidad -low density lipoprotein- (C-LDL). Nuevos fármacos en un horizonte cercano plantean un futuro aún más promisorio en cuanto al pronóstico y manejo de esta patología13-15.
Por todo lo anteriormente descrito, su alta prevalencia, su capacidad de ser detectada, su alta morbi-mortalidad, si no es tratada precozmente y sus tratamientos disponibles y accesibles, hacen que la HFHe sea una patología prioritaria a la hora de plantear políticas de salud y programas sistemáticos de detección y tamizaje a nivel poblacional.

Estrategias para detectar pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota

Diferentes enfoques existen para realizar un tamizaje o cribado a fin de detectar pacientes con HFHe. Dos estrategias básicas se plantean: 1- screening "universal" y 2- screening "selectivo" (Tabla 2)16-18.


Tabla 2. Estrategias de detección hipercolesterolemia familiar heterocigota.

El screening universal se puede plantear a diferentes edades, evitando el primer año de vida, ya que los valores de colesterol total (CT) y C-LDL no son lo suficientemente sensibles en ese período19. Por la tanto, podemos dividir esta estrategia en un período comprendido entre el primer año y los 9 años, el segundo entre los 10 y los 18 años y por último realizarlo en población adulta20.
El screening selectivo se puede realizar en base a los"antecedentes familiares" (dislipemia, eventos cardiovasculares precoces u otros factores de riesgo no lipídicos como obesidad tabaquismo, hipertensión arterial y diabetes) o se pueden seleccionar a partir de resultados de CT y C-LDL de una base de datos de laboratorio21.
Una tercera alternativa a considerar para la detección de pacientes con HFHe es solicitar a otras especialidades médicas la derivación al detectar estigmas clásicos como xantomas tendinosos (traumatología), arco corneal precoz (oftalmología) y otras formas de xantomas y xantelasmas (dermatología) (Figura 2).



Figura 2. A. Xantoma tendinoso. B. Arco corneal.

Todo paciente que se sospecha portador de HFHe por niveles elevados de CT y/o C-LDL, debe ser evaluado para descartar causas secundarias de su dislipemia. Es mandatorio descartar hipotiroidismo no tratado, hepatopatía (colestasis), nefropatía (insuficiencia renal), diabetes no controlada y medicación asociada a desórdenes lipídicos22.
Los criterios de la Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) (Tabla 3) se utilizan en forma sistemática para la identificación de un CI23. Cinco ítems se toman en cuenta, que incluyen: la historia familiar, la historia personal, el examen clínico, los datos bioquímicos y por último el análisis genético en busca de mutación. Clásicamente, se buscan mutaciones en los genes que codifican para el receptor de LDL (RLDL), apolipoproteína B (ApoB) y proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9)24.


Tabla 3. Criterios diagnósticos de la Dutch Lipid Clinic Network Tamizaje (screening) en cascada a partir de un caso índice detectado.

Los criterios DLCN no son aplicables a niños; en estos casos se utilizan como criterio para el diagnóstico de HFHe: un valor de C-LDL >190 mg/dL, o C-LDL >160 mg/dL con historia familiar de enfermedad cardíaca precoz y/o uno de los padres con elevados valores de CT/C-LDL hacen el diagnóstico fenotípico de HFHe. Si uno de los padres posee una mutación genética conocida, el punto de corte de C-LDL para hacer diagnóstico en los niños es de 130 mg/dL4.
Una vez detectado un caso de HFHe, denominado CI, se plantea la necesidad de realizar un tamizaje o cribado en cascada familiar. Esto se hace posible por la característica de herencia que presenta la HFHe AD, donde existe un 50% de probabilidad en un familiar directo de verse afectado por esta enfermedad25.
Se conoce que la implementación de un sistema de detección en cascada es la estrategia más costo-efectiva para la identificación de nuevos pacientes con HFHe26.
El contacto de los posibles familiares afectados debe ser previamente autorizado bajo consentimiento escrito por el CI detectado. Dos modalidades de cascada están descriptas; la más frecuentemente utilizada, analizada y estudiada, se basa en la detección en la descendencia de un CI, la cual se denomina cascada "descendente o clásica"27. En contrapartida, cuando se detecta un niño o adolescente se busca al progenitor afectado denominándose esta técnica de cascada "inversa, reversa o ascendente"28. La etapa comprendida entre el año de vida y los 9 años es la considerada ideal para realizar un screening sensible, ya que los factores ambientales, cambios hormonales como hábitos, no influyen mayoritariamente en los resultados del laboratorio29. Una posible desventaja de esta estrategia son las parejas que no hayan tenido hijos o padres no biológicos, donde la aplicabilidad del método de cascada inversa se hace inviable.
Tanto la implementación de la cascada "típica" como la"reversa" se basan en la búsqueda de valores de C-LDL, defecto genético o la combinación de ambas variables. La realización de un gráfico que represente la genealogía familiar (árbol genealógico) es fundamental en esta etapa del proceso de detección, ya que facilita y clarifica el planteo de cribado en cascada.
Finalmente, se aconseja que esta estrategia de detección sistemática en cascada sea llevada a cabo por médicos que posean experiencia en trastornos lipídicos y amplios conocimientos en genética clínica (o servicios que trabajen en conjunto), por las implicancias y efectos que pudieran generar el diagnóstico de un trastorno genético.

Conclusiones

La HFHe cumple con todos los requisitos para ser considerada una patología de búsqueda sistemática y prioritaria en el ámbito de la salud.
Su alta prevalencia, su relativa fácil detección, sus tratamientos ampliamente disponibles y la posibilidad de modificar el curso natural de esta entidad, hacen necesario plantear diferentes estrategias para su detección. A pesar de lo expresado, se sabe que continúa siendo una patología sub-diagnosticada y sub-tratada a nivel mundial y Argentina no escapa a esta realidad.
El primer paso para revertir este escenario es generar en los profesionales de la salud el adecuado conocimiento en cuanto a las bases de la HFHe. La sospecha de un paciente portador de HFHe debe generar o disparar en el profesional de la salud, una serie de estrategias a fin de confirmar el diagnóstico. Este proceso es sólo el comienzo, ya que la forma de herencia característica que posee esta patología permite realizar en forma protocolizada y sistemática una detección en familiares afectados.
Conocer y aplicar los criterios diagnósticos universalmente establecidos para la detección de un CI y las diferentes formas de screening o cribado a partir de éste, constituyen la base fundamental para realizar una correcta aproximación al manejo de la HFHe.

Recursos financieros

El autor no recibió ningún apoyo económico para la investigación.

Conflicto de intereses

El autor declaró no tener conflicto de intereses.

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