HISTORIA DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

Perspectivas históricas y contemporáneas de los diuréticos y su rol en la insuficiencia cardíaca
A 50 años de la aparición de la furosemida
Parte 2. Los diuréticos, hoy

Juan Carlos Linares Casas¹

¹ Médico cardiólogo. Instituto Cardiovascular de Rosario. Rosario. Santa Fe. República Argentina.
Ex Presidente de la Federación Argentina de Cardiología.

Correspondencia: Dr. Juan Carlos Linares Casas.
Bulevar Oroño 450. CP: 2000. Rosario. Santa Fe. República Argentina.
Email: jclinarescasas@gmail.com

Recibido: 16/05/2015
Aceptado: 21/08/2015

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Resumen

Los diuréticos constituyen uno de los pilares del tratamiento de la insuficiencia cardíaca. La correcta utilización de estos agentes exige conocer adecuadamente su farmacodinamia y farmacocinética, sus interacciones y las posibles causas de ineficacia, así como sus efectos adversos potenciales. Para evitarlos, deben respetarse algunas normas básicas que incluyen el empleo de las dosis más bajas que consigan mantener al paciente libre de congestión, el control periódico de la función renal y de los electrolitos séricos, y la utilización indispensable de asociaciones entre estos fármacos y los inhibidores de la enzima de conversión, los beta bloqueantes y los antialdosterónicos. Si bien, actualmente, no se dispone de suficiente evidencia sobre el impacto que los diuréticos pueden tener en la sobrevida de los pacientes con insuficiencia cardíaca, ya que la información es en ocasiones contradictoria; lo cierto es que estos fármacos son los más efectivos en el alivio de los síntomas congestivos, por lo cual difícilmente podríamos hoy prescindir de ellos. De todos modos, no deben dejarse de lado los estudios que busquen llevar luz sobre este punto.

Palabras clave: Diuréticos; Insuficiencia cardíaca; Congestión; Efectos adversos

Summary
Historical and contemporary perspectives of diuretics and their role in heart failure
At 50 years of the onset of furosemide
Part 2. Diuretics today
Diuretics are one of the mainstays of heart failure treatment. The correct use of these agents requires adequate knowledge of the pharmacodynamics and pharmacokinetics, their interactions and possible causes of ineffectiveness, and their potential adverse effects. To avoid them, must be observed some basic rules that include the use of lower doses they get maintain the patient free of congestion, the periodic check of renal function and serum electrolytes, and the indispensable using association between these drugs and inhibitors of the enzyme conversion, beta blockers and aldosterone antagonists. Although at present there is insufficient evidence on the impact that diuretics may have on the survival of patients with heart failure, as the information is sometimes contradictory, the truth is that these drugs are the most effective in relieving congestive symptoms, so hard we might today ignore them. Anyway, they should not be left aside the studies that seek to bring light on this point.

Keywords: Diuretics; Heart failure; Congestion; Side effects

Resumo
Perspectivas históricas e contemporâneas dos diuréticos e seu papel na insuficiência cardíaca
Aos 50 anos de início de furosemida
Parte 2. Diuréticos hoje
Os diuréticos são um dos pilares do tratamento da insuficiência cardíaca. O uso correto destes agentes requer estar familiarizado com a farmacodinâmica e a farmacocinética, suas interações e possíveis causas de ineficácia e seus potenciais efeitos adversos. Para evitá-los, devem ser respeitadas algumas regras básicas que incluem a utilização de doses mais baixas, necessárias para manter o paciente livre de congestionamento, monitorização periódica da função renal e eletrólitos séricos, e a utilização conjunta com inibidores da enzima de conversão, beta-bloqueadores e bloqueadores de aldosterona. Embora atualmente não há evidência suficientes sobre o impacto que os diuréticos podem ter em relação à sobrevivência em pacientes com insuficiência cardíaca, porque a informação é por vezes contraditória, mais a verdade é que essas drogas são muito eficazes no alívio de sintomas de congestão, por isso hoje dificilmente poderíamos ignorá-los. De qualquer forma, não devem ser deixados de lado os estudos que pesquisem levar luz sobre este ponto.

Palavras-chave: Diuréticos; Insuficiência cardíaca; Congestão; Efeitos adversos

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Introducción

Cuando la furosemida se introdujo hace 50 años, cambió la práctica de la medicina¹. Se comprobó que al administrarla por vía endovenosa proporcionaba una rápida natriuresis y diuresis que permitían salvar la vida a los pacientes con edema agudo de pulmón. Eliminó la necesidad de los torniquetes rotatorios y la flebotomía, y de inmediato se incorporó al arsenal terapéutico de la insuficiencia cardíaca (IC). A partir de allí se asumió su eficacia y seguridad.
El uso de los diuréticos en la IC está, por lo general, limitado a los potentes diuréticos de asa. Pero a pesar de formar parte de las drogas de primera línea en el tratamiento desde hace décadas, estos agentes no han sido tan meticulosamente estudiados como los otros fármacos que se utilizan en esta condición. Ello se debe fundamentalmente a que fueron introducidos antes del advenimiento de los grandes estudios clínicos que incluyeron a la mortalidad entre sus puntos "duros" de seguimiento.
Tampoco, la fisiopatología de la IC era entonces tan bien comprendida. Se sabe hoy que la activación del sistema neurohormonal está íntimamente ligada a la fisiopatología y al pronóstico de este síndrome, y que los diuréticos interactúan en este proceso neuroendocrino de un modo complejo, con ventajas y desventajas.
Los efectos positivos de los diuréticos radican en los cambios hemodinámicos favorables que generan en los portadores de IC. Estos dependen del diurético utilizado, si el paciente presenta un edema agudo de pulmón o cursa con una IC crónica compensada y la presencia de medicaciones concomitantes como los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y los beta bloqueantes.
Gheorghiade² define la congestión como el incremento de la presión telediastólica ventricular izquierda que cursa con signos y síntomas tales como disnea, rales y edema. Y si bien, se considera que los mecanismos fisiopatológicos subyacentes primarios de la congestión son las alteraciones hemodinámicas y la activación del sistema renina-angiotensina- aldosterona (SRAA), existen otros factores no tan bien estudiados que juegan un rol en la fisiopatología del síndrome³.
Es precisamente en la IC con clínica de congestión circulatoria venosa pulmonar y sistémica que los diuréticos son muy efectivos en aliviar los síntomas, reduciendo las presiones intracardíacas y mejorando la performance del corazón^4,5. A causa de la pérdida de agua, sodio y cloro, el volumen circulante se reduce, restableciéndose la volemia y el balance de sodio, con reducción de la precarga. La menor presión de llenado ventricular reduce el estrés parietal y los requerimientos de oxígeno. El descenso de la presión en aurícula derecha (AD) conduce a una caída en la presión venosa coronaria y en la tensión miocárdica, y todo esto puede conducir a un mejor acortamiento de las fibras musculares. Existe también evidencia indirecta de una reducción de la postcarga, que se atribuye a una menor actividad vasoconstrictora de las catecolaminas endógenas en razón de la disminución en la concentración de sodio. La frecuencia cardíaca no es afectada directamente, si bien puede decrecer como resultado de la menor activación compensatoria del sistema nervioso autónomo, en razón de la exitosa intervención terapéutica⁶. En el edema agudo pulmonar, la mejoría clínica que produce la furosemida ocurre aún antes de que sobrevenga la diuresis. Ello se debe a la venodilatación de los lechos pulmonar y renal que induce este fármaco antes de su acción diurética, que lleva a un descenso en la presión venocapilar pulmonar y en la AD, contribuyendo así a la caída de la precarga. Los estudios experimentales sugieren que estos efectos son mediados por la síntesis y liberación de prostaglandinas por el endotelio vascular, con la consiguiente relajación del músculo liso vascular^7,8.
A nivel neuroendocrino, la administración de diuréticos cuando hay congestión circulatoria lleva a una caída de la noradrenalina en reposo, pero no en el esfuerzo. Se produce, además, un significativo aumento en la actividad de renina plasmática y de aldosterona en reposo y en ejercicio como respuesta a la caída de la volemia que provocan estos agentes. A pesar de esta estimulación del SRAA, existe clara mejoría clínica y aumento en la capacidad de ejercicio en un período de un mes⁹. No existen aún fármacos tan eficaces como los diuréticos para el control de los síntomas y el mejoramiento de la calidad de vida (Tabla 1). El estudio DOSE (Diuretic Optimization Strategies Evaluation) es el estudio randomizado más grande que se ha llevado a cabo para evaluar las estrategias diuréticas en la IC aguda¹⁰. Con un diseño factorial 2x2, este reciente ensayo randomizó 308 pacientes y administró furosemida endovenosa en bolo o en infusión continua, ya sea en dosis bajas (dosis endovenosa numéricamente equivalente a la dosis oral) o altas (2,5 veces la dosis oral, proporcionada por vía endovenosa). No hubo diferencias significativas entre ambas estrategias en los puntos finales de estimación global de los síntomas o los cambios en la creatinina sérica a las 72 horas. Sin embargo, los pacientes randomizados a la estrategia de dosis más altas tuvieron evolución más favorable en los puntos secundarios: mejoría en la disnea, cambios en el peso corporal y pérdida de líquidos. Estos beneficios se balancearon con una mayor proporción de aumentos en la creatinina sérica, a pesar de lo cual no se produjo un mayor número de efectos adversos ni evidencia de empeoramiento a los 60 días. Por lo tanto, estos datos sugieren que las dosis altas de diuréticos en el paciente descompensado son probablemente más eficaces en aliviar la congestión, al costo de un transitorio deterioro de la función renal que no aparenta tener consecuencias en el largo plazo.

Tabla 1. Potenciales beneficios y efectos adversos de los diuréticos.

Pero cuando cede la congestión y se alcanza la compensación, la mayoría de los pacientes continúa recibiendo diuréticos a pesar de que ello podría evitarse o restringirse si se limitara el consumo de sal y conservara así el llamado "peso seco". El uso continuo de diuréticos evita tomar estas medidas, pero no sabemos si esto constituye una ventaja del diurético per se, más allá de la homeostasis salina.
Sin embargo, en estos pacientes que ya cursan sin retención hidrosalina, la administración crónica de diuréticos puede provocar efectos hemodinámicos y vasculares dispares (Tabla 1). Así, los diuréticos de asa administrados durante períodos prolongados o en altas dosis pueden causar activación del SRAA y del sistema simpático, llevando a una progresiva retención hidrosalina y a vasoconstricción periférica^11-13. Si bien, la caída en el volumen intravascular es la causa principal de esta activación, también participan ciertos mecanismos independientes del volumen, como la estimulación directa de la liberación de renina por el bloqueo de la captación de cloruro de sodio en la mácula densa y la sobrerregulación de la expresión del gene de renina en el riñón^14-16. Estos mecanismos podrían explicar la vinculación de los diuréticos de asa con los incrementos en la resistencia vascular sistémica que se observa clínicamente y que pueden ser la causa de un aumento en las presiones de llenado ventricular⁹.
La vasoconstricción resultante es potencialmente perjudicial. Francis y colaboradores¹⁵ observaron que la administración de furosemida endovenosa en pacientes con terapia diurética crónica llevaba a un aumento de la presión de llenado ventrículo izquierdo (VI), una caída en el volumen sistólico y un deterioro en la función de bomba.
Un estudio retrospectivo del estudio SOLVD (Studies of left ventricular dysfunction) encontró que la actividad de la renina plasmática se elevaba de modo significativo en aquellos pacientes que recibían diuréticos en comparación con quienes no los recibían¹⁸.
Por consiguiente, los efectos hemodinámicos favorables de los diuréticos pueden reducirse a causa de las altas concentraciones de angiotensina II, al tiempo que se acentúan los efectos de la pérdida de potasio. Ambos efectos nocivos serían contrabalanceados por los IECA y los beta bloqueantes, que reducirán la activación neuroendocrina, mejorando el pronóstico. Volveremos más adelante sobre este punto. Por lo tanto, en la IC, los diuréticos deben utilizarse siempre en combinación con IECA, pues éstos suprimirían los efectos neurohumorales adversos de aquéllos. Además, sabemos que la inhibición de la enzima de conversión por los IECA no es uniforme ni sostenida y que los niveles de aldosterona pueden volver a subir a pesar del tratamiento crónico con IECA y pueden afectar adversamente el pronóstico. El agregado de antagonistas de los mineralocorticoides (bloqueo neurohormonal triple) conduce a una reducción de la morbimortalidad en la IC severa, en parte por un mecanismo de bloqueo del SRAA, y específicamente de la aldosterona, la cual puede "escapar" a la acción supresora de los IECA^18-20.
Kiely y col.²¹ estimaron en 8 voluntarios sanos la respuesta a la furosemida sobre la vasculatura pulmonar y observaron un aumento de las resistencias vasculares pulmonares (RVP), así como un incremento en la actividad de renina plasmática. Pero se debe tener en cuenta que fue un pequeño estudio realizado en personas normales, por lo que no se pueden extrapolar estos hallazgos a la IC.
Cabe subrayar, a pesar de lo expuesto, que no todos los pacientes con disfunción del VI, sistólica o diastólica, van a cursar con activación del SRAA, y por lo tanto, pueden estar asintomáticos o compensados y sin retención urinaria de sodio. De hecho, la actividad de renina plasmática puede ser normal en pacientes sin síntomas ni signos de IC crónica a pesar de cursar con fracción de eyección (FE) deprimida. Sin embargo, estas personas son sal-sensitivas con incapacidad de excretar adecuadamente una carga dietética de sal, secundaria a una menor reserva funcional y vasodilatadora de los riñones²². Esta exquisita sensibilidad puede estar relacionada con las propiedades auto/ paracrinas de la angiotensina producida en los riñones y/o con una respuesta incompleta a los péptidos natriuréticos. Una actividad física exagerada en posición de pie²³ podría influenciar de modo adverso a la excreción urinaria de sodio a lo largo del día, a pesar de una actividad normal de renina en reposo. La inhibición de la enzima convertidora de la angiotensina supera esta sensibilidad a la sal. Esta inhibición es un estándar probado en los pacientes con disfunción del VI asintomática y sintomática. En la IC crónica, la FE disminuida no predice los valores del gasto cardíaco ni la magnitud del flujo renal. En concordancia con esta afirmación, la FE no mide el flujo renal ni la activación del SRAA y, por lo tanto, tampoco predice la necesidad de un diurético. Esto se demuestra en el estudio SOLVD, donde todos los pacientes tenían una FE ≤35%, y aquellos randomizados al brazo de prevención estaban asintomáticos y los asignados al brazo del tratamiento presentaban síntomas¹.
Pero a pesar de la inhibición de la enzima convertidora, una dieta excesiva en sal en individuos sal-sensitivos puede requerir el uso de furosemida por corto tiempo o con dosis superiores a las usuales para mantener o restablecer la euvolemia.
Otras circunstancias similares se originan cuando aparece una activación marcada del SRAA con la deambulación prolongada o con la postura erguida en ambientes de alta temperatura, donde la vasodilatación músculo-esquelética y cutánea, respectivamente, comprometen al flujo renal. Para mantener una fracción de filtración constante, los riñones deben recibir el 20% del gasto cardíaco. Con la reducción en el flujo sistémico que tiene lugar en la IC, estos aportes aumentados a los músculos y a la piel ocurren a expensas de la perfusión renal y llevan a la activación del SRAA¹. El uso prolongado de la furosemida y los ajustes periódicos en la dosificación en cada paciente individual deberán ser determinados por el juicio clínico del médico tratante.
Señalemos también que los IECA atenúan, pero no eliminan, la formación y actividad biológica de las hormonas del SRAA. Van a existir recurrentes elevaciones de la angiotensina II (AT-II) plasmática a través de mecanismos independientes de la enzima de conversión, en tanto la producción de aldosterona está regulada por factores diferentes²⁴. Si se la utiliza en dosis excesiva, la furosemida puede causar una contracción del volumen intravascular, constituyendo la señal hemodinámica que dispara la activación del SRAA en conjunción con una disminución de los péptidos natriuréticos compensatorios. Ya mencionamos el estudio SOLVD, donde la actividad de renina plasmática se incrementó en un grupo de pacientes asintomáticos que recibían diuréticos⁵. La introducción de estos agentes en pacientes euvolémicos y sin IC que presentaban disnea de esfuerzo (que no es IC), producía una contracción del volumen intravascular y activación del SRAA en reposo y esfuerzo8, que debería normalizarse después del retiro de la furosemida.

Efectos de los diuréticos sobre la mortalidad y morbilidad

Con la excepción de los antagonistas de la aldosterona -cuyos efectos ya hemos mencionado-, los diuréticos no han sido estudiados en estudios de IC crónica en gran escala, cuyo punto final sea la mortalidad, y ésta es la razón por la cual permanece la controversia e incertidumbre con respecto a su uso en la práctica clínica diaria. No hay dudas que mejoran los síntomas y la calidad de vida. Pero al lado de estas acciones benéficas, han surgido estudios que sugieren que su uso debe ser minimizado tanto como sea posible.
Quienes sostienen que la administración de diuréticos puede ser perjudicial se sustentan en estudios que encuentran que el uso de estos agentes se acompaña de peor evolución²⁵. Esta hipótesis es razonable, por cuanto pueden causar activación neurohormonal que, a su vez, va a exacerbar a la IC. Más aún, los diuréticos pueden empeorar la función renal (ver más adelante) y, al tener este deterioro un valor pronóstico, la conexión entre diuréticos y evolución parecería lógica²⁶. Y cuando a esto se agrega un estudio animal que utilizó un modelo de IC, y que encontró que la furosemida aumenta la progresión de la disfunción ventricular izquierda, es obvia la conclusión que el uso de diuréticos debe minimizarse²⁷.
Pero la historia no es tan simple. Cada paso señalado tiene limitaciones que pueden discutirse. Es cierto que las altas dosis de diuréticos se asocian claramente con peor evolución, pero es justo consignar que aquellos pacientes que reciben altas dosis están más enfermos y por lo tanto tendrán peor evolución per se.
Sucede también, que a veces los diuréticos pueden mejorar la función renal. La perfusión renal puede aumentar cuando disminuye la presión venosa central, hecho reconocido hace más de un siglo²⁸. Por otra parte, Müllens y colaboradores²⁹ han encontrado que el aumento de la presión intraabdominal (>8 mm Hg) en la IC se asocia con mayor deterioro de la función renal y que su reducción con diuréticos conduce a un mejoramiento en la filtración glomerular. Es posible que las presiones derechas aumentadas lleven a un incremento de la presión parenquimatosa renal, que a su vez puede disminuir a la presión de perfusión renal. La caída en la perfusión renal secundaria a una postcarga renal aumentada también puede ser causa de una menor filtración glomerular en ciertos pacientes con sobrecarga hídrica. Esta importancia del volumen es sostenida por la asociación de la presión de AD con la creatinina sérica, pero no con el índice cardíaco, de acuerdo con los resultados del estudio ESCAPE³⁰.
Incluso, en esta época de terapia de bloqueo neurohormonal, debemos reconsiderar a la activación neuroendocrina asociada a los diuréticos. Si bien el SRAA está estimulado por la contracción del volumen y por los mecanismos independientes ya mencionados, se desconocen estos efectos cuando se utilizan los IECA. De igual manera, la estimulación adrenérgica causada por la disfunción cardíaca disminuye por los beta bloqueantes. Incluso la furosemida puede tener efectos neurohormonales beneficiosos, deprimiendo la actividad simpática y estimulando la producción renal de prostaglandina E³¹.
En un metaanálisis de estudios randomizados que analizaron el papel de los diuréticos en la IC³², sólo tres estudios pequeños controlados con placebo analizaron el efecto de estos fármacos sobre la mortalidad. El análisis de los autores sobre los resultados combinados de estos ensayos (221 casos) sugiere una reducción del riesgo absoluto en la mortalidad del 8% en los pacientes tratados con diuréticos en comparación con placebo. Estos estudios no tienen suficiente poder y no nos permiten llegar a conclusiones definitivas. La evidencia es, entonces, escasa y contradictoria. La respuesta sólo podría venir de estudios aleatorizados que es poco probable que puedan llevarse a cabo en el futuro, ya que cuesta entender que pacientes con IC puedan ser tratados sin la utilización de diuréticos. E incluso si llegáramos al convencimiento de que el tratamiento con estos fármacos incrementa la mortalidad o acelera su progresión, difícilmente podríamos prescindir de unos agentes que son tan efectivos en el alivio de los síntomas congestivos. Es importante señalar que en España, el 83% de los pacientes en IC con FE reducida recibían diuréticos, mientras que aquellos con FE conservada lo hacían en el 70% de los casos, de acuerdo a una reciente publicación que incluyó 2834 pacientes crónicos ambulatorios³³.

Consecuencias de la supresión de los diuréticos

De acuerdo con el reciente meta-análisis de Hopper³⁴, la calidad de los 7 estudios focalizados en los efectos de la supresión de los diuréticos es pobre. En algunos de ellos se iniciaba la administración de IECA al mismo tiempo que el retiro del diurético, en otros no se especificaba el fármaco y tampoco las terapias de fondo seguían las recomendaciones actuales de las guías. No obstante, y en términos generales, el deterioro clínico fue más frecuente en los grupos donde se suspendió el diurético, indicando una necesidad continua de este tipo de fármacos en la IC crónica estable.
En este grupo de estudios, Grinstead y col.³⁵ encontraron que los predictores independientes de retomar la terapia diurética fueron: la historia de hipertensión arterial, una dosis diaria de furosemida superior a los 40 mg y una FE <27%. De todos modos, sería muy útil diseñar un estudio que analice debidamente este punto, con dosis más altas a más bajas, llegando incluso a la supresión total de estos agentes, así como establecer definitivamente cuáles son los predictores de estabilidad clínica tras su supresión.

Los efectos de los diuréticos sobre el balance electrolítico y metabólico

Los diuréticos de asa provocan un rápido e intenso incremento en la eliminación urinaria de Cl- y Na+. Aumentan también la eliminación de K+ con el consiguiente riesgo de hipokalemia, porque al aumentar la carga de Na+ que llega al túbulo distal, se incrementa el intercambio con el K+ a ese nivel. La estimulación de la secreción de renina produce también aumento de la actividad de la aldosterona, lo cual facilita la eliminación de K+. La pérdida de K+, que ocurre entre el 6,5% y el 50% de los pacientes, es inferior a la que producen las tiazidas para una acción natriurética determinada³⁶.
También, aumentan la eliminación de calcio y magnesio, que, en el caso de la furosemida, llega a ser en un grado superior a la magnitud de su acción salurética. Dicho efecto se debe a la inhibición de su reabsorción en el segmento grueso de la rama ascendente, donde, en condiciones normales, se reabsorbe el 65% del magnesio filtrado mediante un proceso asociado al transporte de cloro. En cuanto al bicarbonato, la furosemida y congéneres aumentan su eliminación urinaria, quizá como consecuencia de su ligera inhibición de la anhidrasa carbónica.
Aunque en menor grado que las tiazidas, los diuréticos de asa pueden aumentar los niveles de ácido úrico, triglicéridos y glucosa en sangre. La acción sobre el transporte tubular de ácido úrico es compleja. En fase aguda, pueden facilitar la excreción de ácido úrico, pero en la administración crónica la reducen, pudiendo ocasionar hiperuricemia. Esto puede deberse a que incrementan su transporte reabsortivo en el túbulo proximal como consecuencia de la depleción de volumen, o a que compiten con el ácido úrico a nivel de su mecanismo secretor de ácidos orgánicos, con lo que reducen su secreción. A dosis elevadas pueden producir una rápida acción uricosúrica, como consecuencia de la inhibición de la reabsorción, seguida de hiperuricemia. Por otra parte, hay estudios que sugieren que la hipokalemia puede ser un factor causal de hiperglucemia, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina en pacientes medicados con diuréticos tiacídicos, ya que estos trastornos pueden mejorar con suplementos de potasio. Se ha encontrado también que la depleción de potasio, aún sin hipokalemia franca, puede ocasionar resistencia a la insulina, y que la administración de potasio se relacionaría con una mejoría en la vasorrelajación endotelio-dependiente³⁷.

Potenciales efectos adversos de los diuréticos de asa

Gran parte de los efectos adversos de los diuréticos derivan de los conceptos ya expuestos. Si bien son agentes efectivos en aliviar los síntomas de la IC, poseen un potencial arritmogénico teórico mediado por la inducción de hipokalemia, hipomagnesemia y activación neurohumoral refleja. Este potencial arritmogénico podría ser dosis-dependiente. En un análisis retrospectivo del ensayo PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation: amlodipina frente a placebo en enfermos con insuficiencia cardíaca avanzada)³⁸, la dosis de diuréticos -por encima o por debajo de la mediana- se reveló como predictora independiente de muerte cardíaca súbita (p=0,023) o mortalidad global (p=0,012), pero no de mortalidad debida a la progresión de la IC³⁹. La adición de un agente ahorrador de potasio puede ayudar a reducir el riesgo de trastornos electrolíticos inducidos por los diuréticos de asa y las tiazidas. Siscovick y col.⁴⁰, en un estudio de casos y controles de muerte súbita en pacientes hipertensos (con un sustrato menos arritmogénico que el de los pacientes con insuficiencia cardíaca), encontraron que el riesgo de muerte cardíaca súbita dependía de la dosis de tiazida empleada. Por ello, es tan importante llevar a cabo ionogramas continuos cuando se usan dosis altas de diuréticos. Los IECA previenen en general la pérdida de electrolitos, al igual que los ahorradores de potasio y los antagonistas de los mineralocorticoides.
Además de su potencial arritmogénico, las tiazidas y los diuréticos de asa pueden producir reacciones cutáneas, nefritis intersticial y ototoxicidad, sobre todo si se administran al mismo tiempo otros fármacos ototóxicos, como los antibióticos aminoglucósidos. El ácido etacrínico, por su efecto ototóxico, no es utilizado en la actualidad³².
Por otra parte, al interferir la furosemida con la reabsorción de magnesio y calcio, puede llevar a una pérdida de la densidad ósea, si al mismo tiempo existe un aumento de la aldosterona plasmática a causa de una ingesta exagerada de sodio. Esta excreción aumentada de calcio llevará a una reducción del Ca++ ionizado, que a su vez estimulará la producción de paratohormona (PTH). Esta PTH induce la elaboración renal de 1,25 dihidroxi-vitamina D3, un metabolito activo de la vitamina D. De esta forma, se puede observar osteopenia y osteoporosis con elevadas cifras de PTH en la IC avanzada con una prolongada historia de uso de diuréticos de asa^41-43.
Otro factor adverso que puede contribuir a la disfunción miocárdica es la deficiencia de vitamina B1 que ocurre con el uso de la furosemida. Este agente induce un aumento de su excreción urinaria, y este hecho se observa en el 90% de los pacientes que reciben 80 mg diarios y en más del 50% de los tratados con 40 mg^44,45. Esto se corrige con la administración de suplementos de tiamina.
La espironolactona, en dosis altas, puede producir ginecomastia, lo que es más marcado en pacientes con IC y disfunción hepática. Este efecto secundario, que no aparece en más del 10-15% de los pacientes, parece ser inexistente o menos frecuente con la eplerenona³².
Aunque en los ensayos clínicos con bloqueadores de la aldosterona no se han comunicados tasas significativas de hiperpotasemia, existen análisis retrospectivos donde se comprueba que la incidencia de cifras elevadas de potasio y de disfunción renal es mayor que la comunicada en los estudios aleatorizados, máxime cuando no se toman los debidos recaudos antes y durante su uso⁴⁶, lo que subraya la importancia de emplear estos agentes con las debidas precauciones, poniendo especial vigilancia en los niveles de potasio, urea y creatinina plasmáticos.
Un punto especial a analizar es la relación entre los diuréticos y la función renal. En la mayoría de los pacientes con IC -especialmente si es avanzada- la filtración glomerular se encuentra reducida. Este deterioro de la función renal es el resultado de la depleción de volumen consecutiva a su administración y a la activación del SRAA y sistema simpático con cambios secundarios en el flujo renal y en la presión de filtración glomerular⁴⁷.
Debemos tener en cuenta también que los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, de la renina, de los receptores de la angiotensina y de la aldosterona causan con frecuencia una disminución de la filtración glomerular, que por lo común es pequeña y no requiere discontinuar el tratamiento. Es de particular importancia insistir que una diuresis excesiva puede ser causa de una caída de la filtración glomerular, y que también una sobrecarga de volumen por falla VD puede llevar a la disfunción renal. Los estudios recientes de Damman señalan que la terapia diurética puede mejorar las funciones tubular y renal al disminuir la congestión⁴⁸.
Tampoco hay que olvidar a las drogas nefrotóxicas como los AINEs y ciertos antibióticos como factores causales o concausales de insuficiencia renal³³.

Resistencia a los diuréticos⁴⁹

La resistencia diurética en la IC resulta de una interacción entre la fisiopatología de la retención de sodio en la IC y la respuesta renal a la terapia diurética. Ello sucede por la provocación de respuestas contrarregulatorias de significación durante el uso agudo y crónico de estos agentes, con efectos varios como el fenómenos "bracking", el efecto post-diurético, la retención de rebote de sodio y la adaptación renal que conducen a la resistencia diurética.
Existen pseudo-resistencias. La más frecuente de ellas es el incumplimiento del tratamiento, que responde fundamentalmente al efecto intenso de la furosemida que impide o dificulta una vida normal o a la ingesta de dietas con exceso de sodio. Un inadecuado reposo en cama -que centraliza el volumen sanguíneo- es otro de los motivos de pseudo-resistencia.
Entre las causas de resistencia, tenemos al edema de la pared intestinal, que dificulta la absorción del fármaco, en cuyo caso la administración endovenosa permite solucionar este inconveniente.
Cuando se administra un diurético de asa como la furosemida, ocasionará una natriuresis durante todo el tiempo que su concentración en el líquido tubular sea lo suficientemente elevada como para bloquear el cotransportador Na+/K+/2Cl-. Al declinar su concentración por debajo del umbral diurético, unas 6 horas más tarde, tendrá lugar una retención compensatoria de sodio durante el resto del día o hasta la administración de la siguiente dosis. Ésta es la llamada "retención post-diurética de sodio" o reabsorción compensatoria. Y si los ingresos de sodios son altos, esta retención post-diurética puede abolir completamente el efecto del diurético, con un balance de sodio que no será negativo. Si el ingreso de sodio es bajo, la retención post-diurética será incompleta y habrá una pérdida neta del catión.
La administración crónica de diuréticos de asa va a conducir a un efecto natriurético disminuido (el "fenómeno bracking"). Este fenómeno se debe a la contracción absoluta o relativa del volumen extracelular, que conduce a una menor oferta de solutos en el túbulo contorneado proximal a través de mecanismos mediados por el simpático y el SRAA. También intervienen las adaptaciones funcionales y estructurales que ocurren en los segmentos distales del nefrón: los estudios experimentales y clínicos han mostrado que la administración crónica de un diurético de asa induce hipertrofia e hiperplasia en las células epiteliales del tubo contorneado distal, llevando así a una reabsorción incrementada de sodio a ese nivel y a un aumento en la secreción de aldosterona, con el consiguiente amortiguamiento del efecto natriurético y modificación de la curva dosis-respuesta hacia abajo y a la derecha.
Analizaremos las conductas a seguir en estas circunstancias (Tabla 2):
1- Reglas de acatamiento o de "no-compliance". Cuando se encuentra resistencia a los diuréticos, lo primero que debe excluirse es la inconducta con la restricción de sal. Puede estimarse el ingreso de sal, midiendo su excreción en 24 horas en situación estable. Se debe sospechar un exceso de ingreso de sal, si la excreción diaria supera los 100 mmol/día sin pérdida concurrente de peso. El otro punto a investigar es la adherencia al tratamiento farmacológico de parte del paciente.

Tabla 2. Resistencia a los diureticos y bloqueo secuencial del nefrón

El uso de AINEs es una causa mayor de resistencia aparente. Estas drogas interfieren con la síntesis de prostaglandinas inhibiendo la ciclooxigenasa, y de esta forma antagonizan la respuesta a los diuréticos de asa. La administración de prostaglandina E₂ ha demostrado restaurar la respuesta natriurética a la furosemida en ratas tratadas con indometacina. El consumo de AINEs se asocia con un riesgo aumentado de internaciones por descompensación cardíaca en pacientes ya portadores de este síndrome.
2- Ajuste de dosis. Aumentar las dosis puede ser una estrategia efectiva, pues compensa los cambios en la farmacocinética y farmacodinamia de los diuréticos de asa que ocurren en la IC. La furosemida es un ácido orgánico que alcanza la luz tubular por secreción vía el transportadoranión orgánico del túbulo proximal. Tanto la disminución del flujo renal como una actividad reducida del transportador (a causa de niveles elevados de aniones orgánicos endógenos) interfieren con la secreción de furosemida en los pacientes con daño renal. Y como el deterioro renal es frecuente en la IC, será preciso aumentar las dosis para liberar cantidades apropiadas de diurético en su sitio de acción.
Como la mayor parte de los diuréticos de asa son de acción corta, la retención compensatoria de sal es un mecanismo importante que contribuye a la resistencia diurética, especialmente cuando el ingreso de sal no está suficientemente restringido. La administración más frecuente de diuréticos (dos o tres veces al día) permite superar esta retención al reducir el intervalo libre del fármaco.
3- Inyección en bolo o infusión continua. Dijimos que una absorción incompleta de los diuréticos de asa puede superarse con un aumento en la dosis o pasando a la administración endovenosa continua para superar este problema. Esta última estrategia puede ser efectiva cuando otras alternativas han fracasado.
4- Terapia diurética combinada. Por lo general, los pacientes con IC refractaria responden a altas dosis de furosemida parenteral. Pero en algunos casos esta estrategia no logra superar a la resistencia diurética.
En esta situación es posible llevar a cabo combinaciones con los diuréticos de asa ("bloqueo secuencia del nefrón"). Las tiazidas bloquean la reabsorción de sodio en sólo un 5-10% en el túbulo distal, mientras que los diuréticos del asa lo hacen en alrededor de un 25% en el asa de Henle. Por lo tanto, las tiazidas pueden ser eficaces colaboradores de los diuréticos de asa. Deben administrarse una hora antes que éstos⁸. Los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides en dosis diuréticas tienen acción sinérgica con los diuréticos de asa. Por lo tanto, también puede ser beneficioso añadir espironolactona en dosis natriuréticas (>50 mg diarios)8. En todos los casos es muy importante el control adecuado del volumen extracelular y los electrolitos.

Uso práctico de los diuréticos en la IC

Es importante señalar que en las Guías 2013 para el Diagnóstico y Manejo de la IC en adultos establecidas por el American College of Cardiology y la American Heart Association⁵⁰ los diuréticos tienen una recomendación de Clase I, es decir, que son considerados con suficiente evidencia y acuerdo general como agentes útiles y efectivos. Pero el nivel de evidencia es C, esto es, sustentada en la opinión consensuada de expertos, casos estudio o estándares de tratamiento, careciendo del aval de los grandes estudios. Sin embargo, todos los ensayos clínicos randomizados de IC que evaluaron a otros fármacos los han incluido como parte del tratamiento. Son los agentes que más rápidamente impactan en el estado clínico de los pacientes y constituyen por lo tanto los agentes de primera línea.
Para la mayor parte de los casos se utilizan los diuréticos de asa, en tanto las tiazidas pueden considerarse en pacientes hipertensos con IC y leve retención hídrica, por cuanto confieren efectos antihipertensivos más persistentes. Si hay insuficiencia renal, se empieza directamente con los diuréticos de asa.
Deben, por cierto, combinarse con restricción moderada en el ingreso de sodio, y administrarse junto a un IECA, beta bloqueante y antagonista de la aldosterona.
Una vez que la congestión se ha resuelto, las dosis deben reducirse al mínimo necesario para mantener la euvolemia o "peso seco" del paciente, es decir, para mantenerlo sin síntomas ni signos de congestión.
Cuando el paciente es seguido estrechamente, y tiene una adecuada comprensión del tratamiento, es posible instruirle para que ajuste la medicación diurética. Para ello, debe acostumbrarse a pesarse de forma regular. El aumento de 1,5-2 kg de peso sin una causa justificada en el transcurso de un plazo breve, como una semana, indica que está reteniendo agua¹⁸. Cabe entonces la posibilidad de aconsejarle que, cuando esto suceda, incremente la dosis de diurético de asa según pautas preestablecidas, o que añada una tiazida durante un par de días, recogiendo la diuresis.
Para prevenir las alteraciones hidroelectrolíticas durante el tratamiento con diuréticos, es necesario controlar de forma periódica las concentraciones de electrolitos en el suero, además de prestar una especial atención a los signos electrocardiográficos que pueden indicar alguna de estas alteraciones. Esto es particularmente necesario en enfermos que están tomando digoxina, por el riesgo de intoxicación digitálica.
Las dosis iniciales y de mantenimiento que sostienen las Guías 2012 de la European Society of Cardiology⁵¹ se especifican en la Tabla 3.

Tabla 3. Dosis de los diuréticos más frecuentemente usados en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda o crónica, con y sin fracción de eyección preservada.

Recursos financieros

El autor no recibió ningún apoyo económico para la investigación.

Conflicto de intereses

El autor declara no tener conflicto de intereses.

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