ARTÍCULO DE REVISIÓN

Electrofisiología, mecanismos moleculares y '-ómicas' de la fibrilación atrial
Bases para una medicina personalizada

Christopher A. Febres-Aldana¹ , Ruth Fernández-Ruiz¹ , Anthony J. Febres-Aldana² , Antonio D'Alessandro Martínez³

¹ Médico. Residente de Medicina Interna. Hospital de C1ínicas de Caracas. Cátedra de Fisiología. Escuela de Medicina "Luís Razetti". Facultad de Medicina. Universidad Central de Venezuela (UCV). Caracas. Venezuela.
² Médico. Asistente de Investigación. Laboratorio de Fisiología Molecular. Instituto de Medicina Experimental. Facultad de Medicina. Universidad Central de Venezuela (UCV). Caracas. Venezuela.
³ Físico. Profesor titular y Jefe del Departamento de Ciencias Fisiológicas. Instituto de Medicina Experimental. Facultad de Medicina. Universidad Central de Venezuela (UCV).
Cátedra de Fisiología. Escuela de Medicina "Luís Razetti". Facultad de Medicina. Universidad Central de Venezuela (UCV). Caracas. Venezuela.
Departamento de Procesos Biológicos y Bioquímicos. Sección de Biofísica y Bioingeniería. Universidad Simón Bolívar. Caracas. Venezuela.

Correspondencia: Dr. Christopher A. Febres-Aldana.
Los Chaguaramos 1033. Cátedra de Fisiología Normal, Instituto de Medicina Experimental, Facultad de Medicina, Universidad Central de Venezuela (U.C.V).
E-mail: chrisceo.gene@gmail.com

Recibido: 25/08/2015
Aceptado: 09/10/2015

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Resumen

La fibrilación atrial (FA) es una arritmia muy frecuente, con una prevalencia que aumenta con el envejecimiento. Su perpetuación es un factor determinante en la aparición de eventos cardiovasculares, generando un mayor número de complicaciones y mortalidad. Diversas condiciones contribuyen a cambios progresivos de la electrofisiología atrial, incluyendo tres componentes: eléctricos (canales iónicos y homeostasis de Ca2+), estructurales (hipertrofia/fibrosis tisular) y uniones Gap. Éstos pueden favorecer la aparición de factores desencadenantes, así como la formación de sustratos que favorecen su perpetuación; además, condicionan un incremento en la actividad ectópica espontánea y generación de reentradas. Actualmente, estudios genómicos han identificado regiones de susceptibilidad para FA, y estudios de clivaje familiar (screening) han descubierto formas monogénicas, así como mutaciones aberrantes. En esta revisión, se explora en profundidad los mecanismos moleculares de la FA, integrando diversos aspectos clínico-epidemiológicos, su genómica y electrofisiopatología. Destacando, como enfermedades cardíacas, factores extracardíacos y una regulación génica anormal conducen a la arritmia. Concluyéndose con una discusión sobre las implicaciones terapéuticas que podrían conducir a un tratamiento personalizado en el siglo XXI.

Palabras clave: Fibrilación atrial; Electrofisiología cardíaca; Polimorfismo genético; Terapia antiarrítmica; Medicina personalizada

Summary
Electrophysiology, molecular mechanisms and '-omics' of the atrial fibrillation
Basis for personalized medicine
Atrial fibrillation (AF) is a common arrhythmia, with a prevalence increases with aging. Its perpetuation is a determining factor in the occurrence of cardiovascular events, generating a great number of complications and mortality. Several conditions contribute to progressive changes of atrium electrophysiology, including three components: electrical (ion channels function, Ca2+ homeostasis), structural (hypertrophy and tissue fibrosis) and gap junctions. These may trigger events that initiate the arrhythmia, promote its perpetuation; also they determine an increase in spontaneous ectopic activity and generation of reentry. Recently, numerous genomic studies have identified hotspots with increased susceptibility to AF, and linkage analyses have uncovered unique monogenic and deleterious mutations. This review deeply focuses on the molecular mechanisms of AF; exploring the relationship between clinical-epidemiological, genomics and electropathophysiology aspects. Relevantly, how cardiac states, extracardiac factors, and abnormal gene expression result in this arrhythmia. We conclude with a discussion of the potential therapeutic repercussions that might lead to personalized treatment in the XXI century.

Keywords: Atrial fibrillation; Cardiac electrophysiology; Genetic polymorphisms; Antiarrhythmic therapy; Personalized medicine

Resumo
Eletrofisiologia, mecanismos moleculares e '-ómicas' da fibrilação atrial
Bases para uma medicina personalizada
A fibrilação atrial (FA) é uma arritmia terra comum, com uma prevalência aumenta com a idade. Sua perpetuação é um fator determinante para a ocorrência de eventos cardiovasculares, gerando um grande número de complicações e mortalidade. Várias condições contribuem para mudanças progressistas na eletrofisiologia atrial, incluindo três componentes: elétrico (canais iônicos e homeostase do Ca2+), estruturais (hipertrofia/fibrose tecidual) e junções gap. Estes podem promover o desenvolvimento de gatilhos, e a formação de substratos que favorecem sua perpetuação; também determinam um aumento na atividade ectópica espontânea e geração de reentrada. Atualmente, estudos genômicos têm identificado regiões de suscetibilidade à FA, e estudos de clivagem familiar (screening) têm encontrado formas monogênicas e mutações aberrantes. Nesta revisão vamos explorar em profundidade os mecanismos moleculares da FA, integrando vários aspectos clínico-epidemiológicos, genômicos e eletrofisiopatológico. Destacando tais como doença cardíaca, fatores extracardíacos e alterações na expressão de genes levando a arritmia. Concluindo com uma discussão sobre as implicações terapêuticas que poderiam levar a um tratamento personalizado no século XXI.

Palavras-chave: Fibrilação atrial; Eletrofisiologia cardíaca; Polimorfismo genético; Terapia antiarrítmica; Medicina personalizada

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Abreviaturas

I_f: corriente "funny"
I_ns-st: corriente catiónica no selectiva
I_KACh: corriente rectificadora de entrada activada por acetilcolina
I_Ks: corriente rectificadora tardía
I_K-ATP: corriente de potasio sensible a ATP
I_CaL: corriente de Ca2+ dependiente de canales tipo-L
I_C1: corriente rectificadora de entrada
I_KCa: corriente de potasio activada por Ca2+
I_Kur: corriente rectificadora retardada ultrarrápida
I_Kr: corriente rectificadora retardada rápida
I_Na: corriente de Na+
I_to: corriente transitoria de salida
ACh: acetilcolina
AV: atrioventricular o aurículo-ventricular
CI: cardiopatía isquémica
CaMK-II: quinasa dependiente de calmodulina
DER: dispersión espacial de la repolarización
DPA: duración del potencial de acción
ECE: eco contraste espontáneo
ECG: electrocardiograma
EAFCs: electrogramas atriales fraccionados
complejos
EVC: enfermedad vásculo-cerebral o
cerebrovascular
FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo
FC: frecuencia cardíaca
FT: frecuencia de la taquicardia
FA: fibrilación atrial o auricular
GWAS: genome- wide association study
HR: hazard ratio
HIC: hemorragias intracraneales
HTA: hipertensión arterial
IMC: índice de masa corporal
IC: insuficiencia cardíaca
LO: longitud de onda
LT: longitud del trayecto
_miARN: microARN
OR: odds ratio
PR: período refractario
PG: plexo ganglionar
PCR: proteína C reactiva
PNA: péptido natriurético atrial
PNB: péptido natriurético tipo B
PNPIII: péptido-N- procolágeno tipo III
ROS: especies reactivas del oxígeno
RyRs: receptores de rianodina
SA: sinoatrial o sinoauricular
SNPs: single- nucleotide polymorphisms
cTnI: troponina I cardíaca
VC: velocidad de conducción
VPs: venas pulmonares

Introducción

La fibrilación atrial (FA) o auricular es una taquiarritmia supraventricular que se caracteriza por una activación rápida e irregular del atrio o aurícula con el consecuente deterioro de su función mecánica. Es el trastorno crónico del ritmo cardíaco más común, con una prevalencia que incrementa con la edad. La FA está frecuentemente asociada con enfermedades estructurales del corazón, incluyendo enfermedad coronaria, pericarditis, enfermedades valvulares, cardiopatías congénitas, insuficiencia cardíaca (IC), enfermedad cardíaca por tirotoxicidad e hipertensión arterial (HTA)^1-3. Sin embargo, en muchos casos no se ha logrado detectar enfermedad estructural u otras evidencias de enfermedad sistémica, una condición conocida como "FA aislada"⁴.
La principal causa de morbilidad y mortalidad de la FA son los eventos vásculo-cerebrales (EVC) de carácter embólico. La actividad eléctrica atrial asincrónica conduce al deterioro de su función mecánica, favoreciendo el estasis sanguíneo, lo cual a su vez promueve la formación de coágulos; por consiguiente el tromboembolismo sistémico⁵. El riesgo de estas complicaciones disminuye con el uso de anticoagulantes; sin embargo, el uso de éstos incrementa el riesgo de hemorragias^6-8. Tradicionalmente, la FA ha sido tratada con drogas antiarrítmicas, no obstante los efectos proarritmogénicos concomitantes pueden degenerar en reentradas ventriculares⁹. Esto ha impulsado el uso de terapias alternativas más efectivas, como la terapia de ablación, uso de dispositivos implantables, y procedimientos quirúrgicos^10-13. De igual forma, en los últimos 10 años con el surgimiento de nuevas técnicas genómicas, desde el punto de vista epidemiológico se han obtenido datos acerca de polimorfismos asociados a susceptibilidad de enfermedad, y desde el punto de vista fisiopatológico se han comprendido los mecanismos moleculares que sustentan los cambios electrofisiológicos atriales. En esta revisión, se muestra como la genética y los diversos mecanismos fisiopatológicos asociados a la arritmogénesis y trombogénesis de la FA pueden guiar la terapéutica para una medicina personalizada.

Clasificación

La clasificación de la FA está basada en su patrón electrocardiográfico, etiología, hallazgos electrofisiológicos y características clínicas. El esquema de clasificación recomendado sigue los patrones temporales del ritmo y representa un consenso entre simplicidad y relevancia clínica¹⁴ y será tomado en cuenta dado que representa una visión simplificada de su evolución natural.
La detección de la FA de primera aparición involucra la documentación de un primer episodio por un médico entrenado^1-3. Después de dos o más episodios, la FA es considerada recurrente. Si la arritmia culmina espontáneamente es designada paroxística, y cuando se mantiene por más de 7 días es llamada persistente. La necesidad de terminación con terapia farmacológica o cardioversión eléctrica no altera la designación. Sin embargo, un episodio que es detectado por primera vez podría ser tanto paroxístico como persistente. La categoría de FA persistente incluye, además, casos que persisten por mucho tiempo (por ejemplo, mayor a 1 año), denominada como permanente, en la cual la cardioversión ha fallado o ha sido inefectiva. Cada una de estas categorías no son mutuamente excluyentes. Un paciente puede tener algunos episodios de FA paroxística y, ocasionalmente, FA persistente. El término FA no valvular se refiere a casos sin evidencias de enfermedad reumática de válvula mitral, prótesis o reparación valvular^1-3. Por otra parte, el término FA aislada es aplicado para individuos menores de 60 años de edad sin evidencias clínicas y ecocardiográficas de enfermedad cardiopulmonar, incluyendo HTA; estos pacientes tienen un pronóstico favorable respecto a los eventos tromboembólicos. No obstante, la ausencia de patología cardíaca se ha puesto en duda con un trabajo que determinó una alta prevalencia de insuficiencia mitral moderada no reconocida clínicamente en FA aislada (66% en comparación a un 6% de los pacientes con ritmo sinusal) ¹⁵. Pero no queda claro si la insuficiencia mitral actúa como un factor etiológico al generar hipertensión atrial izquierda, o es una consecuencia funcional de la arritmia.

Historia natural

Los estudios de monitoreo sistemático indican que una porción substancial de los episodios de FA son asintomáticos (~40%)¹⁶. Usualmente, estos episodios son autolimitados, no tienen repercusiones hemodinámicas y ocurren a pesar de una terapia antiarrítmica óptima. Al pasar el tiempo, típicamente décadas, los episodios se tornan más prolongados, y eventualmente se desarrollan las formas sostenidas. Esta conducta progresiva de la arritmia ha sido demostrada en trabajos observacionales^17,18. Sin embargo, se pueden presentar otros cursos de FA, incluyendo episodios frecuentes de FA paroxística que nunca progresan a formas persistentes. En el estudio CARAF ("Canadian Registry of Atrial Fibrillation") se demuestra su naturaleza progresiva, con una probabilidad de recurrencia a los 5 años del 63,2%, lo cual refleja progresión de la enfermedad cardíaca estructural concomitante, incluyendo estenosis aórtica, insuficiencia mitral y crecimiento de atrio izquierdo, y como se verá en otros apartados, es parcialmente generada por la presencia de la arritmia per se. Asimismo, la perpetuación de la FA en pacientes con enfermedad estructural es más rápida que en FA aislada¹⁸.

Consideraciones epidemiológicas y etiológicas

Incidencia y prevalencia
La FA es un trastorno del ritmo cardíaco muy común, siendo responsable de buena parte de la morbilidad y mortalidad de la población general. Su prevalencia ha alcanzado proporciones epidémicas, duplicándose en cada década. Los estudios Framingham y Salud Cardiovascular indican que la incidencia por cada 1000 persona menores de 64 años es de 3,1 en hombres y 1,9 en mujeres, alcanzando 19,2 por cada 1000 entre los 65 y 74 años, y tan alta como 31,4 a 38 entre persona octogenarias^19,20. La prevalencia estimada en la población general es de 0,4-1%, siendo poco común en menores de 60 años, y alcanza un 10% en la población de 80 años de edad²¹. Las razones de predominancia en hombres se desconoce, pero el incremento con la edad involucra enfermedades cardíacas concomitantes, incluyendo la pérdida gradual de fibras nodales e incremento del tejido fibroso en el nodo sinoatrial o sinoauricular (SA), disminución de la complacencia ventricular debido a fibrosis miocárdica que conduce a un incremento de la presión y dilatación atrial, e infiltración senil extensa de amiloide. Por otra parte, la FA parece ser más común en personas de raza caucásica y ascendencia europea que en afroamericanos, incluso después de ajustes por comorbilidades asociadas¹⁹.

Factores de riesgo cardiovascular

El estudio ARIC ("Atherosclerosis Risk in Communities") indica que el 56,5% de la FA de nueva aparición puede ser atribuida a factores de riesgo cardiovasculares comunes incluyendo HTA, obesidad, diabetes mellitus, y hábito tabáquico²². En un trabajo de cohorte, derivado del estudio Framingham, se desarrolló un sistema de puntos que fue predictor de riesgo de FA tomando en cuenta la edad, índice de masa corporal (IMC), presión arterial sistólica, tratamiento de HTA, intervalo PR, presencia de soplo cardíaco significativo e IC²³. Los factores de riesgos cardiovasculares convencionales son predictores significativos e independientes. Debido a su mayor prevalencia, la HTA es responsable de más casos de FA (14%) que cualquier otro factor de riesgo²⁰. La presión de pulso se asoció mejor con un incremento del riesgo de FA (HR[Hazard Ratio]=1,26 por cada incremento de 20 mm Hg), incluso después de hacer ajustes relativos a la edad, sexo, IMC, hábito tabáquico, enfermedad valvular, diabetes, hipertrofia ventricular determinada en el electrocardiograma (ECG), cambios de la presión arterial media e IC. La presión sistólica también se relacionó bien con la aparición de FA (HR=1,14 por cada incremento de 20 mm Hg)²⁴.
El hábito tabáquico es un factor de riesgo importante en mujeres, siendo ajustado sólo por edad, pero no es relevante si se ajusta por otros factores de riesgo. Ni la obesidad o la ingesta de alcohol parecen estar asociados de forma independiente con riesgo a corto plazo de FA en ambos sexos. Sin embargo, si la ingesta de alcohol se refiere a grandes cantidades, el riesgo de FA es mayor²⁵. Además, las relaciones entre los factores de riesgo como obesidad, diabetes y síndrome metabólico sugieren un papel relevante de los estados de resistencia a la insulina.
Un análisis prospectivo de pacientes sin enfermedad cardíaca significativa comparó sujetos con y sin síndrome metabólico, encontrando que la FA paroxística ocurrió en el 9% de los pacientes con el síndrome y sólo en el 4% de los pacientes sin el trastorno metabólico. El análisis multivariable indicó que el síndrome metabólico fue un factor de riesgo independiente del diámetro atrial o la edad (OR [Odds Ratio]=2,8). Entre los componentes del síndrome metabólico, el IMC fue el mejor asociado con la aparición de FA (OR=3,0)²⁶. La obesidad también constituye un factor importante a largo plazo para la FA de primera aparición¹⁹. La dislipidemia es otro factor de riesgo, aunque los reportes demuestran relaciones controversiales entre perfiles lipídicos, de los cuales unos muestran una relación inversa entre el colesterol total y FA, sin relación significativa entre los niveles de lipoproteína A y FA, y relaciones contrastantes entre los niveles de triacilglicéridos y FA^27,28. Las relaciones entre los perfiles lipídicos y FA ha conducido a la paradoja del colesterol, donde niveles bajos de HDL-C y niveles bajos de LDL-C así como de colesterol total se relacionan en forma positiva con un mayor riesgo de FA^27,29.

FA en enfermedades cardíacas

Las enfermedades cardíacas, incluyendo cardiopatía isquémica (CI), IC y enfermedad valvular, incrementan la presencia de FA, aun cuando se realizan los ajustes por factores de riesgo cardiovasculares convencionales. Los predictores ecocardiográficos de FA incluyen: incremento del diámetro atrial izquierdo (↑39% de riesgo por cada 5 mm), acortamiento de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) (↑34% de riesgo por cada 5% de↓ de FEVI), engrosamiento de la pared ventricular izquierda (↑28% de riesgo por cada 4 mm), y calcificación mitral anular19. Aproximadamente, el 20% de los hombres y el 30% de las mujeres con FA tienen enfermedad cardíaca valvular, alrededor de un cuarto de los pacientes tienen IC, el 26% de los hombres y el 13% de las mujeres han tenido infartos de miocardio. Realizando los ajustes por otras condiciones, la IC se asocia con un riesgo de 4,5 (hombres) y 5,9 (mujeres) veces mayor de padecer FA, mientras que en enfermedad cardíaca valvular es 1,8 (hombres) y 3,4 (mujeres) veces. La relación de la secuencia de aparición de FA e IC tiene implicaciones pronósticas, donde los pacientes que desarrollan primero la arritmia y luego la falla cardíaca tienen mejor pronóstico que los pacientes que debutan primero con IC. Además, los pacientes que desarrollaban FA primero menos probablemente padecían enfermedad coronaria y tenían mejor fracción de eyección³⁰. Por otra parte, el infarto de miocardio es un factor de riesgo principalmente en hombres²⁰. El efecto de la calcificación mitral anular parece deberse en parte a un alargamiento del atrio izquierdo, constituyendo un factor de riesgo menor.

Factores de riesgo no convencionales

Los factores de riesgo no convencionales, tanto modificables como no modificables, para FA han sido evidenciados en los últimos 15 años. Éstos incluyen reducción de la complacencia vascular, aterosclerosis, marcadores inflamatorios, tendencias trombóticas, apnea del sueño, disfunción diastólica, péptidos natriuréticos, y variación genética, un aspecto que será abordado en otro apartado. Una contribución inflamatoria al desarrollo de FA es argumentada por su aparición después de la cirugía cardíaca (25-40%), además de su asociación con pericarditis y miocarditis. El curso temporal de FA después de una cirugía cardíaca va en paralelo a la activación del sistema de complemento y a la liberación de citocinas proinflamatorias³¹. La proteína C reactiva, un marcador de inflamación, predice la aparición de eventos adversos ligados a FA. Por otra parte, niveles elevados del péptido natriurético tipo B (PNB) y de su precursor pro-PNB se han relacionado con un incremento de riesgo de FA y otras condiciones cardiovasculares³². El PNB ha sido empleado clásicamente como un marcador de la tensión y estrés de la pared ventricular, por lo que aún no se ha establecido si es un factor independiente de otras condiciones que incrementan las presiones ventriculares, como la HTA. La tasa de recurrencia de FA después de cardioversión es mayor en pacientes con apnea obstructiva del sueño no tratada. Los mecanismos incluyen hipoxia, hipercapnia, desbalance autonómico, incremento del estrés trasmural e incremento de las presiones de llenado del ventrículo derecho³³.
Adicionalmente, el hipertiroidismo es una condición que predispone a la FA. La prevalencia de FA en pacientes hipertiroideos al momento de su diagnóstico varía entre un 2 a un 30%³⁴. Cerca del 10 al 15% de los pacientes que tienen hipertiroidismo han tenido un evento arterial embólico. Además, el hipertiroidismo subclínico ha sido identificado como un factor de riesgo, donde niveles de TSH <0,1mU/L tienen 3 veces más riesgo de desarrollar FA en la siguiente década, aun cuando se ajusten los demás factores de riesgo.

Pronóstico y riesgo de eventos tromboembólicos

El diagnóstico de FA está asociado con un mayor riesgo de EVC, y otras causas de mortalidad, particularmente en la mujer³⁵. El estudio Framingham indica que la FA y la IC tienen impactos negativos entre ellas. La menor supervivencia es parcialmente atribuible a la vulnerabilidad de los pacientes longevos a desarrollar IC, mientras que la aparición de FA en pacientes con IC incrementa su mortalidad³⁶.
El riesgo de EVC en FA puede ser tan bajo como 1,5% a la edad de 50-59 años hasta 23,5% entre los 80-89 años¹⁹. La FA constituye un factor de riesgo independiente para EVC transitoria, además una EVC puede precipitar la aparición de la arritmia debido a las consecuencias hemodinámicas y autonómicas. Cerca de la mitad de los pacientes ancianos tienen HTA como un factor de riesgo concomitante.
La fuerte asociación entre FA, HTA y EVC, depende en gran parte de la disminución de la complacencia aórtica, hipertrofia del ventrículo izquierdo, disfunción diastólica, y dilatación del atrio izquierdo, todos promotores de la estasis sanguínea y la consecuente formación de trombos. La FA justifica aproximadamente el 45% de todas las EVC de carácter embólicos²¹. Aunque la EVC isquémica es generalmente atribuida a un embolismo de un trombo procedente del atrio izquierdo, el 25% de las EVC en pacientes con FA pueden ser resultado de enfermedad vásculo-cerebral intrínseca, otras fuentes cardíacas embólicas, y patología aterosclerótica de la aorta proximal y de las arterias carótidas.
Durante episodios de FA, la circulación sanguínea se torna turbulenta y mucho más lenta en los atrios, especialmente en la orejuela izquierda. En relación a la trombogénesis en este contexto, se ha planteado la discusión si la turbulencia y la estasis sanguínea pueden explicar el fenómeno completo. Sin embargo, actualmente existen pruebas que indican que la formación de trombos en la FA es consecuencia de diferentes variables (ver más adelante). Además, algunos pacientes (1,1-1,7% al año) sufren alguna forma de embolia sistémica pese al uso de un tratamiento anticoagulante³⁷. Varios estudios indican un vínculo entre trombogénesis e inflamación. En pacientes con FA no reumática sometidos a ecocardiografía transesofágica, se observó que el aumento de la PCR en sangre estaba relacionado con la presencia de trombos en el atrio izquierdo³⁸. Las EVC también parecen estar influidas por inflamación, según un estudio prospectivo de 7.901 pacientes³⁹. En otro estudio de 880 pacientes con FA que recibieron tratamiento con aspirina (325 mg/día, sola o en combinación con warfarina) reveló que la PCR aumentaba proporcionalmente el riesgo de EVC⁴⁰. En FA no valvular, la concentración de PCR estaba relacionada significativamente con la aparición de trombosis, pero no con la velocidad de flujo de la orejuela del atrio izquierdo, lo cual indica que la inflamación puede ser un factor patogénico independiente⁴¹. Esta idea está respaldada por la observación de que el factor tisular se encuentra sobrexpresado en el endocardio de estos pacientes⁴².
Una práctica clínica muy común es la determinación del riesgo de EVC en FA no valvular mediante un sistema de puntos, con la finalidad de guiar la terapia antitrombótica⁶. Los sistemas de puntos, como el de Framingham o CHA₂DS₂- VASc (acrónimo de: Congestive heart failure, Hypertension, Age≥75 years, Diabetes Mellitus, previous Stroke/ transient ischaemic attack, Vascular Disease, Age 65-74 años, Sex category), permiten establecer el riesgo de EVC acumulado por años según la presencia de otros factores de riesgo. El CHA₂DS₂- VASc es más preciso en la predicción de EVC en pacientes categorizados como de bajo riesgo y riesgo intermedio que el sistema de puntos antecesor CHADS₂. La evaluación del riesgo tromboembólico en FA es independiente del subtipo, ya sea paroxística o permanente.

FA inducida por drogas

La FA puede ocurrir como una complicación rara de algunos medicamentos usados comúnmente en el diagnóstico y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares (ej., dobutamina, adenosina) y no cardiovasculares (quimioterapia) (Tabla 1). Esto puede resultar de múltiples mecanismos, incluyendo un efecto directo sobre las propiedades electrofisiológicas atriales, daño directo sobre el miocardio, cambios en el tono autonómico cardíaco, alteraciones de electrólitos, isquemia cardíaca, liberación de citocinas proinflamatorias, incremento del estrés oxidativo, y otras veces de origen desconocido. Su incidencia es baja, aunque subestimada dado que en la mayoría de los casos la FA es de tipo paroxística. El inicio es muy variable, siendo de segundos a minutos después de la administración endovenosa de adenosina, algunos días con agentes quimioterapéuticos, y meses en la FA inducida por amiodarona asociada a tirotoxicosis. El diagnóstico requiere de la exclusión de otros factores de riesgo cardiovasculares y puede estar en asociación con factores genéticos predisponentes⁴³.

Tabla 1. Mecanismos involucrados en la FA inducida por drogas

Fisiopatología

La arritmogénesis en FA debe ser conceptualizada mediante los siguientes aspectos:
1. Elementos desencadenantes: son iniciadores e involucran una electrofisiología atrial que es proarrítmica, siendo determinada una combinación entre factores genéticos y exposición a los factores de riesgo.
2. Substratos o elementos de mantenimiento: incluyen aquellos factores que promueven la perpetuación de la arritmia mediante remodelado estructural y/o funcional del atrio.

Conceptos electrofisiológicos I: el atrio normal
La frecuencia cardíaca (FC) es ajustada finamente a las necesidades metabólicas por medio del marcapasos cardíaco, el nodo SA, manteniendo una FC alrededor de 80 lpm y puede disparar hasta 180-200 lpm durante el ejercicio. Durante la FA, los miocitos atriales pueden descargar a una frecuencia de 400-600 veces por minuto⁴⁴. En ese caso, si cada impulso fuera conducido a los ventrículos se produciría una contracción cardíaca inefectiva y muerte rápida. Esto es prevenido por la función de filtrado del nodo atrioventricular (AV), la cual tiende a limitar su capacidad de transmitir el impulso cardíaco hacia los ventrículos. La frecuencia ventricular durante FA es típicamente de 150 pulsos por minuto en la ausencia de terapia farmacológica o disfunción del nodo AV.
El potencial de acción atrial es triangular con una fase de repolarización gradual (Figura 1). En algunos miocitos atriales se puede observar una fase de meseta poco pronunciada. Las principales corrientes despolarizantes incluyen la corriente de Na⁺ (I_Na) cuyos componentes son rápidamente activados e inactivados en secuencia, y la corriente de Ca²⁺ dependiente de canales tipo-L (I_CaL) con una cinética lenta. Las principales diferencias entre el potencial de acción atrial y el de origen ventricular radican en la densidad y cinética de las corrientes repolarizantes. Algunos canales iónicos son expresados selectivamente en los miocitos atriales, lo cuales representan blancos específicos para la cardioversión de ritmos fibrilatorios⁴⁴. Igualmente, explica porque los antiarrítmicos tradicionales del grupo I y III son paradójicamente proarrítmicos en el ventrículo. La corriente rectificadora retardada ultrarrápida (I_Kur) es alrededor de 100 veces más rápida que la corriente rectificadora retardada rápida (I_Kr). La I_Kur es generada por Kv1.5, la subunidad α del canal, cuya expresión es menor en los ventrículos. Los mecanismos bloqueadores de la I_Kur además inhiben la corriente transitoria de salida (I_to) y la corriente rectificadora de entrada activada por la acetilcolina (ACh; I_KACh). Algunos fármacos (AVE0118; dofetilide, ibutilide) prolongan el período refractario efectivo atrial y disminuyen la estabilidad de la FA, sin afectar el intervalo QT^45,46. La I_KACh es responsable de la disminución en la duración del potencial de acción (DPA) durante la estimulación vagal, y la corriente de potasio activada por Ca²⁺ (I_KCa) que es generada por un canal codificado por el gen KCNN, induce diminución de la DPA ante elevaciones del calcio intracelular. La corriente rectificadora de entrada (I_K1) estabiliza el potencial de membrana en reposo, siendo un determinante importante en la iniciación de la despolarización y culminación de la repolarización. La densidad de esta corriente es menor en el atrio que en los ventrículos, y puede hacer que los miocitos atriales sean más excitables⁴⁴.

Figura 1. Potencial de acción en miocitos atriales, y alteraciones correspondientes en la fibrilación atrial (FA): (a) potencial de acción normal, (b) post-despolarización temprana, (c) post-despolarización tardía. b y c representan posibles mecanismos de formación de ectópicos en FA. Nótese que las alteraciones de los flujos iónicos inducidas por el remodelado eléctrico atrial en FA, no siempre corresponden a las consecuencias funcionales de mutaciones familiares.

Las variaciones regionales de la repolarización han sido identificadas como un marcador proarrítmico⁴⁷. Sin embargo, bajo condiciones fisiológicas dentro del atrio existe una considerable variación regional en la morfología del potencial de acción. Los miocitos de las venas pulmonares difieren de los miocitos del atrio izquierdo, dado que poseen un potencial de membrana relativamente más despolarizado, menor velocidad de ascenso del potencial de acción, y menor DPA⁴⁸. Las diferencias en la DPA entre regiones atriales se encuentran relacionadas con diferencias en la densidad de canales iónicos. En algunos estudios se ha observado que el haz de Bachmann (la principal conexión interatrial), la crista terminalis y los miocitos del atrio derecho tienen la mayor DPA, mientras que los músculos pectíneos y apéndice atrial tienen duración intermedia, y los miocitos en relación al nodo AV y venas pulmonares tienen la menor DPA⁴⁴.

Conceptos electrofisiológicos II: generación de reentradas
El impulso cardíaco se genera en el nodo SA, se autopropaga hacia los atrios y los ventrículos, y termina cuando todas las fibras se han despolarizado, situándose en período refractario absoluto. Un nuevo impulso debe comenzar para lograr un nuevo latido cardíaco. Se previene la reactivación de miocitos por un mismo impulso gracias a los períodos refractarios del tejido que acaba de ser activado. Sin embargo, cuando existe un grupo de fibras no activadas durante la propagación inicial del frente de onda de despolarización (a causa de un bloqueo unidireccional) y que recuperen su excitabilidad antes que el impulso se extinga, dichas fibras pueden servir como circuito para reexcitar áreas que previamente se habían despolarizado, recuperado su excitabilidad (Figura 2). El estímulo capaz de llevar a cabo esta nueva despolarización se denomina estímulo reentrante, y el mecanismo por el que se produce se conoce como reentrada. El camino que sigue al estímulo reentrante o recíproco hasta volver a reexcitar el tejido se denomina circuito de reentrada^49,50.

Figura 2. Modelos de conducción reentrante: (A) Propagación normal del impulso cardíaco. (B) Bloqueo unidireccional del impulso cardíaco y propagación de onda reentrante. (C) Mecanismo de reentrada funcional según el modelo de "círculo líder" versus modelo de reentrada de onda espiral. (D) El tamaño de los circuitos de reentradas funcionales dependen de la longitud de onda. Los circuitos pequeños permiten la aparición y acomodación de múltiples circuitos favoreciendo la perpetuación de la FA. Algunas drogas (ej. amiodarona, digoxina) que incrementan la longitud de onda reducen el número de circuitos, lo cual favorece su culminación.
LO: longitud de onda. PR: período refractario. VC: velocidad de conducción. LT: longitud del trayecto. FA: fibrilación atrial.

La generación de reentradas involucra la formación de un circuito de propagación que permite una frecuencia de despolarización más rápida que el nodo SA. Se inician principalmente por latidos prematuros o ectópicos, los cuales de hecho predicen sensiblemente su comienzo⁵¹. Una reentrada puede ser ordenada o aleatoria. La primera puede ser determinada anatómicamente y funcionalmente, mientras la segunda es principalmente funcional. En la reentrada determinada funcionalmente, el frente de onda avanza sobre la recuperación de la excitabilidad de las fibras. Es decir, no hay en el circuito fibras fuera del período refractario, porque de ser así el frente de onda avanzaría más rápidamente. La refractariedad de las fibras es la que condiciona la frecuencia de la taquicardia^52,53.
La iniciación de la reentrada es posible debido a la presencia de períodos refractarios diferentes en una misma región. El impulso puede continuar circulando alrededor de un área central que se mantiene refractaria debido a que es constantemente bombardeada por frentes de ondas centrípetas que se propagan hacia ella de todos los lados del circuito. Esta área central representa un obstáculo funcional previniendo que la excitación se propague a través del punto de apoyo del circuito, manteniéndolo estable (modelo de circulo líder). Los circuitos de reentrada funcional del tipo del círculo líder pueden cambiar su tamaño y localización, en estos casos se incluyen dentro de la categoría de reentrada al azar⁵⁴. Los diversos análisis teóricos y computacionales de conducción fibrilatoria predicen que la actividad eléctrica sostenida rota alrededor de un obstáculo funcional. Estos "rotores" han sido propuestos como los centros mayores de organización en ritmos fibrilatorios. Los rotores a diferencia del modelo de círculos líder implican una dinámica migratoria de la fuente de fibrilación. Pueden ser analizados en planos de 2 dimensiones cuya onda de excitación describe una espiral con mayor curvatura convexa hacia el centro de rotación, y en 3 dimensiones el equivalente de la onda espiral la constituye la "onda de desplazamiento" ("scroll wave")⁵⁵.
Las características de los circuitos de reentradas por movimientos circulares dependen de si son determinados anatómicamente o funcionalmente. En el primero, la longitud del ciclo de la taquicardia (longitud del trayecto, LO) es dependiente primariamente de la velocidad de conducción (VC); en el segundo, la longitud de ciclo depende críticamente del período refractario (PR) de los tejidos del circuito. De esta forma, en el primero siempre hay tejido fuera del período refractario, mientras que en el segundo la activación muerde la cola de la refractariedad. Independientemente del tipo de reentrada, tiene que darse la siguiente característica: LO debe ser mayor que el producto del PR y la VC⁵⁰. Se han identificado diversos factores que contribuyen a la formación de reentradas, siendo el bloqueo unidireccional indispensable^49,50:
1. Circuito y geometría tisular. La presencia de un circuito anatómico o funcionalmente determinado, con posibilidad de bifurcación en la progresión del estímulo eléctrico. En este sentido, una geometría tisular que permita la disociación de la conducción.
2. Bloqueo unidireccional. La existencia en el circuito de una zona de bloqueo unidireccional, ya sea fija o funcional. En este último caso, por bloqueo del estímulo que alcanza esas fibras cuando aún no han salido de su PR efectivo.
3. Equilibrio entre VC y PR. Una relación tal, entre LO, refractariedad y VC de la onda circulante, que permita que el tejido sea nuevamente excitable, cuando el frente de activación vuelve a su origen. Si la VC no es lo suficientemente lenta, el impulso llega a su punto de origen antes de la finalización del PR y no ocurre reexcitación, por lo que la LO debe ser grande. Por el contrario, si la conducción está demasiado deprimida, el impulso no logra pasar la zona de bloqueo y tampoco ocurre la reentrada. La reentrada se facilita cuando el PR es corto, teniendo una LO pequeña. Si el PR es largo entonces para sustentar una reentrada la LO debe ser grande.
Las alteraciones de los períodos refractarios efectivos y relativos pueden contribuir a la presentación de reentrada en varias formas. La ausencia de homogeneidad en los períodos refractarios de regiones adyacentes (dispersión espacial de la repolarización [DER]), ocurre por ejemplo en el atrio durante la estimulación vagal, debido a la distribución irregular de las terminaciones nerviosas. Cuando los períodos refractarios efectivos de regiones adyacentes son lo suficientemente diferentes, la conducción de un impulso prematuro se puede bloquear en la región con el período refractario más largo, pero puede proseguir en la región del miocardio con el período refractario más corto. Este impulso que se conduce lentamente puede regresar a excitar el tejido distal a la región del bloqueo y luego reexcitar el tejido proximal al sitio del bloqueo. Por tanto, una conducción lenta, en combinación con un bloqueo unidireccional, son requisitos necesarios para que se produzca una reentrada⁵⁶.
La curvatura del frente de ondas es otro factor que influencia la VC en una reentrada. Las ondas cóncavas se propagan más rápido que las planares, y éstas más rápidas que las convexas. El frente de ondas de una onda espiral emitida por un rotor tiene una curvatura convexa más pronunciada, cual resulta en una disminución progresiva de la VC hacia el centro de rotación (el núcleo). En el perímetro del núcleo, la curvatura alcanza un valor crítico que conduce a una disociación entre la corriente despolarizante que es generada por el frente de ondas y la corriente electrotónica requerida para despolarizar las células en reposo dentro del núcleo. En consecuencia, el efecto electrotónico ejercido por el núcleo acorta la DPA en la LO de su vecindad. La relación LO > VCxPR es inadecuada como una medición única cuando en una reentrada funcional tanto la VC como el PR incrementan continuamente desde el centro hacia la periférica y por ende la LO es menor en el núcleo⁵⁵.

Mecanismos de reentrada en FA

La FA presenta una descarga rápida, activación espontánea y múltiples focos ectópicos atriales, ya sea por un circuito de reentrada simple y actividad ectópica focal con conducción fibrilatoria (mecanismo jerárquico) o circuitos de reentradas múltiples (mecanismo anárquico), Figura 2⁴⁴. En ambos casos el fenómeno de reentrada puede estar definido anatómicamente por efectos del remodelado estructural y fibrosis atrial, así como funcionalmente por características electro-espaciales predisponentes o cambios secundarios al remodelado eléctrico del atrio⁵⁷. Los dos modelos podrían ser imaginados en secuencia como parte de la historia natural de la FA.
En el caso de un mecanismo de reentrada simple con disparo focal rápido, la actividad irregular puede ser debida a interacciones entre el frente de ondas producido por el generador primario y la variabilidad espacial del PR del tejido atrial, esto último es conocido como "conducción fibrilatoria"⁵⁸. Como el miocardio atrial distal a la fuente primaria no puede seguir al marcapasos en una fase 1:1, se produce una conducción irregular a una frecuencia más baja. Tanto una descarga focal como un circuito reentrante pueden actuar como fuentes localizadas. Independientemente de su naturaleza, la ablación de esta fuente culmina la FA44. Los circuitos de reentradas estables ("ondas madres") en muchos casos con una definición anatómica, los circuitos de reentrada inestable de fuente única (se reforman continuamente y al menos un circuito siempre está presente), los rotores anclados en la desembocadura de las venas pulmonares y pared posterior del atrio izquierdo⁵⁹, y los focos automáticos, todos en conjunto con el fenómeno de conducción fibrilatoria constituyen ejemplos de FA jerárquica. Por el contrario, en los circuitos de reentradas múltiples la actividad atrial irregular constituye el mecanismo de arritmia primario. En este caso, múltiples fuentes no localizadas actúan anárquicamente para sostener la FA. En tal escenario, la ablación de una fuente localizada no es posible, pero existen algunas estrategias que restringen la propagación de las ondas como la compartimentalización atrial mediante ablación o el procedimiento MAZE¹³.

Hipótesis de reentrada múltiple: modelo de círculo líder vs mecanismo anárquico
La hipótesis del "círculo guía" o "círculo líder" establece que la reentrada funcional determina por sí misma, en un trayecto, el tamaño de la LO⁶⁰. El número de ondas de reexcitación que pueden existir es función de la relación entre el tamaño del atrio y la LO. Una disminución de la LO (↓VC y/o ↓PR) disminuye el tamaño del circuito, por lo que se incrementa el número de circuitos que pueden ser acomodados, en consecuencia se favorece la aparición de circuitos de reentradas múltiples con tendencia a la perpetuación de la FA. En base a estos datos, la aproximación terapéutica inicial de la FA fue el incremento del PR, lo cual limita el número de circuitos funcionales que pueden ser mantenidos⁵³. En este modelo, la generación de reentradas múltiples sigue un mecanismo jerárquico. De igual forma, el modelo de ondas espirales con fragmentación de frentes ondas debido a la heterogeneidad eléctrica del tejido atrial, puede sustentar múltiples reentradas en FA⁵⁸.
La formulación original de la hipótesis de reentradas múltiples, implica que los frentes de ondas continuamente sufren interacciones frente-cola que conducen a la ruptura de la onda y generación de nuevos frentes de ondas^61,62. El bloqueo, colisión y fusión de frentes de ondas tienden a reducir su número, hasta que el número de frentes de ondas no decline hasta su nivel crítico, las reentradas múltiples son capaces de sostener la arritmia. Los factores que incrementan la estabilidad del proceso de fibrilación incluyen a: la disminución del PR, el incremento de la DER, la disminución de la VC, y el incremento de la masa tisular⁶³. Las características de este sistema guarda cierta similitud con el modelo del círculo líder, inclusive se ha demostrado que rotores estables pueden ser una fuente de actividad caótica. Sin embargo, la hipótesis va más allá de considerar la existencia de múltiples reentradas, es decir, el proceso de fibrilación es dirigido por sí mismo y no por una fuente localizada, organización anárquica. La demostración de reentradas múltiples por este modelo es técnicamente difícil, y los sistemas de mapeos actuales no pueden distinguir entre conducción fibrilatoria y múltiples generadores con una fuente localizada.

Micro-reentrada y ectopias en venas pulmonares
El mecanismo de circuitos de reentradas múltiples explica la fase de mantenimiento de la arritmia, pero no como se inicia. Se ha demostrado la génesis de ritmos fibrilatorios mediante un circuito de reentrada simple pequeño o un foco ectópico⁶⁴. El frente de ondas generado se fragmenta al ser conducido en el tejido atrial, particularmente en los músculos pectíneos y la crista terminalis, sitios con una DPA larga y mayor posibilidad de bloqueo unidireccional⁵⁸. Los focos ectópicos localizados en el atrio izquierdo se ubican en los pliegues miocárdicos de las venas pulmonares (VPs). Allí puede ocurrir actividad repetitiva con una LO muy corta que puede dar origen a la formación de nuevos impulsos debido a un incremento de la automaticidad, ya sea mediante actividad desencadenada o micro-reentradas por el arreglo geométrico de las fibras cardíacas alrededor de las venas⁶⁵. En un estudio de microscopia electrónica, se muestra la presencia de células P de tipo nodal, células transicionales, y miocitos similares a fibras de Purkinje en las VPs de pacientes con FA, mientras no estaban presentes en pacientes sin historia de la arritmia⁶⁶. Sin embargo, en la mayoría de los casos estas células se encontraban aisladas por tejido conjuntivo, y posiblemente tengan una participación relevante en la fase de mantenimiento de la arritmia por defectos del acoplamiento tisular (ver apartado de fibrosis atrial). La estructura tisular de las VPs predispone a bloqueos unidireccionales con formación de reentradas en modelos de marcapasos ectópicos, específicamente en los sitios de transición entre epicardio (fibras con arreglo en orientación superior-inferior) y endocardio (fibras con arreglo circunferencial)⁴⁴.
El arreglo espacial de las fibras a nivel de las VPs puede sustentar la estabilización de rotores. Aunque la teoría de los rotores es una explicación mecanicista y no ha sido aceptada universalmente, provee algunos los conceptos necesarios para entender la FA. El paso inicial para la formación de un rotor es la ruptura de un frente de ondas después de su interacción con un obstáculo funcional o anatómico. Este proceso puede ocurrir en un medio totalmente homogéneo con la condición única de heterogeneidad transitoria en el sistema, la cual puede ser simulada con el protocolo S1-S2. La onda S1 es seguida por una segunda onda (S2), la cual es perpendicular a S1. Si la S2 se inicia antes que la cola de repolarización de S1 haya desaparecido, S1 actúa como una barrera para S2 en el punto de intersección, lo cual resulta en una onda espiral rotadora⁵⁵. La transición endocardio-epicardio son sitios críticos para la ocurrencia de este fenómeno. La disociación endo-epicárdica de la actividad eléctrica es considerada una condición sine qua non para la ocurrencia de conducción trasmural y ruptura del frente de ondas⁶⁷. En un modelo de FA persistente, las ondas de desplazamiento atrial, definidas como un rotor trasmural que se extiende desde la superficie epicárdica hasta la endocárdica, forman la fuente de activación primaria. La mayoría de la parte central de los rotores estuvo localizado en regiones delgadas de la pared atrial o en zonas de transición hacia lasáreas delgadas. La mayor propensión a FA en este modelo se debió a mayores gradientes eléctricos en el espesor de la pared atrial⁶⁸. Por otra parte, las características electrofisiológicas de miocitos aislados de las VPs difieren en cierto grado del tejido circundante, incluyendo: mayor densidad de I_Ks, menor densidad de I_to y I_CaL. El potencial de membrana en reposo es más despolarizado, con un potencial de acción caracterizado por una velocidad de ascenso lenta y menor duración. Aunque las diferencias eran mínimas, pudieron justificar la predisposición a la formación de reentradas en esta región⁴⁸. Además, las VPs están sujetas al estiramiento pulsátil debido al flujo sanguíneo. Esto induce una corriente catiónica no selectiva (I_ns-st) sensible a una toxina de tarántula, que despolariza los miocitos atriales en las VPs y otras zonas sometidas a estiramiento, condicionando la acentuación de la conducción no homogénea e incrementando la posibilidad de bloqueos unidireccionales cuando el atrio se dilata⁶⁵. Las regiones de las VPs con mayor variabilidad estructural y eléctrica de la transición endocardio-epicardio parecen ser los sitios de ruptura de ondas y estabilización de rotores.

Origen no-reentrante de focos ectópicos
Los focos ectópicos atriales pueden ser consecuencia del fenómeno patológico de actividad desencadenada, automatismo anormal o incremento del automatismo normal⁴⁴. Un incremento del automatismo normal ocurre en los miocitos que poseen actividad de marcapasos e incrementan de forma espontánea su frecuencia de descarga. La disminución en el umbral de descarga del potencial de acción, es decir desencadenante de potencial de acción a un potencial de membrana más negativo, y/o incremento en la pendiente de despolarización diastólica espontánea se puede traducir en un incremento del automatismo normal⁶⁹. Sin embargo, este mecanismo como iniciador de FA aún está en debate.
En condiciones patológicas, las células miocárdicas pueden desarrollar un tipo de automatismo anormal y generar impulsos de forma espontánea. Esto ocurre cuando la célula está relativamente despolarizada y el potencial diastólico máximo se encuentra en niveles menores de lo normal, en un rango entre -70 mV y -30 mV. Los potenciales de acción que se producen por automatismo anormal son generados principalmente por corrientes de entrada de calcio, en lugar de sodio, debido a que el grado de despolarización no permite completar la recuperación de los canales de Na⁺. La frecuencia de descarga del foco automático es mayor cuanto mayor es la despolarización basal, más bajo el potencial umbral, y más rápida la pendiente diastólica. La respuesta a las catecolaminas suele ser exagerada. Además, el fenómeno de "supresión por sobreestimulación" ejercido por el marcapasos normal sobre las células con automatismo anormal es escaso o nulo, esto se debe a que el automatismo anormal ocurre sobre una fibra despolarizada y en consecuencia se produce un bloqueo de entrada al foco patológico⁵⁰.
La actividad desencadenada o evocada es causada por post-potenciales. Un post-potencial es una oscilación anormal del potencial de membrana durante un potencial de acción, que si llega a alcanzar el umbral, puede dar lugar a otro potencial de acción. Éste, a su vez, genera otro post-potencial, lo que conduce a respuestas repetitivas propagadas. Estas respuestas propagadas constituyen la base de la llamada actividad desencadenada, que se distingue del automatismo en que sólo se manifiesta cuando existe un potencial de acción precedente. La actividad desencadenada no puede surgir "ex novo" en el corazón, mientras que el automatismo se inicia espontáneamente. Existen dos tipos de post-potenciales o post-despolarizaciones: tempranas y tardías⁷⁰.
Las post-despolarizaciones precoces o tempranas se producen antes de que se haya completado la repolarización, durante la fase 2 y 3 del potencial de acción cardíaco. Para que se produzcan es necesaria una prolongación del potencial de acción, por eso se ha relacionado con el incremento de la I_CaL o con la disminución de las corrientes de salida (corrientes de potasio). Si ocurre durante la fase 2 no involucra a la I_Na debido a que el canal se encuentra en su estado inactivo, mientras en la fase 3 puede involucrar a los canales de sodio parcialmente reactivados. En condiciones experimentales, las post-despolarizaciones tempranas pueden ser causadas por diversos factores, como son el estiramiento de los miocitos, hipopotasemia, hipomagnesemia, hipoxia, ↑pCO₂, isquemia y concentración elevada de catecolaminas^70,71.
Las post-despolarizaciones tardías son oscilaciones del potencial de membrana que surgen de un potencial de acción repolarizado, en la fase 4, en general a partir de un potencial de membrana más negativo. Estas oscilaciones pueden ser subumbrales; sin embargo, bajo ciertas condiciones pueden ser lo suficientemente grandes como para llevar el potencial de membrana al umbral. Una disminución en la LO de un estímulo prematuro puede aumentar la amplitud de la post-despolarización en el potencial de acción que sigue. A medida que el impulso prematuro ocurre más precozmente que en el impulso previo, la amplitud de la post-despolarización aumenta y puede alcanzar el umbral, iniciando así una actividad desencadenada. Por lo tanto, son potenciadas por el aumento de la frecuencia cardíaca y se ha relacionado su aparición con el incremento del Ca²⁺ intracelular y/o por una alteración en la captación y liberación de calcio por el retículo sarcoplásmico. Entre las causas conocidas de sobrecarga de calcio, que pueden dar lugar a post-despolarizaciones tardías se encuentran: la toxicidad digitálica, catecolaminas, y eventos de isquemia-reperfusión^50,70. Las post-despolarizaciones tardías son unos de los principales mecanismos de ectopias focales en FA, relacionándose con la hiperfosforilación de los receptores de rianodina (RyRs), disminución de la expresión de calsecuestrina, y mayor actividad del intercambiador NCX⁵⁷.

Influencias del sistema nervioso autónomo
En FA paroxística, el inicio de la arritmia es precedida fundamentalmente por cambios en la actividad autonómica⁷². La estimulación vagal o administración de agonistas colinérgicos, son capaces de inducirla. En modelos animales, la FA puede ser sostenida si el nervio vago es estimulado continuamente; aunque análogamente, la estimulación simpática no conduce a FA. Esto ha sido atribuido a la distribución heterogénea de la inervación vagal y los receptores m₂AChR en el tejido atrial, mientras que la estimulación simpática es más homogénea. El efecto positivo de la activación muscarínica sobre la FA puede deberse a dos mecanismos complementarios: primero, la ACh disminuye la DPA, y así incrementa la formación de micro-reentradas (↓LO); y segundo, incrementa el potencial de membrana en reposo y umbral de disparo por medio de la I_KACh, lo cual reduce la excitabilidad en los dos atrios. Al ser estos efectos no uniformes (↑DER), se promueve la fragmentación de ondas en zonas de bajo acoplamiento intercelular y de geometría que faciliten la aparición de bloqueos⁷³. Además, las corrientes repolarizantes en los miocitos del atrio izquierdo son más densas que las del atrio derecho en la presencia de ACh. Por lo que una vez establecida la arritmia, la frecuencia de descarga es mayor en el atrio izquierdo; es en este atrio donde se ubican los rotores por lo general⁷⁴.
La regulación adrenérgica de la electrofisiología atrial es más compleja. La activación de receptores β-adrenérgicos incrementa las corrientes I_Cal, I_Kur, I_Ks, y I_KACh, y disminuye la DPA; mientras que la estimulación α-adrenérgica inhibe las corrientes I_to, I_k1, y I_KACh, e incrementa la DPA. Como un resultado neto de la estimulación simpática, la meseta del potencial de acción es mayor, mientras que la DPA no se ve afectada ó disminuye levemente. La dinámica de Ca² intracelular se modifica, lo cual podría incrementar la posibilidad de actividad desencadenada en los pliegues miocárdicos de las VPs, especialmente cuando se produce una descarga vagal simultánea⁴⁴.

Mecanismo de perpetuación I: remodelado eléctrico
Los diferentes mecanismos electrofisiológicos que han sido abordados solo explican la fase iniciadora de FA. Un avance en la compresión de esta arritmia ha sido el reconocimiento de múltiples mecanismos que sustentan cambios moleculares, estructurales y electrofisiológicos atriales. Éstos son inducidos por la arritmia per se, así como por diversos factores de progresión (envejecimiento, enfermedad cardiovascular), aun cuando los factores iniciadores o predisponentes son eliminados. Los principales mecanismos de este fenómeno son englobados en tres procesos: el remodelado eléctrico atrial, remodelado estructural y remodelado de las uniones Gap. Los estudios experimentales han demostrado que la persistencia de la FA incrementa progresivamente con el tiempo, de hecho lo refleja la clasificación clínica que incluye los subtipos primera aparición, paroxística, persistente y permanente. En FA sostenida se producen algunos cambios en la densidad y cinética de algunas proteínas transmembrana que alteran la excitabilidad celular y tisular, conduciendo a una disminución de la DPA y PR, pérdida de la adaptabilidad del PR atrial, un potencial de reposo más hiperpolarizado y una disminución de la velocidad de despolarización máxima⁷⁴.
El estímulo primario que impulsa el remodelado eléctrico es la descarga rápida del tejido atrial (Figura 3). Sin embargo, el remodelado puede diferir según el tipo de arritmia que se perpetúe. Cuando se comparan pacientes que padecen de aleteo (flutter) atrial persistente con FA persistente, en el caso de aleteo atrial el remodelado del atrio derecho es más acentuado y se caracteriza por menor voltaje bipolar, incremento de la proporción de áreas de bajo voltaje, incremento en la proporción de señales complejas y una mayor prolongación de los tiempos de activación, particularmente en los segmentos posteriores⁷⁵. El mecanismo molecular involucra cambios en la expresión y/o fosforilación de los canales iónicos. Altos índices de descarga conducen a la acumulación intracelular de Ca²⁺ debido a que los sistemas recaptadores no pueden extraer este ión a la misma velocidad. La acumulación progresiva de Ca²⁺ amenaza la viabilidad celular (porcentaje de células que sobreviven), las células responden para minimizar el impacto del incremento de la [Ca²⁺]_i. Los mecanismos de defensa a corto plazo incluyen la inactivación dependiente de voltaje e inactivación dependiente de Ca²⁺ de la I_CaL. A largo plazo, disminuye el ARNm que codifica la subunidad α de los canales tipo L (Cav1.2) y la vida media del canal (↓fosforilación por un incremento en la actividad de la fosfatasa PP2A, ↑proteólisis por una mayor actividad de calpaína, incremento de su recambio por la proteína unidora de Zinc [ZnT-1]). La disminución de la transcripción de Cav1.2 al parecer sigue un transcriptoma especifico que es inducido por el sistema Ca²⁺/ calmodulina/calcineurina/NFAT⁷⁶. En este sentido, se ha demostrado una participación relevante de los microARN (_miARN). El miR-328 se ha asociado con regulación negativa de la I_CaL ⁷⁷. Tanto los mecanismos a corto y largo plazo disminuyen la ICaL (↓~70%) reduciendo la entrada de calcio, ayudan así a prevenir la sobrecarga de calcio⁷⁸. Paradójicamente, este mecanismo compensador es uno de los principales perpetuadores de la FA. Al disminuir la I_CaL se acorta la DPA, disminuye en consecuencia el PR y disminuye la LO, favoreciéndose su persistencia⁷⁹. A pesar que la I_na no se ve afectada, el cambio de la I_Cal conduce además a una menor VC creando un substrato para la generación de bloqueos unidireccionales.

Figura 3. Mecanismo de iniciación y perpetuación de la fibrilación atrial (FA) mediante el remodelado eléctrico atrial. Los substratos que gobiernan la formación de reentradas en presencia de actividad ectópica atrial son la velocidad de conducción y el período refractario. El período refractario depende de la duración del potencial de acción (DPA). Las propiedades de conducción dependen de los canales de Na⁺ sensibles al voltaje y las uniones Gap. Independientemente de la causa iniciadora de la FA, los altos índices de descarga conducen a la acumulación intracelular de calcio el cual media la inactivación rápida de la I_CaL e impulsa el remodelado atrial eléctrico en cuestión de horas a días. El remodelado eléctrico comprende una disminución de la expresión de canales de calcio, canales de sodio y particularmente de la Cx-40, la principal conexina del tejido atrial. En conjunto, estos cambios conducen a la disminución de la DPA y la velocidad de conducción, con perpetuación de la FA. El calcio también es capaz de inducir la activación de vías apoptóticas en los miocitos atriales lo cual condiciona la aparición de fibrosis atrial, promotora de reentradas, y de dilatación atrial la cual favorece la formación de coágulos con riesgo de eventos tromboembólicos.
Cx-40: conexina 40. I_ca: corriente despolarizante de calcio. I_Na: corriente despolarizante de sodio. FA: fibrilación atrial.

La sobrecarga intracelular de calcio posee un papel central en la progresión de la FA. Los bloqueadores de canales de Ca²⁺ son efectivos en prevenir de remodelado eléctrico a corto plazo, pero inefectivos en el remodelado causado por largos períodos de tiempo de taquicardias atriales. El mibefradil, un fármaco que bloquea los canales de Ca²⁺ tipo-L e incrementa el umbral de disparo de los canales de Ca²⁺ tipo-T, previene de manera efectiva el remodelado por taquicardias atriales⁶⁵. En conjunto a la disminución de la I_CaL, la FA induce otros cambios en la cinética de Ca²⁺ intracelular tales como una disminución de la liberación sistólica de Ca²⁺ debida a una alteración en la expresión de proteínas recaptadoras de calcio, miolisis celular, y expresión de proteínas contráctiles fetales que en sumatoria conducen a la disfunción contráctil del atrio, estasis de sangre y eventos tromboembólicos⁶⁰.
El sistema acoplamiento excitación-contracción media procesos relacionados con la coordinación de la despolarización de la membrana, liberación de Ca²⁺ del retículo sarcoplásmico y la consecuente activación del sistema contráctil. El remodelado eléctrico también involucra cambios en este sistema, incluyendo la formación de flujos anormales de Ca²⁺, como las ondas de Ca²⁺, facilitando la fragmentación de frentes de ondas y una mayor frecuencia de actividad desencadenada⁸⁰. El mecanismo de fuga del Ca²⁺ contenido en el retículo sarcoplásmico no se debe a una menor actividad de los sistemas de recaptación, sino a una mayor probabilidad de apertura de los RyRs debido a su hiperfosforilación⁸¹. La expresión y/o actividad de la quinasa dependiente de calmodulina (CaMK-II) se encuentra incrementada en los miocitos atriales provenientes de pacientes con FA y atrios dilatados. Precisamente, los RyRs son blancos de esta quinasa siendo así la responsable de los cambios de actividad de este canal. Otros blancos incluyen el fosfolambano, canales de Ca²⁺ tipo-L y proteínas involucradas en la regulación epigenética de los miocitos atriales, como las acetilasas de histonas⁴⁴.
Las corrientes repolarizantes también se encuentran afectadas. La I_to se encuentra incrementada en miocitos atriales aislados de pacientes con FA crónica, lo cual conlleva a una reducción de la DPA. Sin embargo, el efecto opuesto se observa en miocitos aislados de los apéndices atriales, lo cual demuestra que la expresión de una proteína durante el remodelado puede ser afectada diferencialmente en cada regi&oacue;n atrial⁸². El incremento de las corrientes IK1 (↑ARN_m de la subunidad Kir2.1) contribuye también al acortamiento de la DPA, y se encuentra en relación a una disminución de la expresión de _miARN inhibidores de Kir2.1(miR-1, miR-26, miR-101)^83,84. Por otra parte, se han reportado variaciones en el ARN_m y los niveles proteicos de las subunidades Kir3.1 y Kir3.4 que son responsables de la I_KACh, que junto a la disminución en la expresión de receptores m₂AchR conducen a una mitigación de la respuesta colinérgica. El efecto global es una mayor actividad constitutiva de la I_KACh debido a una mayor probabilidad de apertura, lo cual es inducido por una fosforilación anormal de los canales por la quinasa PKC⁸⁵. Los datos referentes a cambios en la I_Kur han sido más contrastantes, reportándose disminuciones y ausencia de cambios en esta corriente⁵⁷. La corriente de potasio sensible a ATP (I_K-ATP), la cual está asociada a cambios en la excitabilidad en función del estado metabólico, se encuentra regulada en forma negativa durante FA crónica⁸⁶. Los cambios de corrientes repolarizantes tienen un papel central en la estabilización de rotores, y por lo tanto a su persistencia.
La persistencia de la FA no es irreversible, en algunos estudios clínicos se ha demostrado como después de la cardioversión de pacientes con FA persistente, los PR y DPA incrementan gradualmente, y la refractariedad tisular es restaurada en un período de días a semanas87. Además, la vulnerabilidad de generación de FA después de cardioversión persiste por 2 a 4 semanas⁸⁸. Hay un alto índice de recurrencia en el primer mes después de la cardioversión con un pico de incidencia durante los primeros 5 días. La FA que persiste por más de un año es el factor más importante en evitar la recuperación del ritmo sinusal⁸⁹. La persistencia muy prolongada puede conducir a una combinación de los diferentes mecanismos de perpetuación que promueven en última instancia la aparición de circuitos de reentrada múltiples constituyendo una vía final común.

Mecanismo de perpetuación II: fibrosis atrial
El atrio izquierdo es el área principal que sufre el remodelado estructural inducido por FA (Figura 4)⁹⁰. Las VPs y el plexo ganglionar (PG) de la grasa epicárdica son los más susceptibles. La masa de grasa epicárdica es mayor en pacientes con FA y constituye un predictor independiente de recurrencia de FA post-ablación. El PG es blanco de la terapia de ablación por radiofrecuencia⁹¹. En un modelo de IC, el remodelado autonómico del atrio posterior y las VPs, estuvo caracterizado por hiper-inervación tanto parasimpática como simpática incluyendo: incremento en el tamaño y densidad de las fibras autonómicas, incremento en la densidad de receptores β adrenérgicos, incremento en la actividad de la acetilcolinesterasa, y el bloqueo parasimpático disminuyó la duración de la FA⁹². La contribución real del remodelado autonómico en la génesis de la FA aún no ha sido determinada.

Figura 4. Integración de los mecanismos involucrados en la historia natural de la fibrilación atrial (FA) en enfermedades cardíacas. Los diferentes modelos propuestos pueden ser agrupados en forma secuencial. En enfermedades cardiovasculares se produce la activación del eje renina-angiotensina-aldosterona (RAA), así como la liberación de catecolaminas. Angiotensina impulsa el remodelado estructural del atrio culminando en fibrosis, lo que proporciona el substrato anatómico para conducción fibrilatoria, mientras la hiperestimulación adrenérgica induce automatismo patológico. Esto junto a la activación de canales catiónicos sensibles al estiramiento incrementa la probabilidad de focos ectópicos en las venas pulmonares. En estas condiciones, se favorece la formación de una reentrada simple que puede estar relacionada con FA de reciente aparición o la forma paroxística. Si la taquicardia persiste por largo tiempo, se inicia el remodelado eléctrico atrial, promoviendo la estabilización de rotores en la curvatura de la unión veno-atrial conduciendo a FA persistente. A largo plazo el establecimiento de reentradas múltiples depende de cambios profundos en la estructura atrial, lo cual es observado en la FA crónica o permanente.
INa: corriente despolarizante de sodio. FA: fibrilación atrial.

La fibrosis atrial ha sido observada en biopsias de pacientes con FA, así como en pacientes con factores de riesgo específicos, tales como enfermedad valvular, enfermedad reumática, miocardiopatía hipertrófica de tipo concéntrica y excéntrica, y edad avanzada⁹³. Los miocitos están organizados en haces, separados por tejido fibroso perimisial. A su vez, dentro de estos haces, los agrupamientos de miocitos se encuentran separados por tejido fibroso endomisial. El remodelado cardíaco estructural incrementa los componentes celulares y acelulares del tejido fibroso, así como la separación entre las fibras⁹⁴. En modelos de IC, la destrucción progresiva de los miocitos atriales conduce a cambios fibróticos similares a los observados en la cardiopatía isquémica crónica95. El envejecimiento conduce a amiloidosis atrial e infiltración grasa, que puede tener un impacto similar a la fibrosis sobre el sistema de conducción⁹³.
Los eventos moleculares asociados a la expresión de genes ligados a la progresión del remodelado estructural en FA, involucran elementos dependientes de los factores de riesgo iniciadores así como la presencia de la arritmia:
1. Vías de señalización inducidas por enfermedades cardíacas previas. El desarrollo de la fibrosis atrial debido a sobrecarga de presión y/o volumen es mediado por mecanismos dependientes de angiotensina II y mecanismos independientes de angiotensina II. Se ha demostrado tanto una mayor actividad del sistema local de producción de angiotensina II así como una mayor activación de sus receptores AT₁ y AT₂ ⁹⁶. En IC izquierda, hay un incremento de la síntesis atrial de angiotensina II. La fibrosis atrial es dependiente de la activación de la cascada de señalización mediada por proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK)⁹⁷, de las cuales p38 y JNK han sido asociadas con la inducción de apoptosis⁹⁸. Otras vías dependientes de angiotensina II incluyen al sistema JAK2/STAT1-3⁹⁹.
En IC inducida por marcapasos se produce un incremento de los niveles de factores de crecimiento¹⁰⁰. El factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) es un mediador profibrótico inducido por la angiotensina II que se ha relacionado con un patrón de expresión de _miARN promotores de fibrosis en IC¹⁰¹. Por otra parte, las vías dependientes del estado redox intracelular tienen un papel central dado que la expresión de la NADPH oxidasa es regulada positivamente en IC⁵⁷. El NF-κB (factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas, es un complejo proteico que controla la transcripción del ADN) ha sido involucrado en la inducción de apoptosis y regulación de genes asociados con inflamación, así como la generación de fenotipos celulares típicos de fibrosis¹⁰².
2. Vías de señalización que son consecuencia de la FA. La FA condiciona incrementos de marcadores hipóxicos y angiogénicos, estableciéndose una relación con la progresión de la fibrosis. Estos eventos son promocionados mediante dos mecanismos: incremento del estrés oxidativo debido a disfunción mitocondrial, y cambios en la actividad de proteasas y fosfatasas dependientes de calcio¹⁰³. Las vías de señalización afectadas incluyen: la NADPH oxidasa, la óxido nítrico sintetasa (NOS)/ óxido nítrico (NO), calcineurina y el factor de transcripción NFAT. En sumatoria, el proceso de remodelado atrial es dirigido por la unión de una gran variedad de ligandos a sus receptores de superficie y/o incremento del Ca²⁺ intracelular. Las cascadas de señalización que son activadas durante FA inducen el desarrollo de hipertrofia atrial, proliferación de fibroblastos, incremento de la síntesis de colágeno, incremento en la expresión de moléculas de adhesión, inducción de apoptosis, e incrementan la expresión de factores autocrinos y paracrinos, cuales promueven la actividad continua de estos sistemas en un asa de retroalimentación positiva.
El papel arritmogénico de los fibroblastos se ha vislumbrado en diversos estudios. La clásica visión ha sido que el tejido conectivo actúa solo como un aislante, que puede producir obstáculos pasivos para la conducción, de tal forma incrementa la heterogeneidad eléctrica cardíaca y contribuye a la arritmogénesis. Sin embargo, los miocitos cardíacos aislados y fibroblastos pueden formar uniones Gap^104,105. En cultivos celulares, estos canales permiten un acoplamiento eléctrico suficiente para sustentar una conducción entre miocitos cardíacos interconectados sólo por fibroblastos¹⁰⁶. El potencial de membrana de los fibroblastos bien acoplados en este contexto despliega la forma del potencial de acción de los miocitos cardíacos interconectados, gracias a la transmisión de corrientes electrotónicas. A pesar que no poseen la nanomaquinaria para soportar un potencial de acción por sí solas. Esto ha sido confirmado in vitro e in vivo¹⁰⁴. Los fibroblastos pueden jugar un papel importante al conectar los agrupamientos celulares en el nodo SA o por uniformizar la propagación del frente de ondas, dándole en este caso un substrato anatómico a la propagación anisotrópica del impulso cardíaco¹⁰⁶.
El exceso de tejido conectivo actúa como una barrera pasiva para la transmisión del impulso cardíaco, y es uno de los contribuyentes más importantes en las anormalidades del sistema de conducción. El componente acelular del tejido conectivo puede actuar como separador y aislante del tejido excitable. Además de la obstrucción pasiva de la conducción, las células del tejido conectivo acopladas a miocitos cardíacos pueden actuar como una fuente de corriente, afectando su excitabilidad. En este sentido, los fibroblastos pueden enlentecer la generación de impulsos en el nodo SA o contribuir a la reducción de la VC, ambos eventos considerados pro-arrítmicos en FA. Los fibroblastos pueden causar bloqueos unidireccionales de la conducción y así promover la aparición de arritmias, primariamente al despolarizar parcialmente a los miocitos cardíacos (-75mV a -50mV)^107,108.
En condiciones fisiológicas, existe una capa de músculo liso subendocárdico en la cavidad atrial y en condiciones patológicas como la sobrecarga de presión, IC e infarto de miocardio, el remodelado del tejido cardíaco involucra el engrosamiento de esa capa y la aparición de los miofibroblastos¹⁰⁹. Este tipo de célula, tiene papel central en la cicatrización en general, siendo capaz de acoplarse (vía Cx-43 y Cx-45) a miocitos cardíacos afectándolos de forma similar. Dependiendo de la dinámica del remodelado, estos efectos pueden ser permanentes o temporales, dando origen a un bloqueo "funcional" intermitente. Por ejemplo, en un estudio realizado en cadenas de miocitos cardíacos, una baja densidad de miofibroblastos incrementaba la VC intercelular, pero una densidad alta la disminuía¹⁰⁷. La función y el número de fibroblastos y miofibroblastos pueden ser afectados por diversas drogas, influyendo en el resultado de las intervenciones farmacológicas. Un aspecto interesante es su mecanosensibilidad, no sólo en el contexto de la expresión de genes, síntesis de proteínas, recambio de matriz extracelular, funciones autocrinas y paracrinas, sino además en términos electrofisiológicos. Los fibroblastos poseen canales iónicos sensibles al estiramiento, y el potencial de membrana puede cambiar considerablemente con la estimulación mecánica. Por lo tanto, fibroblastos acoplados pueden afectar las propiedades eléctricas cardíacas dependiendo de las condiciones de carga mecánica aguda¹¹⁰.

Mecanismo de perpetuación III: redistribución de las uniones Gap
El remodelado de las uniones Gap ha sido implicado clásicamente en arritmogénesis de enfermedades miocárdicas. En un modelo de ratón, la deficiencia homocigota de Cx-40 enlentece la conducción intra-atrial y nodo AV, correlacionándose con un incremento de la susceptibilidad de taquiarritmias atriales¹¹¹. También se ha observado una prolongación de la onda P, intervalo PQ y anchura del
complejo QRS, lo cual es consistente con disminución de la VC atrial en un 30%⁸⁹. En un modelo de FA continua por 2 meses, la expresión y distribución de Cx-43 en el atrio no cambió y permaneció homogénea; sin embargo, la distribución de Cx-40 no fue uniforme, caracterizada por pequeñas áreas (0,15-0,6 mm de diámetro) de baja densidad localizada entre largas áreas sin cambios en su densidad. Estos cambios aparecieron primero en el atrio derecho y después en el atrio izquierdo, y a medida que duraba más la FA el fenómeno fue más acentuado. El cambio de Cx-40 se correlacionó con una mayor estabilidad de la arritmia, así como la ocurrencia de otros cambios estructurales secundarios a apoptosis de miocitos atriales¹¹². En concordancia, se han encontrado en muestras de tejido atrial de pacientes con FA crónica hallazgos similares⁸⁹. La sobrecarga hemodinámica crónica del atrio en humanos con ritmo sinusal y en atrios dilatados de ratas con infarto de miocardio, conduce a la desfosforilación y redistribución de la Cx-43 desde los discos intercalares a los extremos laterales del sarcolema, lo cual se relacionó con una mayor incidencia de FA. La regresión del remodelado atrial mediante el tratamiento con lisinopril y espironolactona estuvo asociada con la normalización de la localización de la Cx-43¹¹³. En otro estudio se demostró una menor densidad de Cx-40 en las placas de las uniones Gap de pacientes que padecían de enfermedad coronaria con dilatación atrial¹¹⁴.
En pacientes con FA crónica y dilatación atrial izquierda, la organización de las uniones Gap en los discos intercalados fue diferente en comparación a los pacientes controles. En este estudio el principal hallazgo fue la desaparición de las uniones transversas conectoras de los miocitos atriales¹¹⁵. Sin embargo, este cambio se originó probablemente por la dilatación atrial izquierda y no por la persistencia de la FA, ya que estaba casi ausente en el atrio derecho. En pacientes con FA crónica, el patrón de activación atrial estuvo relacionado con la señal inmunofocal de conexinas sólo en atrios completamente remodelados, lo que sugiere que la FA es influenciada por el acoplamiento intercelular sólo cuando el remodelado está presente¹¹⁶. La mayoría de los estudios mencionados se centran en la susceptibilidad de la FA ante condiciones relacionadas con dilatación atrial. En un modelo canino de pericarditis estéril, se demostró la presencia de proliferación de fibroblastos y pérdida de miocitos en el epicardio, y cambios en la distribución de Cx-40 y Cx-43. La expresión de ambas conexinas fue atenuada gradualmente desde el endocardio hacia epicardio, superando esto a la pérdida de miocitos. Estos hallazgos se relacionaron con trastornos de la conducción atrial y una mayor susceptibilidad de fibrilación¹¹⁷.
La relación causa-efecto entre el remodelado de uniones Gap y FA no se ha podido demostrar experimentalmente. A pesar de que las mutaciones del gen GJA5 (Cx-40) son responsables de algunas formas monogénicas de FA¹¹⁸, los datos obtenidos hasta ahora indican que el cambio de las uniones Gap en la enfermedad cardíaca crónica parece ser impulsado primariamente por la dilatación atrial izquierda. La distribución de uniones Gap en los casos con FA y dilatación atrial, y los que poseen solo dilatación atrial parece ser la misma. Sin embargo, como fue demostrado en un modelo de ratón, la FA por si misma podría impulsar este evento, lo cual no puede ser descartado en el humano dado que en la mayoría de los estudios no se incluyen un grupo control con FA aislada^113-115,119 El remodelado de las uniones Gap en diferentes patologías cardíacas no es suficiente para dar origen a la FA. De hecho, en los modelos experimentales reportados, la FA no aparece de manera espontánea. Esto indica que su aparición requiere de la presencia de varias condiciones: generación de micro-heterogeneidad (o microdispersión) en la VC, y un substrato anatómico o funcional¹²⁰.
En este caso, la conducción tisular no puede volver a la normalidad a menos que se reviertan estos efectos. La fibrosis atrial constituye un substrato anatómico suficiente para la generación de reentradas en condiciones de cambios electrofisiológicos. De cualquier forma, la contribución de las alteraciones de las uniones Gap en la constitución de una base de conducción fibrilatoria debe estudiarse en detalle para lograr una mejor aproximación terapéutica.

Mecanismo de disfunción contráctil
La cardioversión de FA es seguida por un período de pérdida de la función contráctil del atrio y en consecuencia de dilatación de la cavidad atrial¹²¹. Estudios ecocardiográficos indican que esta disfunción contráctil se correlaciona con la duración de la FA, la cual podría tomar meses antes que la mecánica atrial sea recuperada. Por ejemplo, mientras que después de 2 semanas de persistencia de FA, la recuperación contráctil puede tomar 24 horas después del establecimiento del ritmo sinusal, la recuperación puede tomar más de un mes si la FA persistió por más de 6 semanas¹²². El grado de función contráctil parece depender de si la FA fue cardiovertida mediante estrategias farmacológicas o eléctricas. Además, se han reportados que los cambios en la complacencia atrial pueden persistir hasta un año después de FA aislada paroxística tratada mediante técnicas de ablación¹²³. La alteración mecánica se ha observado también en casos de culminación espontánea de la arritmia.
El mecanismo responsable de la disfunción mecánica del atrio involucra sobrecarga de Ca²⁺ intracelular¹²⁴. En estudios experimentales y clínicos, el verapamilo es capaz de prevenir el aturdimiento atrial después de cortos períodos de FA¹²⁵. El remodelado eléctrico involucra cambios en el sistema de acoplamiento excitación-contracción, pudiendo ser la causa de las alteraciones del aparato contráctil. En FA persistente, la fuerza contráctil del atrio se encuentra reducida hasta en un 75%, además la reserva contráctil y contenido de sarcómeros estuvo reducido en apenas un 18%, por lo que la participación de la miolisis en la pérdida de la función mecánica del atrio es limitada al menos en sus fases iniciales. La expresión de los receptores β-adrenérgicos y los diferentes componentes de su cascada de señalización no se encuentra afectada, por lo que tampoco involucra desensibilización de esta vía. El estrés oxidativo por disfunción mitocondrial inducida por Ca²⁺, la regulación negativa de la I_CaL, la regulación positiva del intercambiador Na⁺/Ca²⁺ (↑I_NCX) y I_KACh, la disfunción de los RyRs, y una menor fosforilación de proteínas miofibrilares han sido
implicadas en las alteraciones de la contractilidad de los miocitos atriales en FA¹²⁶. El bloqueo de las corrientes I_to y I_Kur mediante AVE0118 e irbesartán, han sido reportados por restaurar la contractilidad y prevenir el aturdimiento
atrial, respectivamente^127,128.

Genética y "-ómicas"

El sufijo "-ómica" (deriva del griego -oma ωμα, que indica conjunto o masa) agrupa a las metodologías que estudian y caracterizan los productos de un organismo que constituyen su dogma central de la biología molecular, incluyendo los genes (genómica), ARN (transcriptómica), metabolitos (metabolómica), y proteínas (proteómica). Las enfermedades genéticas son entidades con expresión clínica temprana, por lo general monogénicas y con un patrón de herencia mendeliana. Sin embargo, en las enfermedades genéticas poligénicas complejas, el genotipo confiere una susceptibilidad a la enfermedad, pero el desarrollo de ésta dependerá de la exposición a factores desencadenantes específicos. Esta relación genotipo-fenotipo no es lineal y depende en gran medida de influencias epigenéticas. La FA es una enfermedad cuyo espectro genético es amplio e involucra formas monogénicas (FA familiar), así como formas sin relación familiar aparente. En ambos tipos, se han logrado identificar mutaciones y polimorfismos de genes que explican una gran parte de los casos observados.

Herencia
La primera descripción de una forma familiar de FA fue en 1943¹²⁹. A una mayor escala, el componente hereditario subyacente al riesgo de desarrollar FA fue identificado en el estudio Framingham¹³⁰. Se observó un mayor riesgo de padecer FA, si al menos uno de los padres padecía de esta arritmia (OR=1,85). El riesgo era mayor si est pariente había desarrollado FA antes de los 75 años de edad (OR=3,23). Además, el antecedente de FA familiar es predictor de FA de nueva aparición especialmente a una edad temprana. De forma similar, se ha observado un mayor riesgo de enfermedad entre parientes de pacientes afectados y este riesgo disminuye en forma paulatina mientras se eleva el grado de la relación familiar⁴. La FA aislada, tomando en cuenta que la FA familiar ≠ FA aislada (ya que sólo el ~40% tiene relación familiar), parece tener un mayor grado de heredabilidad que las formas observadas en presencia de otros factores de riesgo. Se ha reportado un mayor riesgo de enfermedad entre gemelos monocigotos en comparación a dicigotos (22% vs 12%, respectivamente)¹³¹. El riesgo de padecer una FA es de una magnitud comparable al riesgo de diabetes mellitus tipo 2 en pacientes con una historia familiar de diabetes. Aunque el estimado de heredabilidad puede variar ampliamente dependiendo de la población y el diseño de estudio, éste se sitúa alrededor del 60-80%¹³².

Variantes monogénicas: FA familiar
La FA familiar como una enfermedad monogénica con un patrón de herencia mendeliano es poco común¹³³. La mayoría de los casos pueden ser el resultado de agregados o una suma de efectos de numerosas variantes genéticas comunes y factores ambientales (forma no familiar). Sin embargo, las variantes genéticas causales de la herencia en FA han sido estudiadas principalmente mediante análisis de linaje y secuenciación de los genes candidatos. Los análisis de linaje son un método tradicional que ha sido exitoso en el estudio de otras enfermedades cardiovasculares; sin embargo, su aplicabilidad en FA se ve limitada por lo raro de la forma familiar. Además, la FA ha sido descrita en pacientes con síndromes arritmogénicos hereditarios tales como el síndrome de Brugada y síndrome de QT largo^134,135, y en pacientes con miocardiopatía hipertrófica de tipo concéntrica o excéntrica¹³³. Se han identificado locus y diversas mutaciones de genes codificadores de canales iónicos y genes no codificadores de canales iónicos¹³². La mayoría de las mutaciones en familias con FA se encuentran localizadas en genes codificadores de subunidades de canales iónicos. Los análisis funcionales de estas mutaciones han revelado efectos tanto ganadores como perdedores de función. Cabe destacar que estos fenotipos de canales iónicos son similares a los cambios electrofisiológicos relacionados con el remodelado atrial en FA crónica:
1. Mutaciones de canales de potasio. Se han identificado mutaciones en los genes KCNA5, KCNE1,2 y 5, KCNH2, KCNJ2 y KCNQ1. El gen KCNQ1 codifica la subunidad α que es responsable de la corriente rectificadora tardía (I_Ks), la cual es prominente a frecuencias cardíacas elevadas y durante estimulación adrenérgica en la fase final del potencial de acción. Sus mutaciones (S140G, V141M, R14C) tienen un efecto ganador de función al enlentecer la compuerta de inactivación del canal, lo cual se traduce en ↑I_Ks, acortamiento de la DPA atrial y del PR efectivo, con la consecuente facilitación de la formación de reentradas¹³⁶. De igual forma, mutaciones de KCNE5 y polimorfismos de KCNE1, los cuales codifican isoformas de la subunidad β de dicho canal, conducen a una disminución de la I_Ks ¹³⁷. Las mutaciones ganadoras de función de KCNE2 (R27C) incrementan la I_Ks conduciendo a FA paroxística e intervalo QT normal¹³⁸. El gen KCNJ2 codifica el canal Kir2.1, responsable de la I_K1. Las mutaciones de este gen son ganadoras de función (V93I), con un incremento en la amplitud de la corriente de potasio en ambas direcciones (entrada y salida). Estos cambios pueden tener un papel en la fase de mantenimiento al acelerar y estabilizar los rotores atriales en FA¹³³. Las mutaciones de pérdida de función (N375X) en el gen KCNA5 (codificador del canal Kv1.5) conducen a una disminución de la I_Kur, lo cual produce prolongación de la DPA atrial y facilitación de actividad desencadenada inducida por estrés, un factor de iniciación en FA¹³⁹. En FA crónica, una disminución en la expresión de Kv1.5 se ha asociado con atenuación de la I_Kur ⁸². El producto del gen KCNH2 es responsable de la IKr, cuyas mutaciones son perdedoras de función en FA(N558K)¹⁴⁰. Otras mutaciones ganadoras de función de KCNH2 se han reportado en síndrome de QT corto, y también en FA¹⁴¹. La amplia variabilidad de mutaciones reportadas hace difícil determinar su participación como substrato de FA, aunque en un modelo publicado recientemente se demostró como cada rara variante de canales de potasio puede ser significativa como substrato arritmogénico e incrementar la susceptibilidad de FA debido a una mayor dispersión de la DPA o DER¹⁴².
2. Mutaciones de canales de sodio. Se han reportado mutaciones en los genes que codifican tanto las subunidadesα y β de los canales de sodio sensibles al voltaje. La mayoría de éstas constituyen una conexión a otras arritmias, por ejemplo, mutaciones del gen SCN5A se observan en el síndrome de Brugada, fibrilación ventricular idiopática y síndrome de QT largo; en el caso del gen SCN1B y SCN3B, en enfermedades degenerativas del sistema de conducción y síndrome de Brugada. En FA, hay mutaciones tanto ganadoras como perdedoras de función del gen SCN5A (D1275N, T220I, R814W, D1595H, 2250-2251insTG)¹⁴³, y perdedoras de función de los genes SCN1B y SCN2B. Recientemente se caracterizó una mutación en el gen SCN1B (R214Q), la cual estuvo asociada a FA aislada y síndrome de Brugada¹⁴⁴. El mecanismo electrofisiológico de un efecto ganador de función parece estar en relación a la inducción de una mayor actividad desencadenada y estabilización de los rotores de alta frecuencia, contribuyendo a la fase de iniciación; mientras en el caso un efecto perdedor de función la menor densidad de la corriente de sodio acorta la DPA y la LO.
3. Mutaciones en canales de calcio. En un estudio de 82 pacientes con síndrome de Brugada/síndrome de QT corto, las mutaciones de pérdida de función de los genes CACNA1C y CACNB2, los cuales codifican las subunidades α y β de los canales de Ca²⁺ tipo-L, estuvieron asociadas a FA¹⁴⁵.
4. Mutaciones de genes no codificadores de canales iónicos. Una mutación en el gen NUP155, codificador de una nucleoporina involucrada en el intercambio núcleo-citoplasma, el gen NPPA, codificador del precursor que da origen al péptido natriurético atrial (PNA), de los genes Nkx2-5 y Tbx5, involucrados en el desarrollo del corazón y del gen GJA5, el cual codifica a Cx-40, también han sido involucrados en la génesis de FA en estudios de linaje¹⁴⁶. La mutación de NPPA probablemente resulta en una mayor estabilidad de PNA. La producción de este péptido es mayor en situaciones que incrementan la tensión y/o dilatación de la pared atrial. Dentro de sus efectos sobre los miocitos atriales se encuentran el acortamiento de la DPA y los períodos refractarios. Las mutaciones de GJA5 (P88S, Gly38Asp, Ala96Ser) conducen a pérdida de función de Cx-40 secundario a defectos en el tráfico intracelular y cambios en las propiedades biofísicas de las uniones Gap¹¹⁸. Las mutaciones de NUP155 conducen a pérdida de función de las nucleoporinas con el consecuente deterioro de los procesos de intercambios intracelulares y una menor supervivencia de los miocitos cardíacos¹³³. Como se mencionó previamente, la apoptosis puede promover fibrosis cardíaca y así crear un substrato anatómico para la formación de reentradas. Posiblemente, las diversas mutaciones condicionen propiedades electrofisiológicas atriales que promueven una mayor DER, ya sea por características estructurales o moleculares, creando el escenario para la formación de reentradas y FA.
Los genes GATA4 y GATA6, implicados en cardiogénesis, podrían ser responsables de la formación de substratos arritmogénicos en FA. En el gen GATA6, codificador de un factor de transcripción con dedos de Zinc, se identificó la mutación A704C perdedora de función en un estudio de 138 pacientes que sufrían de FA aislada, la cual se trasmitió de forma autosómica dominante con una penetrancia completa¹⁴⁷. En dos trabajos realizados en pacientes de características similares y ascendencia asiática, se identificaron cuatro mutaciones de GATA4, G16C, H28D, Y38D, y P103A, las cuales fueron asociadas con una disminución de la actividad transcripcional del producto de este gen^148,149.
Los hallazgos obtenidos en las formas familiares no deben ser extrapolados a la población general ni a pacientes con FA no familiar. En algunos trabajos se ha tratado de conectar polimorfismos de los genes mencionados con un riesgo de padecer FA, sin embargo los resultados no pudieron ser replicados en un estudio de asociación de genoma completo¹⁵⁰. Esto puede deberse a que los estudios previos de asociación de genes candidatos pueden representar falsos positivos como consecuencia de sesgos de publicación, tamaño de muestra muy bajo, y carencia de un grupo control adecuado.

Estudios de asociación de genoma completo y riesgo de FA
En los estudios de asociación del genoma completo (GWAS, Genome-Wide Association Study) se secuencia y compara el genoma de distintos individuos de una misma especie para encontrar los polimorfismos de nucleótido único (SNPs, Single-Nucleotide Polymorphisms) asociados a enfermedades (Tabla 2). Los GWAS permiten la identificación de variantes genéticas comunes en toda la población más que en individuos o familias aisladas. En los estudios de GWAS se deben cumplir principios que permitan el establecimiento de asociaciones significativas:
1. Una muestra de gran tamaño.
2. Métodos estadísticos rigurosos con un estándar de significancia de los hallazgos a un valor de p≤5x10-8, el cual es referido como umbral de significancia de todo el genoma.
3. Replicación de los hallazgos por estudios independientes.
4. Validación funcional y experimental.

Tabla 2. Locus polimórficos asociados al incremento de riesgo de desarrollar FA

A pesar de las altas estimaciones de heredabilidad para una amplia variedad de fenotipos, los GWAS publicados sólo explican una parte de la contribución genética a la susceptibilidad de enfermedades. Todas las variantes detectadas representan una pequeña fracción de las variaciones observadas, por lo que la heredabilidad no atribuida a los SNPs puede ser consecuencia de variantes menos comunes o variantes comunes no identificadas¹⁵¹. Los loci de susceptibilidad para FA identificados hasta ahora son 1q21, 16q22 y 4q25. El locus 4q25 posee un SNP rs2200733, asociado a FA en poblaciones de ascendencia europea y asiática¹⁵². Cada copia del alelo menor de rs2200733 confiere 1,68 veces más riesgo para el desarrollo de FA comparado con la variante normal (OR=1,9). El efecto es comparable a otros factores de riesgo de FA, incluyendo la edad, sexo masculino, HTA, y diabetes mellitus. Un segundo SNP, rs10033464, en sujetos europeos pero no en asiáticos, también, fue asociado a susceptibilidad de FA (OR=1,36)¹⁵³. De los SNP identificados, solamente la asociación con el rs2200733 ha sido replicada en cuatro estudios de cohortes independientes¹⁵¹. En un estudio de casos y controles, el rs2200733 estuvo asociado con FA, observándose que del total de casos el 32,6% correspondía a la forma aislada, mientras que el 67,4% constituía otras formas clínicas¹⁵⁴. Un estudio de mapeo del locus 4q25 identificó dos SNP nuevos (rs17570669, rs3853445) en personas de ascendencia europea. Cuando los SNP originales fueron combinados con estos dos SNP nuevos, el resultado fue una combinación de seis alelos de riesgo, observados en <1% de la población, asociándose con máximo riesgo de FA (OR=6,02; p=1,2x10-³⁶)¹⁵⁵. Adicionalmente, los SNPs rs2200733 y rs10033464 son predictores de recurrencia temprana (<7 días; OR=1,99) y recurrencia tardía (OR=4,18) después de terapia ablativa¹⁵⁶. Una quinta variante, rs1906591, fue asociada con riesgo de FA (OR=1,64; p=9,2x10-¹²) y además fue predictor de eventos cardioembólicos¹⁵⁷. En este estudio realizado en poblaciones europeas, la variante rs10033464 no pudo ser asociada con EVC.
El locus 4q25 está localizado en un área del genoma que es considerada desierta, es decir, una región intergénica sin ningún gen conocido. Sin embargo, este locus se encuentra en relación estrecha al gen PITX2 (del inglés paired-likehomeodomain 2), el cual codifica un factor de transcripción que se expresa en el corazón y los pulmones, y está involucrado en la determinación de la asimetría derechaizquierda. En GWAS se correlacionaron los SNPs con la expresión de PITX2, obteniéndose que un nuevo genotipo rs4611994 se relaciona con la expresión de la isoforma c de PITX2. La isoforma PITX2c suprime la formación de un nodo sinusal atrial izquierdo y es crucial para la formación de los pliegues miocárdicos en las VPs¹⁵⁸, por lo que pudiera tener un papel relevante en las formas paroxísticas de FA y cuando la arritmia es generada por focos ectópicos de las VPs, aunque también podría ser relevante en las formas crónicas de la arritmia. Bajo condiciones fisiológicas en adultos, la expresión de PITX2c es mayor en el atrio izquierdo en comparación al derecho y ventrículos¹⁵⁹. Un estudio experimental demuestra como la expresión de la PITX2c se encuentra disminuida en pacientes con FA sostenida, lo cual conduce a cambios en la expresión de canales de sodio y canales de potasio mediada en parte por _miARN. Además, estos eventos están en relación al remodelado eléctrico y estructural del atrio¹⁶⁰. Sin embargo, no hay evidencias directas que asocien las variantes del locus 4q25 a cambios en la expresión de PITX2c en el corazón humano.
En el locus de susceptibilidad 16q22, se encuentran los SNPs rs2106261 y rs7193343 con un OR=1,21 para FA¹⁶¹. La asociación del rs2106261 fue replicada en un estudio de cohorte en una población de China¹⁶². En este locus se encuentra localizado el gen ZFHX3 (zinc finger homeobox 3). El SNP afecta al intrón 1 de este gen, el cual no se ha podido implicar con enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, se ha demostrado que este gen supresor de tumor promueve la supervivencia ante el estrés oxidativo¹⁶³. Por lo que puede ser determinante en el remodelado estructural del atrio en FA. Además, el producto de ZFHX3 denominado factor de unión a AT-1 es requerido para la activación del factor de transcripción POU1F1. Este factor de transcripción es capaz de interactuar con PITX2; sin embargo, aún se desconocen las implicaciones de esta asociación. En el locus 1q21, un SNP rs13376333 confiere un mayor riesgo de FA aislada (OR=1,52) en poblaciones de origen europeo¹⁶⁴. El rs13376333 se encuentra localizado en el intrón 1 del gen KCNN3, el cual codifica un canal de potasio responsable de la I_KCa (SK3 o KCa2.3). La inhibición farmacológica de la familia de canales KCNN resulta en el acortamiento de la DPA, la disminución del PR atrial y la predisposición a la fase de mantenimiento de la FA. Esto fue demostrado en un modelo de ectopias de origen en VPs¹⁶⁵. Sin embargo, la expresión de este canal no se ve afectada en modelos de FA, pero sí la isoforma KCNN2. Los productos de ambos genes (KCNN2 y KCNN3) se pueden co-ensamblar y formar complejos hetero-multiméricos, lo cual puede sustentar en parte los cambios electrofisiológicos.
Diversas condiciones inflamatorias coinciden con la aparición de FA³¹. Se han identificado polimorfismos del promotor del gen de IL-6, de los cuales la variante G174C se relaciona con una mayor elevación de marcadores inflamatorios e incidencia de FA en el post-operatorio de una cirugía cardíaca en comparación a los portadores de otros genotipos¹⁶⁶, también es predictiva de complicaciones de cirugía de revascularización coronaria¹⁶⁷. Una variante del gen NOS3, el cual codifica la enzima óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS), ha sido asociada con susceptibilidad a FA¹⁶⁸. Además un meta-análisis indica que el polimorfismo 786T/C del promotor de la eNOS confiere protección para FA en pacientes caucásicos¹⁶⁹. Sin embargo estos trabajos no cumplen con los criterios de validez de un estudio de asociación genómica, debido al diseño experimental, muestras pequeñas y falta de significancia estadística. Adicionalmente, en otro estudio de tipo casos y controles, se investigaron SNPs en otros genes de citocinas proinflamatorias incluyendo: IL1A, TNF, IL1B, IL10, e IL18, pero no se detectó alguna asociación significativa¹⁷⁰. La aplicación clínica de las variantes comunes demostradas en GWAS asociadas al riesgo de desarrollar FA ha sido explorada recientemente¹⁷¹. Este meta-análisis indica que los SNPs de los locus 4q25 y 16q22 pueden ser empleados en la población general para estimar riesgo de FA, aunque en el caso de genes asociados a inflamación debe ser evaluada en estudios más grandes.

Variantes comunes asociadas a riesgo tromboembólico
La fisiopatología del tromboembolismo en FA es un proceso complejo y multifactorial. Se han descrito anormalidades en la hemostasia, fibrinólisis, endotelio y plaquetas. El estado protrombótico en FA parece ser aditivo e independiente de la presencia de factores de riesgo clínicos y ecocardiográficos. Una estratificación precisa mediante los puntajes de CHA₂DS₂-VASc o de Framingham, permite decidir entre antiagregación plaquetaria o anticoagulación (con warfarina, apixaban o dabigatran) para prevenir EVC y a su vez evitar eventos hemorrágicos, como la hemorragias intracraneales (HIC), siendo el objetivo evitar la exposición de pacientes de bajo riesgo a los anticoagulantes^1-3.
Las anormalidades estructurales (por ejemplo, dilatación atrial o ventricular), enfermedad cardíaca valvular e IC congestiva, son características clínicas que se encuentran asociadas con EVC y tromboembolismo sistémico en FA, contribuyendo a los dos componentes de la clásica triada de Virchow (lesión de vasos sanguíneos y lentitud del flujo o estasis sanguínea)¹⁷². Las anormalidades de hemostasia, coagulación, plaquetas y endotelio cumplen con el tercer componente de la triada (constituyentes sanguíneos anormales), promoviendo trombosis atrial izquierda. Por otra parte, el eco contraste espontáneo (ECE) es una nube arremolinada de densidad variable, que puede ser detectada mediante ecocardiografía en condiciones de bajo flujo. Este fenómeno se relaciona con la agregación de eritrocitos mediada por fibrinógeno y no se previene por anticoagulación. Es un marcador de estasis causada por FA².
El estado protrombótico inducido por la FA puede involucrar diversos mecanismos, incluyendo: 1) anormalidades en marcadores inflamatorios; 2) remodelado estructural del atrio (cambios en el sistema de metaloproteinasas); 3) activación de plaquetas; y 4) cambios en los niveles de factores de crecimiento y del factor tisular (FT)¹⁷³. La activación de las cascadas de la coagulación y fibrinólisis se ve influenciada en cierto grado por factores genéticos. Además, los polimorfismos genéticos pueden explicar el riesgo individual de desarrollar una reacción adversa (hemorragia) o ineficacia farmacológica (trombosis) con la anticoagulación oral⁵.
1. SNPs de fibrinógeno: la conversión de fibrinógeno a fibrina da origen a la formación de fibrina protofibrilar. La estabilización del coágulo de fibrina en formación requiere de enlaces entre cadenas -γ y -α adyacentes por medio del factor XIIIa. El polimorfismo T331A del gen α-fibrinógeno afecta la interacción del factor XIIIa con el coágulo y ha sido relacionado con un incremento de la mortalidad e incidencia de EVC en pacientes con FA comparado con pacientes con ritmo sinusal. Otro polimorfismo localizado en el promotor del genβ-fibrinógeno, denominado A (G4577A; rs1800790), poseen niveles de fibrinógeno más elevados (~20-30%) que los portadores del alelo G. Estos pacientes tienen mayor riesgo de ECE y formación de trombos en atrio izquierdo en la presencia de FA¹⁷⁴.
2. SNPs del factor XIII: el factor de la coagulación XIII es una estructura tetramérica activada por calcio y trombina en la fase final de coagulación. La forma activa del factor XIII (XIIIa), cataliza la formación de puentes γ-glutamillisina entre la fibrina y el inhibidor de α₂-plamina, lo cual incrementa la resistencia de la fibrina a la degradación. Un polimorfismo común (G34T) en el exón 2 del gen F13A1 causa un cambio de valina a leucina en una posición cercana al sitio de clivaje por la trombina, lo cual facilita su activación conduciendo a un incremento de la formación y estabilización de la fibrina¹⁷⁵.
3. SNP de la protrombina: la variante A2540G (rs3136517), localizada en la región 3' no transducida del gen F2, está asociada con un incremento moderado de los niveles de protrombina y trombina, incrementado el riesgo general de eventos tromboembólicos. Sin embargo en FA, no se ha logrado demostrar una asociación significativa⁵.
4. SNP del factor V (Leiden): un polimorfismo en el gen F5 (rs6025) es responsable de una mutación del factor V, el factor de riesgo genético más común para tromboembolismo venoso, y promueve la formación de coágulos ricos en fibrina al generar resistencia a la acción de la proteína C activada. Este polimorfismo es común en individuos de ascendencia europea y tiene una incidencia del 20-30% en pacientes con trombosis venosa. Sin embargo, la mayoría de los estudios no han encontrado una asociación con la incidencia de eventos isquémicos en pacientes con FA⁵.
5. SNP del factor VII: un SNP (rs5742910) del gen F7, resulta en una inserción de 10 pb en su promotor, generando una disminución de su actividad, por lo tanto conduce a disminución de los niveles del factor VII. Este alelo puede conferir un bajo riesgo de EVC de carácter isquémico en FA¹⁷⁶.
6. SNPs asociados a funcionalidad plaquetaria: las plaquetas son importantes en la hemostasia primaria y su adhesión a la pared de vasos lesionados es mediada principalmente por la glicoproteína (GP) receptora de colágeno Ia/IIa, o el receptor del factor de von Willebrand (GP 1b/ IX). El gen ITGA2 que codifica a la integrina α2 posee un SNP (C67214C; rs1126643) que correlaciona con la densidad de la GPIa/IIa. El alelo T incrementa el potencial de agregación plaquetaria y tendencia a trombosis arterial, siendo predictor de eventos cardioembólicos¹⁷⁶.

Transcriptomas y redes de _miARN
El transcriptoma observado en FA involucra cambios en la expresión de genes de los diferentes constituyentes celulares del atrio (Tabla 3). El remodelado es una consecuencia de este proceso y desde el punto de vista fisiopatológico, como fue discutido previamente, los cambios en los niveles de ARN_m y expresión proteica de canales iónicos son responsables de la fase de mantenimiento y en muchos casos, actúan también como factores de iniciación de la FA (ver sección 5). Los _miARN son moléculas pequeñas de ARN (alrededor de 22 nucleótidos) que regulan la expresión de ARN_m mediante su asociación con el complejo RISC ("RNA-induced silencing complex"), y la unión a secuencias parcialmente complementarias localizadas en la región 3' no traducida del ARN_m blanco. Algunos miARN ocasionalmente inducen cambios en la estructura de la cromatina de los promotores blanco, ya sea mediante modificación de histonas o cambios en la metilación de ADN¹⁷⁷. En consecuencia, los _miARN orquestan la traducción del transcriptoma inducido en diversas condiciones, incluyendo FA. En este sentido se han involucrado los siguientes miARN:
1. La expresión de miR-1 se encuentra reducida en un 86%. La densidad de la I_K1, ARN_m de Kir2.1 y su expresión proteica se relacionó inversamente con miR-1⁸³, el cual se encuentra sobreexpresado (2,8 veces) en el miocardio de individuos con enfermedad coronaria junto a una disminución de la VC y ensanchamiento del QRS. En este modelo, no sólo se suprimió la expresión de KCNJ2, sino que la expresión de GJA1 (codificador de Cx-43) también se vio afectada¹⁷⁸. Por lo que es posible que la expresión de GJA1 se vea afectada en FA, secundario a cambios en los niveles de miR-1.
2. El miR-26 es capaz de regular positivamente la I_K1 en FA. La expresión de miR-26 se encuentra deprimida en pacientes con FA, lo cual conduce a un incremento de la I_K1 dado que su función es reprimir a KCNJ2. La región promotora de los genes de miR-26 es inhibida por el factor de transcripción NFAT, un factor que se encuentra regulado positivamente en FA.
3. El miR-328 contribuye al remodelado eléctrico atrial al modular la expresión de genes de canales de Ca²⁺ tipo-L. Los niveles de miR-328 se encuentran elevados alrededor de 3,5 a 3,9 veces más en muestras de atrio izquierdo de pacientes con FA. Los genes CACNA1C y CACNB1 son sus blancos potenciales¹⁷⁹.
4. El miR-133, al igual que miR-1, es un miARN específico de tejido muscular. En modelos animales, la expresión de miR-133 es capaz de regular negativamente a los genes KCNH2 (I_Kr), KCNQ1 (I_Ks), lo cual conduce a la prolongación de intervalo QT y arritmogénesis ventricular. En FA es posible que la regulación negativa de miR-133 conduzca al acortamiento de la DPA, favoreciendo la expresión de KCNH2 y KCNQ1¹⁷⁸. Por otra parte, se ha demostrado que miR-133 y miR-1 pueden afectar la expresión de HCN2 y HCN4 (genes codificadores de subunidades responsables de la corriente I_f). Los datos indican que miR-1/miR-133 actúan para limitar la expresión de HCN2/HCN4, por lo que la regulación negativa de estos _miARN puede inducir la reexpresión de HCN2/4 en corazones hipertróficos. Se ha especulado un incremento de la HCN2/I_f debido a una diminución de la expresión de miR-1 en FA⁸³. El papel de la corriente "funny" (I_f ) es evidenciado por los efectos inhibitorios sobre la actividad espontánea de miocitos aislados de VPs, sin embargo, no se ha indagado experimentalmente en FA¹⁸⁰.
5. Los _miARNs: miR-29, miR-30, miR-133, miR-208 y miR-590 han sido involucrados en la promoción del remodelado estructural¹⁸¹. En personas con hábito tabáquico prolongado o uso de productos con nicotina (parches o chicles), estuvieron asociados con casos graves, algunas veces fatales, de FA. En estos pacientes, así como in vitro, se demostró que la nicotina es capaz de promover la producción de colágeno e inducir fibrosis atrial. La regulación negativa de miR-133 y miR-590 fue un factor crucial de la respuesta profibrótica al incrementar la expresión de TGF-β1 y su receptor tipo II¹⁸². Adicionalmente, la disminución de los niveles de miR-29 (regulador negativo de la expresión de colágeno y elastina), miR-30 y miR-133 (reguladores negativos de CGTF), y miR-208 (regulador de la expresión del gen MYH6) son considerados como eventos promotores de la fibrosis tisular e hipertrofia cardíaca^178,181.

Tabla 3. miARN relacionados con el remodelado atrial

Medicina individualizada y personalizada

El incremento de la expectativa de vida y los recientes avances en el tratamiento de las enfermedades cardíacas agudas ha resultado en un incremento de los pacientes que padecen de IC, y por consiguiente de FA. En la actualidad, según la guías de las sociedades americanas y europeas (AHA/ACC/HRS/ESC)^1-3, el manejo de FA se resume en dos aspectos básicos. En primera instancia se debe decidir entre control de ritmo o control de frecuencia cardíaca. El control de ritmo implica que mediante terapias farmacológicas, técnicas de ablación mediada por catéter o técnicas quirúrgicas (procedimiento MAZE/mini-MAZE), se busca lograr la cardioversión definitiva a ritmo sinusal. Por el contrario, el control de frecuencia acepta la persistencia de la arritmia, teniendo como objetivo fundamental mantener la respuesta ventricular en un rango fisiológico. El segundo aspecto, consiste en determinar la mejor estrategia para prevenir la consecuencia más devastadora de la arritmia, los EVC. En este sentido, existen métodos y biomarcadores que pueden guiar la categorización de riesgo tromboembólico y así decidir entre no-anticoagulación, antiagregación o anticoagulación definitiva. A pesar de estos grandes avances, la efectividad y el éxito de la cardioversión farmacológica es muy limitado¹⁸³, las drogas antiarrítmicas son incapaces de prevenir efectivamente las recurrencias de FA¹⁸⁴, la prevención de EVC requiere de anticoagulación que expone al paciente a un riesgo de hemorragia potencialmente fatal⁸, la técnicas de ablación por radiofrecuencia varían ampliamente en eficacia y pueden traer consigo efectos secundarios graves¹², y el riesgo quirúrgico del procedimiento MAZE hace que sólo sea reservado para pacientes que son sometidos a cirugía cardíaca por otras causas, además de que su eficacia también varía ampliamente¹³.
El concepto de medicina personalizada fue desarrollado inicialmente para enfermedades de carácter monogénico. En estos pacientes, el genotipo puede guiar tanto conductas preventivas como terapéuticas. A pesar de que los algoritmos oficiales para la toma de decisiones en FA incluyen elementos como la clasificación temporal de la arritmia (paroxística o persistente), edad del paciente, presencia de comorbilidades y un sistema de puntos predictores de EVC, estos parámetros no reflejan necesariamente la naturaleza y el grado de cambios electrofisiológicos del atrio limitando la efectividad de las intervenciones terapéuticas. Además, en muchos casos no explican la predisposición al desarrollo de la arritmia, limitando las intervenciones preventivas y no constituyen marcadores de respuesta a la terapia farmacológica.
Para desarrollar una terapia individualizada en FA se deben tomar en cuenta tres aspectos fundamentales (Figura 5):
1. Plantear una clasificación de la arritmia basada en los cambios electrofisiológicos y morfológicos del atrio, así como en biomarcadores específicos.
2. Precisar y colocar en balance los componentes genéticos (ya sean mutaciones, SNPs específicos)/ componentes ambientales (enfermedad cardíaca previa, diabetes mellitus, condiciones pro-inflamatorias), que definen la susceptibilidad y dirigen la persistencia de FA.
3. Incluir los marcadores genotípicos predictores de respuesta a los fármacos de anticoagulación y antiarrítmicos (farmacogenómica).

Figura 5. Resumen de los recursos actuales disponibles para un manejo personalizado e individualizado de la fibrilación atrial (FA).
EAFCs: electrogramas auriculares complejos y fraccionados. FA: fibrilación atrial. ECG: electrocardiograma. EVC: enfermedad vásculocerebral.
RMN: resonancia magnética nuclear. TACM: tomografía axial computada multicorte. ETE: ecocardiograma transesofágico.
PNPIII: pro-péptido N-terminal de procolágeno tipo III. cTnl: troponina I cardíaca. PNB: péptido natriurético cerebral.

Biomarcadores
La clasificación de la FA con base en marcadores específicos que indiquen la gravedad de la progresión del remodelado atrial, así como la determinación de la contribución de cada factor promotor, es relevante para dirigir intervenciones precoces y escoger la terapéutica más adecuada en cada caso. El péptido-N-procolágeno tipo III (PNPIII), la interleucina-6 (IL-6), la PCR ultrasensible, el PNB, la renina, la aldosterona y la troponina I (cTnI) han sido estudiados para tal fin^185,186. Entre éstos, sólo los niveles séricos del PNPIII (>0,72 U/mL) fueron predictores de recurrencias a los 24 meses después de la cardioversión, lo cual estuvo en relación a fibrosis de la cavidad atrial (OR=2,61). En pacientes con niveles séricos de PNPIII altos, candesartán no es capaz de prevenir en forma efectiva la recurrencias de FA a los 24 meses de seguimiento¹⁸⁷. Hasta ahora el PNPIII es el único biomarcador propuesto para detectar la presencia de fibrosis de la cavidad atrial; sin embargo, su utilidad en el manejo de la FA aún no ha sido determinada.
La cTnI ha sido empleada como un marcador clásico de necrosis miocárdica. En trabajos recientes se ha demostrado como los niveles séricos de la cTnI se pueden emplear en la estratificación de riesgo de pacientes con FA¹⁸⁶. La probabilidad de EVC y mortalidad vascular se relacionan de forma independiente con los niveles de cTnI, incrementando 2,09%/ año y 6,56%/año, respectivamente, con unos niveles séricos ≥0,040μg/L. La cTnI también fue predictor de eventos hemorrágicos mayores. La cTnI y el NT- pro- PNB poseen valor pronóstico aditivo a la información proporcionada por los puntajes de CHADS2 y CHA2DS2- VASc para la ocurrencia de EVC y embolismo sistémico. En este sentido, un grupo de pacientes estratificados como de bajo riesgo mediante los sistemas de puntos y con biomarcadores elevados tienen una mayor tasa de eventos trombo-embólicos que pacientes con un puntaje elevado y biomarcadores negativos¹⁸⁸. La elevación de cTnI puede ser explicada por micro-embolización generadora de isquemia coronaria microvascular o disfunción del atrio izquierdo debido a una mayor fibrosis.
El PNB y el pro-PNB son marcadores cardíacos de IC, por lo tanto son predictores de aparición de FA en enfermedades cardiovasculares que cursan con disfunción ventricular y dilatación de cavidades atriales. A pesar de no constituir indicadores de remodelado atrial y gravedad de dilatación atrial, sí son marcadores de recurrencia de FA post-cardioversión, particularmente, en pacientes con IC. Los niveles de PNB >200 pg/mL son predictores de recurrencia de FA a los 6 meses con sensibilidad del 80% y especificidad del 86%. No obstante, en pacientes con FA persistente, mientras mayor es la disminución de los niveles de PNB a los 30 minutos post-cardioversión, también es mayor la recurrencia. Es posible que la elevación de PNB asociada a FA se deba a disfunción ventricular izquierda inducida por la arritmia per se, explicando además por qué no hay correlación con la duración de la FA. En este estudio, el diámetro del atrio izquierdo mostró una relación negativa con los niveles basales de PNB¹⁸⁹. Niveles de NT-pro-PNB >900 pg/mL son predictivos de recurrencia y falla de cardioversión inicial en pacientes con FA aislada¹⁹⁰. En un estudio realizado en 43 pacientes con FA persistente sin síntomas de IC y función sistólica conservada, los niveles basales de PNB y NT-pro- PNB se encontraban elevados, y la cardioversión a ritmo sinusal estuvo asociada con una disminución significativa de PNB pero no de NT-pro-PNB, y ninguno de los dos marcadores fue predictor de recurrencias a los 18 meses de seguimiento¹⁹¹.

Marcadores imagenológicos
Los estudios de imágenes permiten la identificación de condiciones que predisponen al desarrollo y perpetuación de la FA, como disfunción del ventrículo izquierdo y enfermedad cardíaca valvular. Además, se obtiene información para refinar las estrategias de prevención de EVC y caracterizar el substrato arritmogénico, lo que puede mejorar el resultado de terapias específicas, como los procedimientos de ablación por radiofrecuencia¹⁹².
1. Evaluación de la anatomía atrial: las técnicas de imagenología 3-dimensionales, como la ecocardiografía transesofágica 3-D (ETE), la tomografía axial computarizada multidetector (TACM) y la resonancia magnética cardíaca (RMNC), son los métodos más precisos en la evaluación de los aspectos anatómicos del atrio¹⁹². Los cambios en las dimensiones del atrio izquierdo son marcadores de remodelado estructural del atrio, lo cual es evaluado comúnmente mediante ecocardiografía transtorácica (ETT). El volumen puede ser estimado en 2-dimensiones mediante el método de Simpson, la técnica de área-longitud o la aproximación de elipsoide alargado. Sin embargo, estas técnicas en 2-D carecen de precisión, dado que introducen suposiciones o aproximaciones geométricas en el cálculo de las dimensiones del atrio izquierdo.
2. Evaluación de la función atrial: puede ser dividida en tres fases: reservorio, conductora y contráctil. Los cambios del volumen atrial izquierdo en cada fase pueden ser medidos con ETE, TACM, RMNC¹⁹³. La función de reservorio, refleja el llenado atrial durante la sístole del ventrículo izquierdo, es evaluada por la diferencia entre su volumen máximo (al final de la relajación isovolumétrica, antes de la apertura de la válvula mitral) y su volumen mínimo (al final de la diástole ventricular), y es expresado como porcentaje del volumen atrial izquierdo mínimo. La función conductora es evaluada por la diferencia entre el volumen atrial izquierdo máximo y su volumen al comienzo de la contracción atrial (marcado por el final de la onda P en el ECG) y puede ser expresado como un porcentaje del volumen atrial izquierdo máximo. Finalmente, la función contráctil es evaluada al calcular la diferencia entre el volumen del atrio izquierdo al comienzo de la contracción atrial y su volumen mínimo, siendo expresada como un porcentaje de su volumen al inicio de la contracción atrial. Por otra parte, algunos índices ecocardiográficos como el pico de velocidad de onda A transmitral, relación E/E' (pico de velocidad de onda E transmitral y pico de velocidad anular mitral septal en diástole temprana), velocidad A' (velocidad tisular al final de la diástole en el anillo mitral septal) y deformidad del atrio izquierdo, han sido empleados en la estimación de las propiedades miocárdicas del atrio izquierdo.
3. Evaluación de condiciones predisponentes: el ETT es la modalidad imagenológica que es empleada en la evaluación inicial de los pacientes con FA. Sin embargo, la RMNC, TACM, y pruebas con moléculas radiomarcadas ofrecen información adicional que ayuda a afinar el diagnóstico de patologías cardíacas. En el caso de las valvulopatías, la RMNC permite evaluar la morfología valvular, así como las consecuencias hemodinámicas y funcionales de la disfunción valvular con una medición más precisa de los volúmenes cardíacos y caracterización tisular¹⁹⁴. La enfermedad coronaria o cardiopatía isquémica debe ser excluida en FA de nueva aparición en pacientes cuya evaluación de riesgo indique un alto pre-test para este diagnóstico. Algunas modalidades de imágenes no-invasivas permiten la evaluación directa de la oclusión de las arterias coronarias (imagen anatómica) o las consecuencias hemodinámicas de una placa obstructiva (imagen funcional). En el primer caso, la TACM provee información acerca del tamaño de la placa, composición y remodelado arterial, y es de elección en pacientes de riesgo bajo o intermedio¹⁹⁵. La isquemia miocárdica puede ser evaluada mediante RMNC, tomografía de emisión de positrones, y ecocardiografía de estrés con una sensibilidad y especificidad que puede variar entre un 80% y 90%¹⁹⁶. Por otra parte, a pesar que el ETT de 2-D es el pilar en la evaluación de pacientes con IC, la ecocardiografía 3-D y ecocardiografía con contraste pueden aportar información más precisa acerca de la hemodinámica y mecánica ventricular¹⁹⁷. Es necesario destacar que la RMNC es ahora el estándar de oro no invasivo en la cuantificación de los volúmenes y masas cardíacas, estimación de la fracción de eyección, y caracterización tisular. No obstante, los estudios de imágenes deben individualizarse según la historia del paciente y la experticia local.
4. Marcadores de fibrosis: la demostración de fibrosis atrial puede ser un predictor de respuesta terapéutica. El rastreo de marcas ("speckle tracking") ecocardiográfico es una técnica que permite evaluar la deformación del atrio izquierdo en enfermedad de la válvula mitral, donde altos grados de deformabilidad atrial se correlaciona con bajo grado de fibrosis¹⁹⁸. Por otra parte, algunas técnicas de imágenes emergentes han permitido la identificación y cuantificación de la fibrosis del atrio izquierdo¹⁹⁹. La capacidad para caracterizar el tejido miocárdico con alta resolución espacial es única de la RMNC. El gadolinio-ácido dietilentriaminopentaacético ("DTPA") es un agente de contraste paramagnético que ha sido usado para delinear áreas de espacio extracelular expandido. La presencia de fibrosis del atrio izquierdo, evaluada mediante la captación de contraste tardía de gadolinio, ha sido relacionada con el éxito de la terapia de ablación guiada. Con una técnica especial basada en la intensidad de pixeles, se pueden identificar y cuantificar las regiones captadoras del miocardio atrial. Un grado de captación en la pared atrial amplio (>15%) está asociado con una mayor recurrencia de FA post-ablación (OR=4,88), mientas que si la captación es leve está asociada con la reversión del remodelado estructural y funcional post-ablación.
5. Guiando la anticoagulación: la terapia de anticoagulación clásicamente ha sido dirigida en función de la evaluación del riesgo tromboembólico. A parte de la demostración de trombos en el apéndice atrial izquierdo, algunos marcadores como una velocidad de llenado del atrio izquierdo ≤20 cm/seg y otros de la RMNC, constituyen marcadores independientes de EVC²⁰⁰. Estos marcadores son relevantes en la decisión sobre cuando realizar la cardioversión. Por otra parte, la oclusión o cierre del apéndice atrial izquierdo (sitio de formación de trombos en el 90% de los casos de FA no valvular) con dispositivos especiales (Watchman, PLAATO o Amplatzer) permite disminuir el riesgo de eventos tromboembólicos en un 60-90%²⁰¹. La susceptibilidad a este procedimiento puede ser definida mediante imágenes pre- e intra-procedimiento²⁰².
6. Guiando la terapia de ablación: las técnicas de imágenes son empleadas antes, durante y después de la terapia de ablación. El ETT sirve para identificar los pacientes menos probables de experimentar una respuesta favorable a la ablación, por ejemplo, si el tamaño del atrio izquierdo es grande. La TACM y la RMNC ofrecen información anatómica del atrio izquierdo y las VPs, que es importante en la planificación del procedimiento dado que la variabilidad anatómica normal de estas estructuras es elevada²⁰³. Además, la RMNC puede determinar el grado de fibrosis del atrio izquierdo y predice la eficacia terapéutica del procedimiento. En el caso de técnica intra-procedimiento, los sistemas de navegación integran la información anatómica aportada por la TACM y RMNC que es adquirida antes de la ablación con el mapeo electroanatómico punto por punto del atrio izquierdo²⁰⁴. La ecocardiografía intracardíaca, en la cual el transductor es posicionado dentro del atrio derecho, se emplea para guiar la punción transeptal y permite la integración en tiempo real de los datos obtenidos mediante el eco intracardíaco, la TACM (pre-ablación) y el mapeo electrofisiológico intra-procedimiento²⁰⁵. Otras técnicas en fase de experimentación incluyen la angiografía rotacional del atrio izquierdo, para eliminar las variaciones de los estudios pre- ablación en la estimación de las dimensiones atriales atribuibles a condiciones de carga y ritmo, y la guía de catéteres mediante RMN como una alternativa a la fluoroscopia²⁰⁶. Por último, la imagenología cardíaca permite la identificación de complicaciones peri-ablación, como perforación y taponamiento cardíaco (1%) y estenosis de las VPs (1,5%), y determinación de la respuesta terapéutica¹⁹².

Marcadores electrofisiológicos
El ECG convencional sólo permite el diagnóstico inicial de FA y no provee información acerca del substrato arritmogénico, aunque un estudio indica que la presencia de líneas fibrilatorias finas (<1mm de amplitud) refleja el remodelado estructural y eléctrico del atrio, siendo inclusive predictor de EVC²⁰⁷. El mapeo electrofisiológico del atrio no sólo ayuda en el estudio de la electrofisiología atrial, sino que puede guiar la terapia de ablación. Clásicamente, el aislamiento de las VPs ha sido la aproximación inicial en la terapia ablativa de la FA paroxística. Sin embargo, la terapia guiada mediante electrogramas ha sido adoptada ampliamente en pacientes cuyo aislamiento de las VPs fue inefectivo o la FA ha sido persistente²⁰⁸. Los electrogramas fraccionados pueden ser relativamente simples con sólo dos deflexiones por ciclo o más complejos, en algunos casos desplegando "actividad eléctrica continua" a lo largo de todo el ciclo. En todos los casos, el fraccionamiento refleja diferencias en el tiempo de activación dentro del área sensada por el electrodo. Sin embargo, el grado de fraccionamiento no es necesariamente diagnóstico de la gravedad del substrato de FA, dado que potenciales dobles y largos pueden significar la presencia de una línea de bloqueo arritmogénico que puede causar conducción reentrante, mientras el fraccionamiento complejo puede en algunos casos sólo reflejar disincronía local dentro de ondas de fibrilación, sin efectos sobre el patrón de activación general²⁰⁹. A pesar de esto, la localización de electrogramas atriales fraccionados complejos (EAFCs; definidos como 2 ó más deflexiones con una longitud de ciclo promedio ≤120 mseg y voltaje ≤0,15 mV) en el septum interatrial, VPs, PG y el techo del atrio izquierdo son frecuentes en pacientes con FA paroxística y crónica. Los EAFCs corresponden a oscilaciones de ciclo corto y muy baja amplitud. La ablación de áreas con este comportamiento resulta en la restauración del ritmo sinusal en el 91% de los pacientes después de un año de seguimiento y en la prevención efectiva de EVC²¹⁰. El análisis de los EAFCs puede proveer una idea acerca del mecanismo arritmogénico, mediante la medición de la frecuencia dominante, pico de amplitud de la frecuencia dominante, y determinación de la desviación media y estándar del espectro normalizado²¹¹. De estos parámetros, la desviación media del espectro normalizado es la que mejor se relaciona con el grado de persistencia de la arritmia.

Genómica en la práctica clínica: prevención de FA y EVC
Ensayos clínicos y meta-análisis han comprobado como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los bloqueadores de receptores de angiotensina II, las estatinas y los antagonistas de receptores β-adrenérgicos pueden ser efectivos (dependiendo del escenario clínico) en la prevención de FA ante la exposición a factores de riesgo cardiovascular^1-3. Sin embargo, no han sido definidas acciones farmacológicas específicas para pacientes con susceptibilidad definida genéticamente. Probablemente, hasta que no sea establecido con claridad el papel fisiopatológico de las variantes comunes, el uso de esta información puede quedar restringido al monitoreo continuo con la finalidad de detectar la arritmia lo más temprano posible y así realizar intervenciones definitivas con una mayor tasa de éxito. En este sentido, la información genómica puede ser empleada actualmente en la evaluación de riesgo de EVC isquémicos, riesgo de FA posterior a cirugía cardíaca, y respuesta a la terapia de ablación.
El descubrimiento de múltiples SNPs asociados a FA plantea la posibilidad de realizar medidas de prevención primaria y secundaria en pacientes con genotipos susceptibles independientemente de la exposición a factores de riesgo convencionales. La expresión clínica de la arritmia puede variar ampliamente, en un estudio de GWAS fueron analizados alrededor de 300.000 SNPs en 5000 pacientes con EVC isquémicos y 30.000 controles²¹². Los SNPs del locus 4q25 estuvieron asociados con EVC de origen cardioembólico y de origen desconocido "criptogénico" (OR=1,54 y 1,23). La conexión de estas variantes con la incidencia de EVC de carácter criptogénico plantea el siguiente interrogante: ¿estos casos se deben a FA no diagnosticada u a otra implicación del locus estudiado? En este sentido, unidades de telemetría móviles indican que el 25% de los pacientes diagnosticados con EVC criptogénico padecen de FA²¹³.
En contraste, dos estudios muestran que la asociación con EVC de las variantes del locus 4q25 es restringida a EVC de origen cardioembólico en poblaciones europeas^157,214. En un estudio de asociación en una población de China, el rs2200733 no fue marcador de riesgo de ECV isquémicos de forma significativa, un SNP que se había mostrado como buen predictor en otros trabajos²¹⁵. Una aproximación adecuada en los pacientes con EVC criptogénico y portadores de SNPs de susceptibilidad, sería el monitoreo continuo del ritmo cardíaco que logra precisar la presencia de FA, lo cual permitiría intervenciones terapéuticas tempranas, como ofrecer anticoagulación oportuna. Sin embargo, esta estrategia debe restringirse dependiendo del SNP y de la población en cuestión.
La FA postoperatoria es un evento adverso de la cirugía cardíaca, con una incidencia estimada entre un 25-40%¹. Según dos estudios de cohorte, algunas variantes del locus 4q25 (rs2200733, rs13143308) pueden predecir la aparición de FA posterior a cirugía de bypass aortocoronario (OR=2,14 y 1,75; respectivamente), aunque no de EVC isquémicos post-cirugía²¹⁵. En otro trabajo, se confirma la asociación con FA post-quirúrgica, donde el uso pre-operatorio de bloqueantes β-adrenérgicos (βB) incrementa el riesgo en los portadores de estos de SNPs²¹⁶. Esta observación es divergente de las estrategias de prevención actuales, ya que precisamente los βB constituyen una estrategia preventiva de FA post-cirugía cardíaca²¹⁷. No se conocen las causas de estas interrelaciones, pero considerando que las variantes del locus 4q25 pueden afectar al factor PITX2 y el desarrollo de los pliegues miocárdicos de las VPs, es posible que las respuesta en estas regiones a los fármacos sea diferentes. El genotipo en estos casos puede guiar a una mejor estrategia preventiva al seleccionar sotalol o amiodarona como alterativas preventivas. Las variantes también pueden ser empleadas de rutina en la predicción de FA a corto plazo y así planificar los cuidados post-operatorios, definiendo mejor los pacientes de alto riesgo.
La recurrencia de FA post-ablación atrial es relativamente frecuente en pacientes con FA persistente y refractaria a tratamiento farmacológico. En 195 pacientes con FA persistente o paroxística refractaria a tratamiento que fueron sometidos a terapia de ablación, la determinación de los SNPs rs2200733 y rs10033464 fue predictora de recurrencia después de seis meses de seguimiento¹⁵⁶. En pacientes que son sometidos a terapia de ablación, el monitoreo electrocardiográfico transtelefónico ha mostrado efectividad similar al monitoreo Holter en la detección de recurrencias de FA a corto plazo, la cual puede alcanzar un 50% de los pacientes asintomáticos²¹⁸.
Este telemonitoreo estrecho puede ser aplicado y posiblemente restringido a pacientes con susceptibilidad genética, para así detectar la recurrencia oportunamente.

Farmacogenómica cardiovascular
Los SNPs de los cromosomas 4q25, 16q22 y 1q21 han sido estudiados para determinar si la respuesta a antiarrítmicos es dependiente del genotipo. En pacientes de raza caucásica, una respuesta efectiva fue definida prospectivamente si el paciente permanecía con la misma droga antiarrítmica por un mínimo de seis meses con una reducción ≥75% de FA sintomática recurrente. De las variantes comunes, el SNP rs10033464 (4q25) fue un predictor independiente de las variables clínicas para mal control de ritmo (39% de recurrencia, OR=4,3)²¹⁹. En un estudio de asociación, se identificaron dos variantes comunes en el gen ADRB1 (codificador del receptor β₁-adrenérgico), relacionadas con el control de frecuencia ventricular en respuesta al tratamiento de la FA²²⁰. El polimorfismo G389R, estuvo asociado con una respuesta adecuada a la terapia de control de frecuencia. Esta variante es perdedora de función y afecta la capacidad del receptor de inducir la disociación de proteínas G en respuesta a la estimulación adrenérgica. La variante homocigótica Ser49 también se relacionó con una respuesta favorable. La combinación de ambas variantes fueron predictores de respuesta a los bloqueadores β-adrenérgicos, bloqueadores de canales de calcio y digoxina, además del uso de bajas dosis de estos medicamentos.
El gen ACE está localizado en el cromosoma 17q23.3 y codifica a la enzima convertidora de angiotensina. En el intrón 16, se ha reportado un polimorfismo que consiste en la inserción (I) o una deleción (D) de una secuencia de 287pb, lo cual resulta en tres genotipos: homocigotos D/D, I/I, y heterocigoto I/D. El polimorfismo I/D ha sido asociado con enfermedades cardiovasculares como HTA, infarto de miocardio, miocardiopatía dilatada, e hipertrofia de ventrículo izquierdo²²¹. Los individuos que son homocigotos para el alelo D tienen los mayores niveles de la enzima, seguidos por los genotipos I/D y I/I. En el caso de FA, no se ha logrado establecer de forma significativa una relación entre los polimorfismos de ACE y riesgo de enfermedad, a excepción de la FA asociada a hipertensión arterial (OR=2,3)²²². Ahora bien, si se toma en cuenta que el bloqueo del eje renina-angiotensinaaldosterona (RAA) parece ser más eficiente en prevenir el inicio de FA en IC y no en algunos pacientes con hipertensión²²³, se obtienen conclusiones relevantes en el área de farmacogenómica. La incidencia de FA en hipertensión es menor que en IC y post-infarto de miocardio. Es posible que el genotipo DD juegue un papel relevante en condiciones asociadas a bajo o mediano riesgo de FA al amplificar el remodelado atrial y no sea relevante en condiciones que conduzcan a un remodelado atrial acentuado. Por el contrario, los genotipos I/D e I/I pueden ser determinantes mayores en estas circunstancias, siendo factores limitantes o protectores del remodelado atrial. El genotipo D/D amplifica de forma significativa el grado de remodelado inducido por HTA, promoviendo FA persistente o permanente, siendo en estos pacientes el bloqueo del eje RAA más efectivo que en otros polimorfismos.

Farmacogenómica de la anticoagulación
Los antagonistas de la vitamina K (AVK) compiten por la epóxido reductasa, disminuyendo la cantidad de vitamina K reducida, la cual es requerida para la carboxilación de los factores de la coagulación II, VII, IX, X y las proteínas C, S y Z. Los AVK se caracterizan por una farmacología con marcada variabilidad inter- e intra-pacientes. El efecto de los cumarínicos depende de su metabolismo hepático, el cual es catalizado por el sistema citocromo (CYP) 450, particularmente la isoforma CYP2C9. El alelo CYP2C9*1 es el considerado como secuencia de referencia, mientras los alelos CYP2C9*2 (R144C; rs1799853) y CYP2C9*3 (I359L; rs1057910) son las variantes presentes en un 12% y 8% de la población de raza caucásica, respectivamente. Los pacientes con estas variantes muestran un metabolismo disminuido del enantiómero S-warfarina (el enantiómero más activo), incrementando el riesgo de eventos hemorrágicos, como HIC⁵. Otra variante (rs2108622), esta vez de la CYP4F2, tiene también una menor actividad catalítica de la enzima, y se ha relacionado con la dosis efectiva de acenocumarol²²⁴. El gen VKORC1, el cual codifica la subunidad 1 de la epóxido reductasa, posee SNPs en la regiones regulatorias que correlacionan con la respuesta AVK²²⁵. Un SNP en la región promotora (rs9923231) y otro en el intrón 1 (rs9934438) de este gen, predicen con exactitud la dosis de warfarina, siendo biomarcadores que pueden guiar la dosificación de este fármaco²²⁶. Además, el efecto de estos SNPs pueden estar exacerbados por la combinación de otros polimorfismos, como el SNP del gen CALU (rs1043550), el cual codifica un inhibidor de la carboxilación dependiente de vitamina K²²⁷. La significancia de estos polimorfismos para explicar parte de la elevada variación del metabolismo de la warfarina, fue confirmada en un estudio de GWAS²²⁸.
La utilidad de los AVK en la prevención de EVC ha sido debatida en los últimos años con el surgimiento de múltiples anticoagulantes de uso más sencillo y sin la necesidad de monitorización de la acción del fármaco. Por ejemplo, el dabigatran es un inhibidor de la trombina que está asociado con una menor tasa de EVC en comparación a la warfarina cuando el control de la anticoagulación es sub-óptimo. En un estudio reciente se comparó si la dosificación de warfarina guiada por genotipo mejoraba la eficacia de este fármaco y de tal forma constituía una mejor aproximación costo-beneficio en comparación al dabigatran. Usualmente el tiempo en el cual el paciente mantiene el INR dentro del rango terapéutico es de ~65% y puede incrementar hasta un ~80% cuando se emplea el genotipo para guiar la dosificación. En este sentido, el mantenimiento temporal del INR dentro del rango en >77% guiado mediante genómica ofrece el mismo beneficio que la terapia con dabigatran a un costo significativamente menor²²⁹.

Conclusiones

La arritmogénesis en FA está relacionada con elementos desencadenantes que inducen la persistencia de un patrón de conducción fibrilatoria sólo cuando los substratos de mantenimiento están presentes. La complejidad del fenómeno de reentrada y generación de actividad ectópica se refleja en la limitación de nuestras técnicas actuales para caracterizarlas y plantear estrategias terapéuticas más eficaces. Los diversos factores de riesgo cardíacos y extracardíacos han marcado un paradigma en el manejo actual de la FA. La inminente ola del conocimiento del genoma humano, así como la identificación de SNPs asociados a enfermedad y de transcriptomas específicos que son definitorios del fenómeno de remodelado tisular, ha traído consigo un nuevo abordaje de condiciones crónicas, y en el caso de la FA, amenaza con romper dicho paradigma. La caracterización del genotipo a un nivel tanto individual como poblacional puede ayudar a facilitar la estratificación de riesgo de desarrollar FA, determinar la morbilidad relacionada, guiar la dosificación de medicamentos y predecir su eficacia, así como establecer medidas preventivas tempranas. La medicina personalizada requiere de la integración de información clínica, caracterización fisiopatológica, hallazgos genómicos y fenotipo molecular (biomarcadores). La complejidad en la interrelación de estos factores hace que algunos autores conceptualicen dicho abordaje de las enfermedades poligénicas complejas como utópico, y sin una buena relación costo-beneficio²³⁰. El reto para el siglo XXI en el manejo de la FA es romper las fronteras entre estas disciplinas, obteniendo aplicabilidad basada en un nivel de evidencia apropiado.

Agradecimientos

Los autores agradecen a la Cátedra de Fisiología Normal de la escuela 'Luis Razetti' por su apoyo en la realización y publicación de este manuscrito.

Recursos financieros

Los autores no recibieron ningún apoyo económico para la investigación.

Conflicto de intereses

Los autores declararon no tener conflicto de intereses.

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