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Insuficiencia cardíaca

versión On-line ISSN 1852-3862

Insuf. card. vol.14 no.3 Ciudad Autónoma de Buenos Aires set. 2019

 

ACTUALIZACION FARMACOLOGICA

Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar con macitentan, antagonista dual del receptor de endotelina

Valentina M. Bichara1, Raúl J. Bevacqua2

1 Médica cardióloga especialista en Insuficiencia Cardíaca. Centro Médico Galbermed. San Miguel de Tucumán. Tucumán. República Argentina. Vocal del Comité de Insuficiencia Cardíaca de la Federación Argentina de Cardiología.
2 Médico cardiólogo. División Cardiología. Pabellón Inchauspe. Hospital General de Agudos "Dr. J. M. Ramos Mejía". GCBA. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. República Argentina.

Correspondencia: Dr. Raúl J. Bevacqua. E-mail: raulbev@hotmail.com

Recibido: 10/06/2019
Aceptado: 20/08/2019


Resumen
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad caracterizada por la remodelación progresiva de las arterias pulmonares distales, lo que resulta en la pérdida del área de la sección transversal vascular y la resistencia vascular pulmonar elevada. Sin intervención, la HAP es generalmente progresiva y conduce a la insuficiencia cardíaca derecha y a la muerte. El desarrollo de medicamentos que se dirigen específicamente a las vías involucradas en la patogénesis de la enfermedad ha llevado a mejoras en la calidad de vida y los resultados clínicos en pacientes con HAP.
Macitentan, un antagonista dual del receptor de endotelina (ARE) desarrollado mediante la modificación de la estructura de bosentan para aumentar la eficacia y la seguridad, está aprobado para el tratamiento de la HAP. El estudio SERAPHIN mostró una reducción del riesgo de un evento de morbilidad o mortalidad en un 45% durante el tiempo de tratamiento en comparación con el placebo. El efecto positivo en el criterio de valoración primario se observó si el paciente ya estaba en tratamiento por HAP. No ha habido una comparación directa entre macitentan y otros ERA, que fueron aprobadas con base en la mejora de la capacidad de ejercicio, pero los datos preclínicos y clínicos sugieren mejores perfiles farmacológicos y de seguridad.
Esta actualización presenta la evidencia de superioridad de macitentan para el tratamiento de la HAP, en comparación con otros ERA, y los datos de ensayos clínicos disponibles, así como las posibles estrategias futuras.

Insuf Card 2019;14(3):119-128

Palabras clave: Hipertensión arterial pulmonar; Antagonista del receptor de endotelina; Macitentan

Summary
Treatment of pulmonary arterial hypertension with macitentan, dual endothelin receptor antagonist

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a disease characterized by progressive remodeling of the distal pulmonary arteries, resulting in the loss of vascular cross-sectional area and elevated pulmonary vascular resistance. Without intervention, PAH is usually progressive and leads to right heart failure and death. The development of drugs that specifically target the pathways involved in the pathogenesis of the disease has led to improvements in the quality of life and clinical outcomes in patients with PAH.
Macitentan, a dual endothelin receptor antagonist (ERA) developed by modifying the structure of bosentan to increase efficacy and safety, is approved for the treatment of PAH. The SERAPHIN trial showed a risk reduction of a morbidity or mortality event by 45% during the time of treatment compared to placebo. The positive effect on the primary endpoint was observed whether or not the patient was already on PAH therapy. There has been no direct comparison between macitentan and other ERAs, which were approved based on improved exercise capacity, but preclinical and clinical data suggest better pharmacological and safety profiles.
This update presents evidence of macitentan"™s superiority for the treatment of PAH, compared to other ERAs, and data from available clinical trials, as well as possible future strategies.

Keywords: Pulmonary arterial hypertension; Endothelin receptor antagonist; Macitentan

Resumo
Tratamento da hipertensão arterial pulmonar com macitentan, antagonista duplo do receptor da endotelina

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma doença caracterizada pelo remodelamento progressivo das artérias pulmonares distais, resultando na perda de área de secção transversal vascular e elevada resistência vascular pulmonar. Sem intervenção, a HAP é geralmente progressiva e leva Í  insuficiência cardíaca direita e Í  morte. O desenvolvimento de drogas que visam especificamente as vias envolvidas na patogênese da doença levou a melhorias na qualidade de vida e desfechos clínicos em pacientes com HAP.
Macitentan, um antagonista duplo do receptor da endotelina (ARE) desenvolvido pela modificação da estrutura do bosentan para aumentar a eficácia e a segurança, é aprovado para o tratamento da HAP. O estudo SERAPHIN mostrou uma redução de 45% no risco de um evento de morbidade ou mortalidade durante o tempo de tratamento em comparação ao placebo. O efeito positivo no critério de avaliação primária foi observado se o paciente já estava em tratamento para a HAP. Não houve comparação direta entre macitentan e outros ARE, que foram aprovados com base na capacidade de exercício melhorada, mas dados pré-clínicos e clínicos sugerem melhores perfis farmacológicos e de segurança.
Esta atualização apresenta evidências da superioridade do macitentan para o tratamento da HAP, em comparação com outras ARE, e dados de ensaios clínicos disponíveis, bem como possíveis estratégias futuras.

Palavras-chave: Hipertensão arterial pulmonar; Antagonista do receptor de endotelina; Macitentan


Introducción
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una rara enfermedad que se caracteriza por la remodelación progresiva de las arterias pulmonares distales, resultando en la pérdida del área de sección transversa vascular pulmonar y generando un aumento progresivo y sostenido de la resistencia vascular pulmonar (RVP)1,2. Sin intervención, la HAP es generalmente muy progresiva, conduciendo a la derecha insuficiencia cardíaca y a la muerte. Desde los primeros estudios reportados sobre bloqueadores de los canales de calcio hace más de 30 años3,4 ha habido importantes avances para dilucidar la fisiopatología de la HAP, llevando al desarrollo de mejores terapias dirigidas a optimizar los resultados para los pacientes1, existiendo importantes avances en el arsenal terapéutico disponible para tratar esta enfermedad devastadora. El desarrollo de medicamentos que se dirigen específicamente a las vías involucradas en la patogénesis de la enfermedad ha llevado a mejoras en la calidad de vida y los resultados clínicos en pacientes con HAP. Actualmente, contamos con varios medicamentos aprobados para la HAP por las autoridades reguladoras de todo el mundo.
Las manifestaciones clínicas de la HAP son el resultado del aumento de las RVP de las arterias pulmonares1, impulsada por una combinación de vasoconstricción, trombosis, inflamación y remodelación proliferativa y obstructiva de la pared de la arteria pulmonar3. Como todas las arterias, la pared de la arteria pulmonar está compuesta de una capa externa de tejido conectivo, matriz extracelular (MEC), células nerviosas y fibroblastos, y una capa secundaria que consiste en células de músculo liso vascular (CMLV). Y finalmente, hay una sola capa de células endoteliales (CE), que están en contacto con la sangre circulante4-6.
Los CMLV proporcionan integridad estructural y juegan un papel crucial en el control del diámetro del vaso en respuesta a los estímulos7. La comunicación entre las CE y las CMLV es importante para la homeostasis dentro de la circulación pulmonar y puede regular el tono vascular y el diámetro de los vasos4-6.
Esta actualización farmacológica se centrará en los avances recientes en la terapia con macitentan para la HAP, incluidos nuestros enfoques de tratamiento actuales y posibles estrategias futuras.

Definición de hipertensión arterial pulmonar

La HAP es una enfermedad poco frecuente con una prevalencia estimada de 15 a 50 por millón de habitantes6,7. Según la clasificación clínica actual (Tabla 1)8,9, la HAP consta de diferentes etiologías que conducen a la hipertensión pulmonar (HP) precapilar, que se define por un presión media de la arteria pulmonar (PAPm) en reposo y espiratoria final ≥25 mm Hg, presión capilar pulmonar (PCP) o de enclavamiento (wedge) ≤15 mm Hg y RVP>3 unidades Wood en reposo9-12. Durante el 6° Simposio Mundial sobre Hipertensión Pulmonar de 2018, celebrado en Niza, Francia, la HP se redefinió como una PAPm >20 mm Hg y una RVP >3 unidades Wood13. Sin embargo, la nueva definición no cambió los criterios para el inicio de la terapia de HAP, porque la mayoría de las evidencias se basaron en la definición previa. La HAP se denomina idiopática cuando no se identifican factores causales, pero también puede ser hereditaria, inducida por medicamentos o toxinas, o asociado con afecciones como enfermedad del tejido conectivo, cardiopatía congénita, hipertensión portal e infección por virus de la inmunodeficiencia humana. Estas condiciones han sido clasificadas en HAP porque comparten cambios patológicos comunes en las arterias pulmonares pequeñas y también presentan un enfoque terapéutico similar.

Tabla 1. Clasificación clínica de hipertensión pulmonar1

 

Fisiopatología

Disfunción endotelial
La disfunción endotelial conduce a un desequilibrio de los mediadores vasodilatadores y vasoconstrictores, siendo un factor fundamental en la fisiopatología de la HAP. También, estas rutas ejercen, en grado variable, efectos sobre la remodelación vascular y la homeostasis de la coagulación. El descubrimiento de las moléculas involucradas en la regulación vasomotora pulmonar ha llevado al desarrollo de nuevas terapias para la HAP, actualmente aprobadas, que se dirigen a una de las siguientes vías fisiológicas: vía de la prostaciclina (PGI2), vía del óxido nítrico (ON) y vía de la endotelina-1 (ET-1). La HAP se caracteriza por una reducción sostenida de los mediadores vasodilatadores (PGI2 y ON), mientras que los vasoconstrictores (ET-1) están aumentados14-18.

Remodelación vascular pulmonar
Fisiopatológicamente, la reducción en el área de la luz vascular es el resultado de una combinación de remodelación arterial, vasoconstricción inapropiada y trombosis in situ19,20. Se ha evidenciado que la remodelación arterial es quizás el principal contribuyente al aumento de la RVP. Las 3 capas de la pared arterial están involucradas en esta remodelación arterial, siendo las lesiones arteriales típicas de la HAP: formación de neoíntima y fibrosis intimal, hiperplasia medial de CMLV y fibrosis adventicia acompañada de un grado variable de inflamación perivascular21. Las lesiones complejas o plexiformes son el sello distintivo patológico de la HAP grave y consisten en la expansión exuberante de las células endoteliales, algunas de las cuales muestran características símil cancerosas de proliferación monoclonal22. Se reconoce cada vez más que los pacientes con HAP pueden no mostrar un compromiso arterial puro, pero también muestran remodelación venular: esta observación es particularmente frecuente en la HAP asociada a esclerosis sistémica23.
La remodelación vascular en HAP es un proceso complejo y multifactorial, pero los avances recientes han identificado varias anomalías genéticas, celulares y moleculares clave.
Las células vasculares pulmonares en las arterias remodeladas muestran un fenotipo hiperproliferativo y antiapoptótico, y factores como la estimulación excesiva del factor de crecimiento, las alteraciones de las proteínas morfogenéticas óseas/la vía de señalización del factor de crecimiento transformante β, las anormalidades del factor de transcripción y la disfunción mitocondrial promueven la supervivencia celular y proliferación24. La inflamación perivascular se encuentra con frecuencia en especímenes patológicos, lo que respalda su papel en la patogénesis de la HAP y la remodelación vascular25. La función anormal del canal iónico y la homeostasis intracelular de calcio alterada no sólo resultan en vasoconstricción sostenida, sino que también inducen la proliferación de CMLV26. Finalmente, los cambios cualitativos y cuantitativos en la población de células progenitoras endoteliales pueden contribuir a la angiogénesis desordenada, aunque su papel exacto en la patogénesis de la HAP sigue siendo indefinido27.

Vía fisiopatológica de la endotelina
La ET-1 es liberada predominantemente en las células endoteliales y uno de los vasoconstrictores más potentes conocidos en el organismo humano, ejerciendo sus efectos sobre 2 subtipos de receptores distintos: receptores ETA y ETB. El receptor ETA se localiza en las CMLV, mientras que el receptor ETB se encuentra predominantemente en el endotelio, aunque también se halla presente en las CMLV. La constricción y proliferación del músculo liso están mediadas por las isoformas de los receptores ETA y ETB28, pero el receptor ETB está involucrado en el clearance local de ET-1 y puede inducir la vasodilatación a través de la liberación de ON y PGI2 de las células endoteliales29. La ET-1, además, de promover las células endoteliales arteriales pulmonares y la proliferación de CMLV, induce la activación, contracción y síntesis de fibroblastos de la MEC30.
En pacientes con HAP existen niveles elevados de ET-1 en el plasma y en el endotelio vascular pulmonar, similares a lo observado en modelos animales experimentales al que se les provoca dicha enfermedad17,31,32. Basado en estas evidencias, en teoría, se planteó que la inhibición selectiva de ETA pudiera ser más eficiente. Sin embargo, en condiciones patológicas como la HAP, los receptores ETB están regulados en aumento en las CMLC y en disminución en las células endoteliales33-35, sugiriendo que el antagonismo del receptor de endotelina (ARE) dual puede ser mejor que la inhibición selectiva del receptor ETA.36.
Bosentan es un antagonista no selectivo del receptor ET-1 dual y fue el primer agente oral aprobado para el tratamiento de la HAP. La eficacia clínica de bosentan se demostró en el ensayo aleatorizado BREATHE-1 (Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist Therapy) que inscribió a 213 pacientes en clase funcional (CF) III a IV según NYHA (New York Heart Association)37. Bosentan se asoció con una ganancia de 44 m en el test de la caminata de 6 minutos (TC6M) y una mejoría en el estado de FC a las 16 semanas. Bosentan también se ha estudiado específicamente en la cardiopatía congénita-HAP en el estudio BREATHE-5 y ha mejorado tanto la capacidad de ejercicio como la hemodinámica38. La elevación de la transaminasa hepática es un efecto secundario común. En los estudios de vigilancia posteriores a la comercialización, la tasa anual notificada de elevación de la transaminasa hepática por encima de 3 veces el límite superior normal fue del 10,1%, y se requirió la interrupción del tratamiento en el 3,2% de los pacientes39.
Por lo tanto, el monitoreo mensual de las pruebas de función hepática es obligatorio durante la terapia con bosentán, pero la lesión hepática es completamente reversible al dejar el medicamento.
Ambrisentan es otro antagonista selectivo del receptor ETA que se analizó en los estudios ARIES-1 y ARIES-2 (Ambrisentan in Pulmonary Arterial Hypertension, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, Efficacy Study 1 and 2), donde se demostraron mejoras en el TC6M y en la CF (NYHA) de los pacientes evaluados40.
El riesgo de lesión hepática relacionada con ambrisentan fue bajo, al igual que el potencial de interacción farmacológica en comparación con bosentan41. El edema periférico es un efecto secundario común de la terapia con ambrisentan. A pesar de la ventaja "teórica" del bloqueo selectivo del receptor ETA (debido al papel desempeñado por el receptor ETB en la eliminación local de ET-1), la eficacia clínica sería similar entre bosentan y ambrisentan.

Macitentan

Macitentan y su metabolito ACT"132577 son derivados de pirimidina bromados y ARE no selectivos. En 2013, macitentan fue aprobado por la FDA (Food & Drugs Administartion) de EEUU para el tratamiento de HAP y un par de meses después por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA)42-44.
Macitentan es un antagonista dual del receptor ET-1 con modificación de la estructura del bosentan para lograr una alta lipofilia (Figura 1), un aumento de la afinidad del receptor y una unión prolongada del receptor45-48. Ello generó una mayor penetración tisular con un sostenido antagonismo contra los receptores ET-1, provocando una eficacia superiorsup47,48.
La estructura de macitentan se deriva de la estructura de bosentan. Se obtuvo un aumento de la afinidad del receptor y un aumento de la lipofilia reemplazando el resto sulfonamida presente en bosentan con un resto sulfamida. Macitentan tiene una conformación compacta que facilita la penetración profunda en el receptor y permite la ocupación precisa de una bolsa hidrofóbica en el receptor ETA. La ET-1 actúa como un factor tisular (paracrino o autocrino), por lo tanto, un ARE que puede penetrar fácilmente en el tejido es más potente para aumentar el bloqueo del receptor ET. La optimización de la capacidad de apuntar al tejido se ha logrado mediante la optimización de las propiedades fisicoquímicas de la molécula. Esto se logró aumentando el valor de pKa (6,2 para macitentan en comparación con 5,1 para bosentan y 3,5 para ambrisentan) y aumentando el coeficiente de distribución que conduce a una mayor afinidad por el tejido (800:1, fase lipídica: fase acuosa para macitentan en comparación con 20:1 para bosentan mientras que 1:20,5 para ambrisentan que tiene más afinidad por el medio acuoso que por los lípidos). Macitentan también se une por más tiempo al receptor (ocupación del receptor medio tiempo ≈1020 s para macitentan)36,47,49-51. Macitentan no inhibe el transporte de sales biliares52. Macitentan también muestra un perfil favorable de interacción fármaco-fármaco53. Se debe evitar el uso concomitante de rifampicina, que reduce la exposición a macitentan54.

Estudios clínicos
Actualmente, se han investigado los resultados de macitentan en más de 15 estudios de fase I y en más de 300 pacientes36, un estudio de fase II (en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática)55 y el estudio pivotal de fase III con un ARE en HAP para mejorar el resultado clínico y comparan la seguridad y eficacia del nuevo tratamiento con la del tratamiento de referencia actual (estudio SERAPHIN)56.
El estudio SERAPHIN evaluó la eficacia y seguridad de dos dosis de macitentan (3 y 10 mg una vez al día) mediante el uso de un criterio de valoración primario compuesto de tiempo hasta la primera morbilidad y mortalidad (por todas las causas) en 742 pacientes con HAP sintomática en un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo y por eventos. Después de la aleatorización, 250 pacientes recibieron placebo, 250 recibieron macitentan 3 mg y 242 recibieron macitentan 10 mg.
Los pacientes elegibles tenían una edad de promedio de 12 años con diagnóstico confirmado de HAP (HAP idiopática o hereditaria, HAP asociada con enfermedad del tejido conectivo, cardiopatía congénita con shunt izquierda a derecha reparado, infección por VIH, uso de drogas o exposición a toxinas). Se requirió que los
pacientes tuvieran un TC6M ⩾ 50 metros y una CF II, III o IV según la Organización Mundial de la Salud (OMS). Se podían incluir pacientes que no hayan recibido tratamiento con HAP o aquellos que recibían un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (iPDE5), prostanoides orales o inhalados, bloqueadores de los canales de calcio o L-arginina a dosis estables durante al menos 3 meses. Se excluyeron los pacientes tratados con prostanoides o ARE intravenosos o subcutáneos. La dosis de 3 y 10 mg diarios de macitentan fueron efectivos para retrasar la progresión de la enfermedad, reduciendo el riesgo de un evento de morbilidad o mortalidad en un 45% (10 mg) y en un 30% (3 mg) durante el tiempo de tratamiento en comparación con placebo56. El tratamiento con macitentan también redujo significativamente el punto final secundario compuesto de muerte por HAP u hospitalización por HAP en un 50% (10 mg versus placebo; p<0,001). El riesgo de hospitalización por HAP en el grupo tratado con 10 mg de macitentan se redujo en un 51,6% en comparación con el grupo placebo (p<0,0001), la tasa de hospitalización por HAP en un 49,8% (p<0,0001) y el número de días de hospitalización en 52,3% (p=0,0003)57.
La incidencia de muerte por todas las causas y muerte por HAP no difirió significativamente entre el grupo de macitentan y el de placebo. Sin embargo, como la HAP es una enfermedad progresiva, es probable que el deterioro clínico preceda a la muerte, que rara vez es el primer evento registrado56.
En cuanto a la evaluación de los beneficios de supervivencia en enfermedades raras, se ha propuesto la utilización un modelo de predicción basado en los datos del registro US REVEAL para explorar más a fondo el efecto de macitentan sobre la mortalidad. Este análisis sugirió que, durante 3 años, el riesgo de mortalidad con macitentan 10 mg fue un 31% más bajo que el pronosticado por el modelo (p=0,033)58.
Es de destacar que los pacientes incluidos en el estudio SERAPHIN eran más jóvenes que los observados actualmente en los países occidentales; la edad media de los pacientes con HAP en el momento del diagnóstico fue de 50 ± 14 y 65 ± 15 años en registros recientes (registros francés, COMPERA y US REVEAL)56,59.
Los puntos fuertes del ensayo SERAPHIN son la gran cantidad de pacientes incluidos y el tiempo de observación prolongado del ensayo. También es el primer estudio en HAP potenciado por un punto final clínico sólido (morbilidad y mortalidad) en lugar de un cambio en el TC6M. También se han detallado aspectos específicos de eficacia en otras publicaciones: efecto sobre hospitalizaciones55, en pacientes prevalentes e incidentes60, en parámetros hemodinámicos61, en calidad de vida62, con el TC6M y resultados a largo plazo63, porcentajes de morbilidad y mortalidad64, y entre farmacocinética y eficacia hemodinámica65.
También se han realizado nuevos estudios en diferentes grupos de HP: hipertensión pulmonar tromboembólica crónica inoperable66 e hipertensión pulmonar debido a disfunción ventricular izquierda67.

Evaluación funcional
La CF según la OMS a los 6 meses mejoró en un mayor porcentaje de pacientes que recibieron 10 mg de macitentan (p=0,006), y el efecto del tratamiento en el TC6M con una dosis de 10 mg versus placebo fue de 22,0 m (intervalo de confianza 97,5%; 3,2-40,8; p=0,008).
Curiosamente, un análisis post hoc del ensayo SERAPHIN mostró que los pacientes con valores absolutos más altos de TC6M al inicio o al mes 6 tenían un mejor pronóstico, pero que la magnitud del cambio en TC6M no se asoció con resultados clínicos a largo plazo64. Esto confirma que el establecimiento de umbrales absolutos de TC6M como objetivos de tratamiento en la práctica clínica diaria tiene sentido68. De manera similar, un metaanálisis de 22 ECA a corto plazo en HAP (incluidos 3112 pacientes) mostró que las mejoras en el TC6M no reflejaban el beneficio en los resultados clínicos, como la muerte, la hospitalización por HAP y el inicio de la terapia de rescate con HAP69.

Evaluación hemodinámica
Si bien, como ya se comentó, en el estudio SERAPHIN se tomó como referencia de HP una PAPm espiratoria final ≥25 mm Hg, PCP ≤15 mm Hg y una RVP >3 unidades Wood en reposo11. Para ello, en dicho estudio, un subconjunto de 187 pacientes (68 asignados al azar a placebo, 62 a macitentan 3 mg y 57 a macitentan 10 mg) se sometieron a cateterismo cardíaco derecho al inicio del estudio y después de 6 meses (n=147) de tratamiento56,61. Evaluándose los parámetros hemodinámicos cardiopulmonares y el NT-proBNP. Las características basales de los pacientes en el subestudio hemodinámico fueron similares a la población total de SERAPHIN y equilibradas entre los diferentes grupos de tratamiento. Ambas dosis de macitentan redujeron significativamente la RVP y aumentaron el índice cardíaco, en comparación con el grupo placebo56. Los niveles absolutos de índice cardíaco, presión auricular derecha (PAD) y NT-proBNP al inicio del estudio y después de 6 meses de tratamiento, pero no sus cambios, se asociaron con eventos de morbilidad o mortalidad. Se observó un menor riesgo de morbilidad o mortalidad en pacientes con índice cardíaco >2,5 L/min/m2, PAD <8 mm Hg o NT-proBNP <750 fmol/ml después de 6 meses de tratamiento (HR 0,49; 95 % CI 0,280,86; HR 0,72; IC 95% 0,42-1,22 y HR 0,22; IC 95% 0,15-0,33; respectivamente)61,62. Por lo tanto, alcanzar valores umbrales de índice cardíaco, PAD y NT-proBNP debería reducir el riesgo de morbilidad o mortalidad en pacientes con HAP. Curiosamente, los hallazgos del ensayo SERAPHIN confirman los hallazgos originales del registro de los Institutos Nacionales de Salud de EEUU, donde el índice cardíaco basal y el PAD fueron los parámetros hemodinámicos más predictivos de supervivencia. Además, el ensayo SERAPHIN también muestra el valor predictivo de estas variables en el seguimiento de 6 meses, ofreciendo validación indirecta de la estratificación de riesgo de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC: European Society of Cardiology) y la Sociedad Respiratoria Europea (ERS: European Respiratory Society) al inicio y durante el seguimiento.

Tolerabilidad, efectos adversos y contraindicaciones
Macitentan fue generalmente bien tolerado en el estudio SERAPHIN. Se informaron tasas similares de eventos adversos en los tres grupos de estudio: 96% en pacientes tratados con macitentan 3 mg/día, el 94,6% en pacientes tratados con macitentan 10 mg/día y 96,4% en pacientes del grupo placebo. Se informaron eventos adversos graves de manera similar en los tres grupos: 52% con macitentan 3 mg/día, 45% con macitentan 10 mg/día y 55% con placebo56.
No hubo diferencias en la incidencia de edema, un evento adverso bien conocido de ARE, entre el placebo y los brazos de macitentan (18,1% versus 18,2%)56. El tratamiento con ARE, especialmente con bosentan, se ha asociado con niveles elevados de transaminasa glutámico pirúvica (GPT) o alanina-aminotransferasa (ALT) y de transaminasa glutámico-oxalacética (GOT), también llamada aspartato aminotransferasa (AST), debido a la inhibición del transporte de sales biliares70. En el ensayo SERAPHIN, el 3,4% de los pacientes con macitentan en comparación con el 4,5% de los pacientes en el grupo placebo desarrollaron niveles de GPT o GOT >3 veces el límite superior de lo normal (LSN) y niveles de bilirrubina >2 veces el LSN56. La anemia severa (hemoglobina ⩽8 g/dL) se observó con mayor frecuencia en el grupo de macitentan (10 mg) en comparación con el grupo de placebo (4,3% versus 0,4%). La anemia, la nasofaringitis, la bronquitis y el dolor de cabeza se informaron con mayor frecuencia (delta >3%) en el grupo tratado con macitentan 10 mg en comparación con el grupo placebo56. Es de destacar que el ensayo SERAPHIN no mostró efectos secundarios graves.
Como la terapia con ARE puede causar anemia, se deben medir los niveles de hemoglobina antes de comenzar el tratamiento y no se debe administrar macitentan en pacientes con anemia severa (https://www. actelion.com/documents/en-rebranded/our-productos/ opsumit-smpc.pdf). Las mediciones de hemoglobina deben repetirse durante el tratamiento según esté clínicamente indicado.
Las interacciones farmacológicas se producen con inductores o inhibidores de CYP3A4, resultando en concentraciones reducidas (inductores de CYP3A4 como rifampicina, carbamazepina, fenitoína) o aumentadas (inhibidores de CYP3A4 como ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de las concentraciones plasmáticas de macitentan45. Sin embargo, macitentan parece tener menos interacciones farmacológicas en comparación con otras ARE53, pero esto debería confirmarse en poblaciones más grandes en la práctica clínica.
Aunque la concentración plasmática mínima de macitentan y su metabolito activo fue, aproximadamente, dos veces mayor en pacientes con HAP que en personas sanas según el estudio SERAPHIN, esto no se tradujo en una diferencia significativa en la exposición expresada como la concentración plasmática máxima (Cmáx) o el área bajo la curva de concentración plasmática/tiempo (AUC: area under the plasma concentration-time curve) durante un intervalo de dosificación71.
La teratogenicidad es un efecto secundario bien conocido compartido por todas los ARE. Por lo tanto, macitentan está contraindicado en mujeres embarazadas (EEUU y Europa). En Europa, su uso también está contraindicado en mujeres en período de lactancia y en mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos confiables (sin embargo, se recomienda un método anticonceptivo confiable en todas las mujeres en edad fértil con HAP debido al pronóstico negativo del embarazo)45.

Tratamiento
Según las más recientes Guías (ESC/ERS 2015)1, el algoritmo de tratamiento más reciente para la HAP le da a macitentan una recomendación IB para monoterapia o terapia de combinación secuencial en pacientes con una CF II-III según la OMS, y una recomendación IIaC para la terapia de combinación inicial con iPDE5 en pacientes con similar CF.
Si bien, todos los ARE han demostrado un claro beneficio clínico en los ensayos doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo, todos fueron evaluados por ensayos con un diseño diferente, es decir, es difícil comparar un ARE con otro, necesitándose estudios comparativos para demostrar el valor incremental de macitentan en el tratamiento de la HAP. Sin embargo, dado que el estudio SERAPHIN incluyó un gran número de pacientes, ya tratados con terapia de HAP (principalmente iPDE5) y dado que los pacientes con y sin terapia de fondo eran subgrupos específicos para el análisis, se evaluó la terapia combinada (aunque éste no fue el criterio de valoración principal de el ensayo) en un análisis post hoc72. Lográndose un riesgo de morbilidad/mortalidad que se redujo en un 38% en pacientes que recibieron macitentan y terapia de base en comparación con aquellos que solo recibieron terapia de base. Además, el riesgo de ser hospitalizado por HAP se redujo en un 37,4% en comparación con los pacientes que recibieron terapia de base solamente. El tratamiento con macitentan en combinación con terapia de base se asoció con mejoras en la capacidad de ejercicio, CF, hemodinámica cardiopulmonar y calidad de vida en comparación con la terapia de base solamente.
Desde que se evidenciaron los beneficios de la terapia combinada de 2 ó más fármacos para el tratamiento de la HAP1,73-78 en comparación con pacientes tratados con monoterapia, existe un interés creciente por la terapia de combinación inicial. En realidad, no se sabe si estos resultados pueden extenderse a otros medicamentos de la misma clase.
Actualmente, se están reclutando pacientes para el estudio OPTIMA (Clinical Study Evaluating the Effects of First-line Oral cOmbination theraPy of maciTentan and tadalafil in Patients With Newly Diagnosed pulMonary Arterial Hypertension) que evalúa los efectos de la terapia de combinación oral de primera línea de macitentan y tadalafil en pacientes con HAP recién diagnosticados (OPTIMA; Identificador de ClinicalTrials.gov : NCT02968901), y brindará mejores conocimientos en lugar del macitentan en el tratamiento de HAP. Y confirmando la estrategia cada vez más utilizada de administrar terapias duales combinadas, la cuestión de la triple terapia inicial condujo al inicio del estudio TRITON (The Efficacy and Safety of Initial Triple Versus Initial Dual Oral Combination Therapy in Patients With Newly Diagnosed Pulmonary Arterial Hypertension) que evalúa la triple terapia inicial (tadalafil, macitentan y selexipag) versus la terapia oral dual (tadalafil, macitentan y placebo) (Identificador de ClinicalTrials.gov : NCT02558231).
En la reunión anual ERS 2018, se presentó el estudio PORTICO (PORtopulmonary Hypertension Treatment with maCitentan - a randOmized Clinical Trial), tratamiento de la hipertensión arterial portopulmonar con macitentan, un ensayo clínico aleatorio (ClinicalTrials. gov: NCT02382016) que incluyó a 84 pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada79. Fue un estudio de fase 4 realizado en 36 centros en siete países, que consistía en un período doble ciego de 12 semanas (asignado aleatoriamente 1:1 a macitentan 10 mg o placebo una vez al día) seguido de un período abierto de 12 semanas. El punto final primario fue la resistencia vascular pulmonar en la semana 12, expresada como la proporción de la línea de base en el conjunto de análisis completo. La seguridad se evaluó en todo momento. Mostró que macitentan mejoró significativamente la RVP en pacientes con hipertensión portopulmonar, sin problemas de seguridad hepática79.
Macitentan ha sido el primer fármaco que ha demostrado un efecto sobre los resultados a largo plazo en la HAP además de las mejoras en la clase funcional y la capacidad de ejercicio. Múltiples publicaciones (desde ciencia básica hasta ECA) han ilustrado y aplicado la evidencia sobre la eficacia y seguridad de este medicamento. En ausencia de una comparación directa de los diferentes ARE, es obvio que la hepatotoxicidad privilegia a macitentan en comparación con bosentan y que el edema también es menos frecuente que con bosentan y ambrisentan.

Conclusiones
La última década ha sido testigo de importantes avances terapéuticos en el tratamiento de la HAP. Aunque indudablemente los agentes farmacológicos actuales han revolucionado el panorama de tratamiento de esta condición devastadora, la HAP sigue siendo una enfermedad sin cura. Al dilucidar nuevos mecanismos y nuevas vías de señalización en la fisiopatología de la HAP, se puede esperar ver un mayor progreso hacia una cura en los tiempos que se avecinan.
La terapia combinada con macitentan es efectiva y bien tolerada en el tratamiento de la HAP. Según la evidencia reciente de ensayos controlados aleatorios a largo plazo y las recomendaciones de las Guías ESC/ERS para HAP, actualmente, las estrategias de terapia combinada, como los que incluyen macitentan y iPDE5, son una opción de tratamiento importante para los pacientes con HAP.

Recursos financieros
Los autores no recibieron ningún apoyo económico para la investigación.

Conflicto de intereses
Los autores declararon no tener conflicto de intereses.

Referencias bibliográficas
1. Galiͨ N, Humbert M, Vachiery JL, et al. 2015 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the joint task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2016; 37: 67-119.         [ Links ]

2. Humbert M, Lau EM, Montani D, et al. Advances in therapeutic interventions for patients with pulmonary arterial hypertension. Circulation 2014; 130: 2189-2208.         [ Links ]

3. McLaughlin VV, McGoon MD. Pulmonary arterial hypertension. Circulation 2006;114:1417-1431.         [ Links ] 4. Rubin LJ, Nicod P, Hillis LD, Firth BG. Treatment of primary pulmonary hypertension with nifedipine. A hemodynamic and scintigraphic evaluation. Ann Intern Med 1983;99: 433-438.         [ Links ]

5. Rich S, Brundage BH. High-dose calcium channel-blocking therapy for primary pulmonary hypertension: evidence for longterm reduction in pulmonary arterial pressure and regression of right ventricular hypertrophy. Circulation 1987;76:135-141.         [ Links ]

6. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M, Habib G, Gressin V, Yaici A, Weitzenblum E, Cordier JF, Chabot F, Dromer C, Pison C, Reynaud-Gaubert M, Haloun A, Laurent M, Hachulla E, Simonneau G. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023-1030.         [ Links ]

7. Galiͨ N, Palazzini M, Manes A. Pulmonary arterial hypertension: from the kingdom of the near-dead to multiple clinical trial metaanalyses. Eur Heart J 2010; 31: 2080-2086.         [ Links ]

8. Lilly B. We have contact: endothelial cell-smooth muscle cell interactions. Physiology 2014; 29: 234-241.         [ Links ]

9. Gao Y, Chen T, Raj JU. Endothelial and smooth muscle cell interactions in the pathobiology of pulmonary hypertension. Am J Respir Cell Mol Biol 2016; 54: 451-460.         [ Links ]

10. Metz RP, Patterson JL, Wilson E. Vascular smooth muscle cells: isolation, culture, and characterization. Methods Mol Biol 2012; 843: 169-176.         [ Links ]

11. Hoeper MM, Bogaard HJ, Condliffe R, Frantz R, Khanna D, Kurzyna M, et al. Definitions and diagnosis of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013;62(Suppl. 25): D42-D50.         [ Links ]

12. Galiͨ N, Simonneau G. The fifth World Symposium on pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013;62(Suppl. 25):D1-D3.         [ Links ]

13. Simonneau G. Should we redefine pre-capillary PH? In: Simonneau G, Souza (Chair) R, editors. PH haemodynamic definitions and clinical classifications and characteristics of specific PAH subgroups. 6th World Symposium on pulmonary hypertension, Nice, France; 2018, February.         [ Links ]

14. Peacock AJ, Murphy NF, McMurray JJ, Caballero L, Stewart S. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2007;30:104-109.         [ Links ]

15. Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I, Celermajer D, Denton C, Ghofrani A, Gomez Sanchez MA, Krishna Kumar R, Landzberg M, Machado RF, Olschewski H, Robbins IM, Souza R. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013;62(25 Suppl):D34-D41.         [ Links ]

16. Giaid A, Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1995;333:214-221.         [ Links ]

17. Giaid A, Yanagisawa M, Langleben D, Michel RP, Levy R, Shennib H, Kimura S, Masaki T, Duguid WP, Stewart DJ. Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1993;328:1732-1739.         [ Links ]

18. Christman BW, McPherson CD, Newman JH, King GA, Bernard GR, Groves BM, Loyd JE. An imbalance between the excretion of thromboxane and prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992;327:70-75.         [ Links ]

19. Tuder RM, Stacher E, Robinson J, Kumar R, Graham BB. Pathology of pulmonary hypertension. Clin Chest Med 2013;34:639-650.         [ Links ]

20. Stacher E, Graham BB, Hunt JM, Gandjeva A, Groshong SD, McLaughlin VV, Jessup M, Grizzle WE, Aldred MA, Cool CD, Tuder RM. Modern age pathology of pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2012;186:261-272.         [ Links ]

21. Dorfmuller P. Pulmonary hypertension: pathology. In: Humbert M, Evgenov OV, Stasch J, eds. Pharmacology Pulmonary hypertension. Berlin: Springer-Verlag; 2013:59-75.         [ Links ]

22. Lee SD, Shroyer KR, Markham NE, Cool CD, Voelkel NF, Tuder RM. Monoclonal endothelial cell proliferation is present in primary but not secondary pulmonary hypertension. J Clin Invest 1998;101:927-934.         [ Links ]

23. Dorfmͼller P, Humbert M, Perros F, Sanchez O, Simonneau G, Mͼller KM, Capron F. Fibrous remodeling of the pulmonary venous system in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue diseases. Hum Pathol 2007;38:893-902.         [ Links ]

24. Archer SL, Weir EK, Wilkins MR. Basic science of pulmonary arterial hypertension for clinicians: new concepts and experimental therapies. Circulation 2010;121:2045-2066.         [ Links ]

25. Price LC, Wort SJ, Perros F, Dorfmͼller P, Huertas A, Montani D, Cohen-Kaminsky S, Humbert M. Inflammation in pulmonary arterial hypertension. Chest 2012;141:210-221.         [ Links ]

26. Kuhr FK, Smith KA, Song MY, Levitan I, Yuan JX. New mechanisms of pulmonary arterial hypertension: role of Ca²+ signaling. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2012; 302: H1546-H1562.         [ Links ]

27. Yang JX, Pan YY, Zhao YY, Wang XX. Endothelial progenitor cellbased therapy for pulmonary arterial hypertension. Cell Transplant 2013;22:1325-1336.         [ Links ]

28. Davie N, Haleen SJ, Upton PD, Polak JM, Yacoub MH, Morrell NW, Wharton J. ET(A) and ET(B) receptors modulate the proliferation of human pulmonary artery smooth muscle cells. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:398-405.         [ Links ]

29. Hirata Y, Emori T, Eguchi S, Kanno K, Imai T, Ohta K, Marumo F. Endothelin receptor subtype B mediates synthesis of nitric oxide by cultured bovine endothelial cells. J Clin Invest 1993;91:1367-1373.         [ Links ]

30. Shi-Wen X, Denton CP, Dashwood MR, Holmes AM, BouGharios G, Pearson JD, Black CM, Abraham DJ. Fibroblast matrix gene expression and connective tissue remodeling: role of endothelin-1. J Invest Dermatol 2001;116:417-425.         [ Links ]

31. Galiͨ N, Manes A and Branzi A. The endothelin system in pulmonary arterial hypertension. Cardiovasc Res 2004; 61: 227-237.         [ Links ]

32. Stewart DJ, Levy RD, Cernacek P, et al. Increased plasma endothelin-1 in pulmonary hypertension: marker or mediator of disease? Ann Intern Med 1991; 114: 464-469.         [ Links ]

33. Iglarz M, Clozel M. At the heart of tissue: endothelin system and end-organ damage. Clin Sci (Lond) 2010; 119: 453-463.         [ Links ]

34. Iglarz M, Steiner P, Wanner D, et al. Vascular effects of endothelin receptor antagonists depends on their selectivity for ETA versus ETB receptors and on the functionality of endothelial ETB receptors. J Cardiovasc Pharmacol 2015; 66: 332-337.         [ Links ]

35. Kakoki M, Hirata Y, Hayakawa H, et al. Effects of hypertension, diabetes mellitus, and hypercholesterolemia on endothelin type B receptor-mediated nitric oxide release from rat kidney. Circulation 1999; 99: 1242-1248.         [ Links ] 3

6. Clozel M. Endothelin research and the discovery of macitentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2016; 311: R721-R726.

37. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, Galie N, Black CM, Keogh A, Pulido T, Frost A, Roux S, Leconte I, Landzberg M, Simonneau G. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002;346:896-903.         [ Links ]

38. Galiͨ N, Beghetti M, Gatzoulis MA, Granton J, Berger RM, Lauer A, Chiossi E, Landzberg M; Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist Therapy-5 (BREATHE-5) Investigators. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind, randomized, placebocontrolled study. Circulation 2006;114:48-54.         [ Links ]

39. Humbert M, Segal ES, Kiely DG, Carlsen J, Schwierin B, Hoeper MM. Results of European post-marketing surveillance of bosentan in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2007;30:338-344.         [ Links ]

40. Galiͨ N, Olschewski H, Oudiz RJ, Torres F, Frost A, Ghofrani HA, Badesch DB, McGoon MD, McLaughlin VV, Roecker EB, Gerber MJ, Dufton C, Wiens BL, Rubin LJ; Ambrisentan in Pulmonary Arterial Hypertension, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, Efficacy Studies (ARIES) Group. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebocontrolled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation 2008;117:3010-3019.         [ Links ]

41. Ben-Yehuda O, Pizzuti D, Brown A, Littman M, Gillies H, Henig N, Peschel T. Long-term hepatic safety of ambrisentan in patients with pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2012;60:80-81.         [ Links ]

42. Kholdani CA, Fares WH, Trow TK. Macitentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Vasc Health Risk Manag 2014; 10: 665-673.         [ Links ]

43. Humbert M, Lau EM, Montani D, Jaͯs X, Sitbon O, Simonneau G. Advances in therapeutic interventions for patients with pulmonary arterial hypertension. Circulation 2014;130(24):2189-2208.         [ Links ]

44. Humbert M, Galiͨ N, McLaughlin VV, Rubin LJ, Simonneau G. An insider view on the World Symposium on Pulmonary Hypertension. Lancet Respir Med 2019;7(6):484-485.         [ Links ]

45. Belge C, Delcroix M. Treatment of pulmonary arterial hypertension with the dual endothelin receptor antagonist macitentan: clinical evidence and experience. Ther Adv Respir Dis 2019; 13:1-13.         [ Links ]

46. Bedan M, Grimm D, Wehland M, Simonsen U, Infanger M, Krͼger M. A Focus on Macitentan in the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2018; 123: 103-113.         [ Links ]

47. Iglarz M, Binkert C, Morrison K, Fischli W, Gatfield J, Treiber A, Weller T, Bolli MH, Boss C, Buchmann S, Capeleto B, Hess P, Qiu C, Clozel M. Pharmacology of macitentan, an orally active tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist. J Pharmacol Exp Ther 2008;327: 736-745.         [ Links ]

48. Kummer O, Haschke M, Hammann F, Bodmer M, Bruderer S, Regnault Y, Dingemanse J, Krͤhenbͼhl S. Comparison of the dissolution and pharmacokinetic profiles of two galenical formulations of the endothelin receptor antagonist macitentan. Eur J Pharm Sci 2009;38:384-388.         [ Links ]

49. Bolli MH, Boss C, Binkert C, et al. The discovery of N-[5-(4bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4pyrimidinyl]-N"™-p ropylsulfamide (macitentan), an orally active, potent dual endothelin receptor antagonist. J Med Chem 2012; 55: 7849-7861.         [ Links ]

50. Gatfield J, Mueller GC, Sasse T, et al. Slow receptor dissociation kinetics differentiate macitentan from other endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial smooth muscle cells. PLoS One 2012; 7: e47662.         [ Links ]

51. Gatfield J, Mueller GC, Bur D, et al. Distinct ETA receptor binding mode of macitentan as determined by site directed mutagenesis. PLoS One 2014; 9: e107809.         [ Links ]

52. Sidharta PN, van Giersbergen PL, Halabi A, et al. Macitentan: entry-into-humans study with a new endothelin receptor antagonist. Eur J Clin Pharmacol 2011; 67: 977-984.         [ Links ]

53. Dingemanse J, Sidharta PN, Maddrey WC, et al. Efficacy, safety and clinical pharmacology of macitentan in comparison to other endothelin receptor antagonists in the treatment of pulmonary arterial hypertension. Expert Opin Drug Saf 2014; 13: 391-405        [ Links ]

.54. Bruderer S, Aanismaa P, Homery MC, et al. Effect of cyclosporine and rifampin on the pharmacokinetics of macitentan, a tissuetargeting dual endothelin receptor antagonist. AAPS J 2012; 14: 68-78.         [ Links ]

55. Raghu G, Million-Rousseau R, Morganti A, et al. Macitentan for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: the randomised controlled MUSIC trial. Eur Respir J 2013; 42: 1622-1632.         [ Links ]

56. Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, et al. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2013; 369: 809-818.         [ Links ]

57. Channick RN, Delcroix M, Ghofrani HA, et al. Effect of macitentan on hospitalizations: results from the SERAPHIN trial. JACC Heart Fail 2015; 3: 1-8.         [ Links ]

58. Benza RL, Torbicki A, Uno H, et al. Using controlled and realworld data in concert to assess survival benefits in pulmonary arterial hypertension: insights from SERAPHIN and REVEAL. Eur Respir J 2017; 50: OA1986.         [ Links ]

59. McGoon MD, Benza RL, Escribano-Subias P, et al. Pulmonary arterial hypertension: epidemiology and registries. J Am Coll Cardiol 2013; 62(Suppl. 25): D51-D59.         [ Links ]

60. Simonneau G, Channick RN, Delcroix M, et al. Incident and prevalent cohorts with pulmonary arterial hypertension: insight from SERAPHIN. Eur Respir J 2015; 46: 1711-1720.         [ Links ]

61. Galie N, Jansa P, Pulido T, et al. SERAPHIN haemodynamic substudy: the effect of the dual endothelin receptor antagonist macitentan on haemodynamic parameters and NT-proBNP levels and their association with disease progression in patients with pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2017; 38: 1147-1155.         [ Links ]

62. Mehta S, Sastry BKS, Souza R, et al. Macitentan improves health-related quality of life for patients with pulmonary arterial hypertension: results from the randomized controlled SERAPHIN trial. Chest 2017; 151: 106-118.         [ Links ]

63. Souza R, Channick RN, Delcroix M, et al. Association between six-minute walk distance and long-term outcomes in patients with pulmonary arterial hypertension: data from the randomized SERAPHIN trial. PLoS One 2018; 13: e0193226.         [ Links ]

64. McLaughlin VV, Hoeper MM, Channick RN, et al. Pulmonary arterial hypertension-related morbidity is prognostic for mortality. J Am Coll Cardiol 2018; 71: 752-763.         [ Links ]

65. Krause A, Zisowsky J, Dingemanse J. Modeling of pharmacokinetics, efficacy, and hemodynamic effects of macitentan in patients with pulmonary arterial hypertension. Pulm Pharmacol Ther 2018; 49: 140-146.         [ Links ]

66. Ghofrani HA, Simonneau G, D"™Armini AM, et al. Macitentan for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (MERIT-1): results from the multicentre, phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Respir Med 2017; 5: 785-794.         [ Links ]

67. Vachiery JL, Delcroix M, Al-Hiti H, et al. Macitentan in pulmonary hypertension due to left ventricular dysfunction. Eur Respir J 2018; 51: 1701886.         [ Links ]

68. McLaughlin VV, Gaine SP, Howard LS, et al. Treatment goals of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; 62(Suppl. 25): D73-D81.         [ Links ]

69. Savarese G, Paolillo S, Costanzo P, et al. Do changes of 6-minute walk distance predict clinical events in patients with pulmonary arterial hypertension? A meta-analysis of 22 randomized trials. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 1192-1201.         [ Links ]

70. Treiber A, Aanismaa P, de KR, et al. Macitentan does not interfere with hepatic bile salt transport. J Pharmacol Exp Ther 2014; 350: 130-143.         [ Links ]

71. Issac M, Dingemanse J, Sidharta PN. Pharmacokinetics of macitentan in patients with pulmonary arterial hypertension and comparison with healthy subjects. J Clin Pharmacol 2017; 57: 997-1004.         [ Links ]

72. Jansa P, Pulido T. Macitentan in pulmonary arterial hypertension: a focus on combination therapy in the SERAPHIN trial. Am J Cardiovasc Drugs 2018; 18: 1-11.         [ Links ]

73. Galie N, Barbera JA, Frost AE, et al. Initial use of ambrisentan plus tadalafil in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2015; 373: 834-844.         [ Links ]

74. Burgess G, Hoogkamer H, Collings L, et al. Mutual pharmacokinetic interactions between steady-state bosentan and sildenafil. Eur J Clin Pharmacol 2008; 64: 43-50.         [ Links ]

75. Wrishko RE, Dingemanse J, Yu A, et al. Pharmacokinetic interaction between tadalafil and bosentan in healthy male subjects. J Clin Pharmacol 2008; 48: 610-618.         [ Links ]

76. Spence R, Mandagere A, Dufton C, et al. Pharmacokinetics and safety of ambrisentan in combination with sildenafil in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2008; 48: 1451-1459.         [ Links ]

77. Spence R, Mandagere A, Harrison B, et al. No clinically relevant pharmacokinetic and safety interactions of ambrisentan in combination with tadalafil in healthy volunteers. J Pharm Sci 2009; 98: 4962-4974.         [ Links ]

78. Sidharta PN, van Giersbergen PL, Wolzt M, et al. Investigation of mutual pharmacokinetic interactions between macitentan, a novel endothelin receptor antagonist, and sildenafil in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2014;

78: 1035-1042.

79. Sitbon O, Bosch J, Cottreel E, Csonka D, de Groote P, Hoeper MM, Kim NH, Martin N, Savale L, Krowka M. Macitentan for the treatment of portopulmonary hypertension (PORTICO): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 4 trial. Lancet Respir Med 2019;7(7):594-604         [ Links ]

80. Preston IR, Suissa S, Humbert M. New perspectives in long-term outcomes in clinical trials of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir Rev 2013;22:495-502.         [ Links ]


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