ARTICULO DE REVISION

Avances en la genética de la hipertensiín arterial pulmonar

María Belén Fontecha¹, María del Rosario Anadín¹, Juan Antonio Mazzei², Ariela Freya Fundia³

¹ Licenciada en Biotecnología. Becaria Doctoral del Laboratorio de Farmacogenímica. Instituto de Medicina Experimental (IMEX) del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Academia Nacional de Medicina. Buenos Aires. República Argentina.
² Médico Neumonílogo. Doctor en Medicina de la Universidad de Buenos Aires (UBA), Presidente de la Fundaciín Argentina del Tírax. Académico Titular de la Academia Nacional de Medicina. Buenos Aires. República Argentina.
³ Doctora en Biología de la Universidad de Buenos Aires (UBA). Jefa del Laboratorio de Farmacogenímica. Instituto de Medicina Experimental (IMEX) del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Academia Nacional de Medicina. Buenos Aires. República Argentina.

Instituciín: Laboratorio de Farmacogenímica. Instituto de Medicina Experimental (IMEX) del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET). Academia Nacional de Medicina. Buenos Aires. República Argentina.

Correspondencia: Dra. Ariela F. Fundia, MSc, PhD.
Laboratorio de Farmacogenímica. Instituto de Medicina Experimental (IMEX) del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET).
Academia Nacional de Medicina. Buenos Aires. República Argentina.
Pacheco de Melo 3081. CP: 1425. Ciudad Autínoma de Buenos Aires. República Argentina.
Tel.: (54-11) 4805 5759 ext. 241. Fax: (54-11) 4803 9475.
E-mail: arielafundia@gmail.com

Recibido: 10/03/2020
Aceptado: 24/03/2020

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Resumen

La hipertensiín arterial pulmonar (HAP) es un trastorno cardiopulmonar grave e incurable que conlleva una importante morbilidad y mortalidad. Se caracteriza por la oclusiín y remodelaciín de las arteriolas pulmonares, insuficiencia respiratoria progresiva, disfunciín ventricular derecha, insuficiencia cardíaca y muerte prematura. Puede presentarse en diferentes formas, entre ellas la idiopática (HAPI) en ausencia de una causa conocida y la hereditaria (HAPH) en caso de relacionarse con una alteraciín genética o si hay agregaciín familiar. Existen además de estas formas, otras causas de HAP asociadas a diversas condiciones médicas (drogas, toxinas, infecciín por virus de la inmunodeficiencia humana -VIH-, etc.). A pesar de los avances recientes sigue siendo una enfermedad difícil de diagnosticar y tratar. La investigaciín de las bases genéticas de la HAP ha contribuido significativamente a mejorar la comprensiín de esta patología. Las alteraciones genéticas más frecuentes asociadas a la HAP son mutaciones inactivantes del gen que codifica el receptor de la proteína morfogenética ísea tipo 2 (BMPR2, bone morphogenic protein receptor type 2). Los pacientes con HAP y mutaciones en BMPR2 se presentan a una edad más temprana con una enfermedad más grave y tienen un mayor riesgo de muerte o trasplante, que aquellos sin mutaciones. Avances recientes han conducido al descubrimiento de nuevos genes relacionados con la HAP, tales como ACVRL1 (activin A receptor like type 1), ENG (endoglin), CAV1 (caveolin-1), KCNK3 (potassium channel subfamily K, member 3), entre otros. En este artículo de revisiín resumimos el conocimiento sobre las variantes genéticas raras y comunes que subyacen al desarrollo y pronístico de la HAP. Además, esbozamos la importancia de implementar el asesoramiento y el estudio genético en centros especializados. La comprensiín de la genética de la HAP proporcionará nueva informaciín sobre los mecanismos subyacentes a la patobiología, potencialmente, útiles para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas en el marco de una medicina personalizada.

Palabras clave: Hipertensiín arterial pulmonar; Gen BMPR2; Mutaciones; Genética; Genímica

Summary
Advances in the genetics of pulmonary arterial hypertension

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a serious and incurable cardiopulmonary disorder with significant morbidity and mortality. It is characterized by the occlusion and remodeling of the pulmonary arterioles, progressive
respiratory failure, right ventricular dysfunction, heart failure and premature death. PAH can occur in different forms, including idiopathic (IPAH) in absence of a known cause and hereditary (HPAH) if related to a genetic alteration or if there is familial aggregation. Besides these forms, there are other causes of PAH associated with various medical conditions (drugs, toxins, HIV infection, etc.). Despite recent advances in PAH, it remains a challenging disease to both diagnosis and management. Research about the genetic basis of PAH has contributed significantly to improve the understanding of this condition. The most common genetic alterations associated with PAH are inactivating mutations in the gene encoding a bone morphogenetic protein receptor type 2 (BMPR2). Patients with BMPR2 mutations present PAH at a younger age with more severe disease, and have an increased risk of death or transplantation, than those without mutations. Recent advances have led to the discovery of new genes related to PAH, such as ACVRL1 (activin A receptor like type 1), ENG (endoglin), CAV1 (caveolin-1), KCNK3 (potassium channel subfamily K, member 3), among others. In this review, we summarize the knowledge about rare and common genetic variants that underlie PAH development and prognosis. Additionally, we outline the importance of implementing genetic counseling and testing in specialized pulmonary hypertension centers. Understanding the genetics of PAH will provide new insights into the mechanisms underlying its pathobiology potentially useful for developing new therapeutic strategies within the scope of a personalized medicine.

Keywords: Pulmonary arterial hypertension; BMPR2 gene; Mutations; Genetics; Genomics

Resumo
Avanaos na genética da hipertensao arterial pulmonar

A hipertensao arterial pulmonar (HAP) é um distúrbio cardiopulmonar grave e incurável, com morbidade e mortalidade significativas. ‰ caracterizada pela oclusao e remodelaaao das arteríolas pulmonares, insuficiªncia respiratíria progressiva, disfunaao ventricular direita, insuficiªncia cardíaca e morte prematura. Pode acontecer em diferentes formas, incluindo a idiopática (HAPI) na ausªncia de uma causa conhecida e a hereditária (HAPH) no caso de estar associada a uma anomalia genética ou quando há agregaaao familiar. Adicionalmente a estas formas, existem outras causas de HAP associadas a várias condiaµes médicas (toxinas, drogas, infecaao por HIV, etc.). Apesar dos avanaos recentes, continua a ser uma doenaa difícil de diagnosticar e tratar. A pesquisa sobre a base genética da HAP contribuiu significativamente para melhorar a compreensao desta doenaa. As alteraaµes genéticas mais comuns associadas   HAP sao as mutaaµes no gene que codifica o receptor da proteína morfogenética íssea tipo 2 (BMPR2, bone morphogenic protein receptor type 2). Pacientes com HAP e mutaaµes BMPR2 se apresentam em idade mais jovem com doenaa mais grave e tªm maior risco de morte ou transplante do que aqueles sem mutaaµes. Avanaos recentes levaram   descoberta de novos genes relacionados   HAP, tais como ACVRL1 (activin A receptor like type 1), ENG (endoglin), CAV1 (caveolin-1), KCNK3 (potassium channel subfamily K, member 3), entre outros. Neste artigo de revisao resumimos o conhecimento sobre as variantes genéticas raras e comuns associadas etiologia e prognístico da HAP. Ademais, destacamos a import¢ncia de implementar o aconselhamento genético e o estudo genético em centros especializados. A compreensao da genética da HAP vai proporcionar novo informaaao sobre os mecanismos subjacentes patobiologia potencialmente úteis para o desenvolvimento de novas estratégias teraputicas no ¢mbito da medicina personalizada.

Palavras-chave: Hipertensao arterial pulmonar; Gene BMPR2; Mutaaµes; Genética; Genmica

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Introducciín

La hipertensiín arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad cardiopulmonar poco frecuente, progresiva con un pronístico grave y de evoluciín mortal que incluye diferentes formas que comparten un cuadro clínico similar y cambios patolígicos de la microcirculaciín pulmonar prácticamente idénticos¹. Se caracteriza por el estrechamiento de las arterias pulmonares pequeñas a través de la vasoconstricciín, la trombosis y la proliferaciín y remodelaciín de la pared del vaso².
Como consecuencia, se produce el aumento sostenido de la presiín media de la arteria pulmonar (PAPm) que conduce a la hipertrofia e insuficiencia ventricular derecha y en última instancia a la muerte^3,4. La consiguiente
morbilidad y mortalidad de esta enfermedad es el resultado de la falla del ventrículo derecho para compensar el aumento en la presiín arterial pulmonar⁵. Desde el punto de vista hemodinámico, la HAP presenta hipertensiín pulmonar precapilar, definida por una presiín de enclavamiento pulmonar ≤15 mm Hg y una resistencia vascular pulmonar (RVP) >3 Unidades Wood (UW), en ausencia de otras causas de hipertensiín precapilar como la causada por enfermedades pulmonares, tromboembolismo crínico u otras enfermedades raras⁶. La etiología de la HAP aún no se conoce con exactitud, aunque se han estudiado diversos mecanismos genéticos y alteraciones en diferentes vías de señalizaciín. La evidencia actual señala que es una enfermedad compleja mediada por la interacciín entre factores genéticos, el estado epigenético y eventos perjudiciales⁷. Por esta razín, se debe considerar que la interacciín entre múltiples factores subyace al inicio y la progresiín de la enfermedad.

Clasificaciín y epidemiología

Según los criterios de clasificaciín actuales, la HAP puede ser idiopática (HAPI), que corresponde a la enfermedad esporádica, sin antecedentes familiares o factor desencadenante conocido; hereditaria (HAPH) en caso de relacionarse con una alteraciín genética o si hay agregaciín familiar; inducida por drogas o toxinas (HAPD), o asociada a otras condiciones tales como enfermedad del tejido conectivo, cardiopatía congénita, hipertensiín portal, infecciín por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o esquistosomiasis^1,6. Alrededor de la mitad de los pacientes con HAP padecen HAPI, HAPH o HAPD; en tanto las causas asociadas más frecuentes son las enfermedades del tejido conectivo, en particular la esclerosis sistémica⁸. La forma hereditaria representa aproximadamente un 4-6% de los casos con HAP; pero, se estima que esta prevalencia puede estar subestimada y podría ser más elevada^8-10.
La obtenciín de datos epidemiolígicos fidedignos se basa en la informaciín obtenida a partir de numerosos registros de HAP establecidos a nivel local, regional, nacional e internacional. A nivel internacional, los datos epidemiolígicos reportan una prevalencia de 5 a 25 casos/millín de habitantes y una incidencia de 1 a 2,4 casos/año/millín de habitantes^8-10. Los casos con HAPI o HAPH representan 0,9-2,2/millín/año¹¹. Desde el descubrimiento de la enfermedad, se ha observado una mayor predisposiciín a desarrollar HAP en el sexo femenino. Las mujeres se ven afectadas dos veces más frecuentemente que los hombres, aunque la predominancia femenina es variable ya que no se observa en los pacientes de más edad¹ o en la infancia¹⁰. Por ello, el sexo femenino suele considerarse un factor de riesgo para el desarrollo de la HAP¹²; pero, paradíjicamente, el sexo masculino se asocia de forma independiente con una peor supervivencia¹³. La edad promedio de presentaciín es entre los 50 y 65 años, pero puede presentarse en cualquier edad y el inicio en la infancia no es excepcional¹. Las tasas de supervivencia a 5 y 7 años de los pacientes con HAP idiopática/heredable, desde el momento del diagnístico por cateterismo cardíaco derecho, son del 57% y 49%, respectivamente, a pesar de los avances en el tratamiento médico disponibles en la actualidad¹⁴.
Respecto de los datos epidemiolígicos de la Argentina, cabe mencionar que se han realizado diferentes estudios con relevancia regional¹⁵. El estudio más reciente incluyí la poblaciín total del país en el período 2000-2009. Se demostrí que la tasa anual de mortalidad por HAPI estaba entre 1,39 y 2,39 muertes/1.000.000 habitantes (promedio 76 muertes/año), observándose predominio del sexo femenino (1,76 a 3,16/1.000.000) en comparaciín con el masculino (0,9 a 2,11/1.000.000). La mortalidad más elevada entre los pacientes con HAPI se registrí en el grupo de mayores de 70 años¹⁶.

Tratamiento

El abordaje terapéutico de la HAP es complejo y ha cambiado considerablemente gracias a la descripciín de la arquitectura genética que ha permitido abordar más directamente la remodelaciín estructural de la vasculatura pulmonar¹⁷. La mayoría de los pacientes con HAP requieren una farmacoterapia específica basada en la estratificaciín del riesgo con un enfoque multiparamétrico^18,19. ‰ste permite definir un estado de riesgo bajo, intermedio o alto, según la mortalidad esperada a un año. El algoritmo de tratamiento actual proporciona la estrategia inicial más apropiada, incluida la monoterapia o la terapia de combinaciín doble o triple¹⁸. Las terapias aprobadas actualmente se dirigen a tres vías de señalizaciín principales responsables del control del tono vasomotor pulmonar y la proliferaciín de células vasculares: prostaciclina, endotelina-1 (ET-1) y vías de íxido nítrico^13,17. Las cinco clases de medicamentos aprobados incluyen antagonistas del receptor de la endotelina-1 (AREs), inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (IPDE-5), estimuladores de la guanilato ciclasa soluble, análogos de la prostaciclina y el agonista del receptor IP de prostaciclina.
La disponibilidad de múltiples clases de agentes ha permitido el uso temprano y agresivo de la terapia combinada en el momento del diagnístico, lo cual hoy en día se considera estándar para el manejo de la HAP¹³. A pesar de los avances alcanzados, las tasas de mortalidad siguen siendo altas, alrededor del 65% con supervivencia a los 5 años¹⁷. El éxito del tratamiento depende de una presunciín clínica y un diagnístico temprano, estratificaciín adecuada en funciín de las causas y las enfermedades vasculares involucradas, la respuesta al tratamiento y el grado de severidad, la selecciín de las diferentes alternativas terapéuticas y su indicaciín oportuna⁵. La evaluaciín de los riesgos y la intensificaciín del tratamiento es un componente importante para el tratamiento de los pacientes¹⁹.

Gen BMPR2

A nivel genético, la HAPI y HAPH son enfermedades heterogéneas cuya patogénesis se ha asociado a varios mecanismos biolígicos y a una gama de mutaciones en diversos genes. El potencial rol de la genética en el desarrollo de la patología se propuso en 1954 cuando se describieron casos familiares con HAP²⁰. Antes de la existencia de las herramientas genéticas modernas, mediante el estudio de los árboles genealígicos de familias afectadas, se determiní que la HAPH es una enfermedad autosímica dominante con penetrancia incompleta²¹. En el año 2000, a partir de estudios de ligamiento genético de familias se identificaron mutaciones heterocigíticas de línea germinal en el gen BMPR2 (bone morphogenic protein receptor type 2) que codifica el receptor de la proteína morfogenética ísea tipo 2, miembro de la superfamilia del factor de crecimiento transformante-β (TGF-β, transforming Growth Factor-β)^22,23. Al mismo tiempo, se reportí la identificaciín de mutaciones en el gen BMPR2 en pacientes con HAPI²⁴. El gen BMPR2 está ubicado en el cromosoma 2q33.1-q33.2, abarca aproximadamente 191 kb, consta de 13 exones y codifica un ARNm de 12 kb para 1038 aminoácidos (Figura 1). La proteína BMPR2 tiene diversas funciones durante el desarrollo embrionario, así como también en la proliferaciín y la diferenciaciín celular, incluida la vasculogénesis y la osteogénesis, y se expresa en la mayoría de los tejidos, con mayor expresiín en el pulmín26. Tiene una importante expresiín en la superficie de células del endotelio vascular pulmonar, donde forma un complejo con los receptores de tipo I (ALK1 o ALK2). Este complejo se activa en respuesta a los ligandos BMP (bone morphogenic protein) circulantes, que son importantes en la proliferaciín de las células vasculares^27,28.

Figura 1. Caracterizaciín del gen BMPR2. El panel superior muestra el cromosoma número 2 humano señalando la ubicaciín del gen BMPR2²⁵. El panel inferior ilustra la estructura del gen BMPR2 mostrando la distribuciín y el tamaño relativo de los exones (cuadros) y los intrones (línea negra).

En la actualidad se acepta que alrededor del 70-80% de las familias con HAP y el 25% de los casos aparentemente de HAPI presentan mutaciones en el gen BMPR2^29,30. Los pacientes con una mutaciín patogénica se diagnostican a edad más temprana con una enfermedad más severa. Presentan mayor PAPm, RVP, menor índice cardíaco, demuestran menos vasorreactividad y tienen peor sobrevida³¹. Hasta la fecha se han reportado un total 668 variantes de línea germinal que subyacen a la HAP, con lo cual BMPR2 se consolida como el principal gen causal para los casos familiares y los pacientes previamente clasificados como HAPI³⁰. Cabe destacar que todos aquellos pacientes con diagnístico de HAPI con mutaciones en BMPR2 se deben clasificar como HAPH y sus familiares se deben considerar como posibles portadores asintomáticos de la enfermedad. El tipo de mutaciones observadas en BMPR2 es realmente heterogéneo. El 25% de las variantes patogénicas identificadas son mutaciones missense que resultan en sustituciones de aminoácidos. Además, se calcula que la gran mayoría de las variantes provocarán una proteína trunca debido a mutaciones nonsense (27%), mutaciones de desplazamiento del marco de lectura que surgen de inserciones o deleciones de pequeños nucleítidos (23%), reordenamientos de genes (14%) o mutaciones del sitio de splicing (10%)32. Por otro lado, también se ha demostrado la presencia de variaciones en el número de copias (CNV, copy number variants) del gen BMPR2 causadas por reordenamientos genímicos, como deleciín, duplicaciín, inversiín y translocaciín^4,33,34. Tanto las diferentes mutaciones como las CNV pueden llevar a la pérdida de funciín o la reducciín en la expresiín de BMPR2, siendo suficiente para desarrollar HAP³⁵. Asimismo, las variantes patogénicas del gen BMPR2 pueden causar la muerte de algunas células y la proliferaciín de otras en el interior de las arterias pulmonares pequeñas, siendo estas alteraciones responsables de los cambios histolígicos observados en el curso de la enfermedad¹⁵. A su vez, la pérdida de BMPR2 también favorece la disfunciín del endotelio y promueve la transiciín endotelial a mesenquimatosa³⁶.
Los estudios genéticos han confirmado que la herencia de la HAPH es autosímica dominante con penetrancia incompleta (Figura 2). Aproximadamente entre el 10 y el 20% de los portadores de la mutaciín expresan fenotípicamente la enfermedad¹. Se estima que la penetrancia en portadores masculinos es de alrededor del 14%, mientras que en las mujeres es aproximadamente del 42%³⁷. Por lo tanto, el sexo femenino es el factor más importante que influye en la penetrancia de las mutaciones en BMPR2, posiblemente debido al metabolismo del estrígeno³⁸. Asimismo, se ha observado una reducciín de la expresiín vascular pulmonar de BMPR2 en pacientes sin mutaciones en este gen³⁹, sugiriendo que hay otros factores que influyen en la patogénesis de la HAP.

Figura 2. Esquema del árbol genealígico de una familia con HAP hereditaria. Se muestra un ejemplo hipotético del patrín de herencia autosímica dominante con penetrancia incompleta. Los círculos representan a las mujeres y los cuadrados a los varones. Los pacientes con HAP y mutaciín en BMPR2 se muestran con círculos y cuadrados negros. La mujer II4 es portadora obligada de la mutaciín en el gen BMPR2 dado que tiene 2 hijos con HAP (III2 y III3).

 

Múltiples genes asociados a HAP

Tras el descubrimiento clave del gen BMPR2, se identificaron defectos adicionales de la vía del TGF-β implicados en la patogénesis de la enfermedad³⁰. Se reportaron mutaciones en los genes ACVRL1 (activin A receptor like type 1), también denominado ALK1, y el gen ENG (Endoglin) en pacientes con HAP con historia familiar de telangiectasia hemorrágica hereditaria^40,41. ACVRL1 y ENG se expresan en exceso en el endotelio pulmonar, por lo que las mutaciones en estos genes también pueden causar HAP. La secuenciaciín de los genes que codifican los intermediarios de señalizaciín de los receptores BMP condujo a la identificaciín de variantes de secuencias raras en SMAD1, SMAD4 y SMAD9^42,43. Estas variantes junto con la identificaciín de mutaciones en el gen BMPR1B (Bone Morphogenetic Protein Receptor Type 1B) respaldan el importante rol de los miembros de la vía de señalizaciín del TGF-β en la patogénesis de la HAP²⁹.
El advenimiento de las tecnologías de secuenciaciín masiva, conocidas como NGS (Next Generation Sequencing), permitií el estudio de todo el exoma (WES, Whole Exome Sequencing) de pacientes BMPR2-negativos con HAPH encontrando mutaciones en el gen CAV1 (caveolin-1), que codifica la caveolina-1 y funciona para colocalizar físicamente los receptores BMP⁴⁴. También por secuenciaciín del exoma se encontraron mutaciones en el gen KCNK3 (potassium channel subfamily K member 3) que codifica un canal de potasio que contribuye al potencial de membrana para determinar el tono vascular pulmonar⁴⁵. Asimismo, se identificaron deleciones y mutaciones de pérdida de funciín del gen TBX4 (Tbox 4) principalmente en niños⁴⁶. Las mutaciones en TBX4 están entre las causas genéticas más comunes de la HAP infantil, sugiriendo que la HAP es, al menos en parte, una enfermedad del desarrollo pulmonar cuando se presenta temprano en la vida^47,48. En el año 2014, se identificaron mutaciones homocigotas en el gen EIF2AK4 (eukaryotic translation initiation factor 2α kinase 4) como causa de las formas hereditarias de hemagiomatosis pulmonar capilar (HCP)⁴⁹ y de la enfermedad pulmonar venooclusiva (EPVO)⁵⁰, que son formas raras y patolígicamente distintas de la HAP. La herencia de estas enfermedades es autosímica recesiva y presentan penetrancia casi completa, a diferencia de otros tipos de HAP. Se han observado mutaciones en este gen en el 25% de las formas esporádicas de HCP y EPVO^49,50. La detecciín de mutaciones patogénicas en EIF2AK4 establece un diagnístico molecular preciso y exacto de la EPVO/HCP sin necesidad de una biopsia de pulmín¹. Por otra parte, un estudio nuevo empleando secuenciaciín completa del genoma (WGS, Whole Genome Sequencing) revelí variantes raras en pacientes con HAP en los genes ATP13A3 (ATPasa 13A3; 1,1%), SOX17 (SRY-box 17; 0,9%), AQP1 (aquaporin 1; 0,9%) y GDF2 (growth differentiation factor 2/BMP9; 0,8%), además de otros genes adicionales que requerirán una mayor validaciín⁵¹. Recientemente, el estudio de 2572 pacientes con HAP por medio de WES permitií identificar dos nuevos genes, KLK1 (kallikrein 1) y GGCX (gamma glutamyl carboxylase)⁵². En el último Simposio de Hipertensiín Pulmonar realizado en Niza en el año 2018 se definií que las alteraciones en 12 genes tienen un alto grado de evidencia de asociaciín con el origen de HAP³⁶. Este año, Southgate y su grupo reportaron que hasta la fecha hay identificados 16 factores de riesgo genético para la HAP: BMPR2, EIF2AK4, ACVRL1, TBX4, GDF2, SOX17, ENG, KCNK3, ABCC8, ATP13A3, SMAD9, AQP1, CAV1, BMP10, SMAD4 y SMAD1. En conjunto, estos hallazgos proporcionan importantes conocimientos sobre el espectro heterogéneo de mutaciones en diferentes categorías clínicas para cada gen causal³².

Variantes genéticas comunes

El papel de las variantes genéticas comunes en la etiología o en el curso clínico de la HAP está menos definido que el de las mutaciones. Estas variantes podrían influir no sílo en el desarrollo de la enfermedad, sino también en la gravedad, la evoluciín clínica y la respuesta a la terapia. Hasta la fecha son pocos ejemplos de variantes comunes que se hayan identificado con un rol crítico en la HAP. En el año 2013, se realizí el primer estudio de asociaciín del genoma completo (GWAS, Genoma Wide Association Studies) que incluía pacientes no emparentados con diagnístico de HAPI o HAPH sin mutaciones en BMPR2 o ACVRL1. En este estudio se identificaron dos polimorfismos de nucleítido único (SNPs), rs2217560 y rs9916909, que están localizados a 52 kb del gen CBLN2 (cerebellin 2 precursor) y resultaron ser importantes en la patogénesis de la HAP⁵³. Otro estudio evaluí la interacciín de ciertos polimorfismos de la vía de la ET-1 y la respuesta terapéutica de los pacientes con HAP tratados con AREs, encontrando que el SNP rs11157866 del gen GNG2 (G-protein γ subunit) puede influenciar la eficacia clínica de la terapia⁵⁴. Asimismo, se encontrí que el SNP rs5443 del gen GNB3 (G-protein β3 subunit) afecta la respuesta terapéutica en pacientes tratados con IPDE-5⁵⁵. Esta variante también se estudií en combinaciín con el polimorfismo de inserciín rs1799752 del gen ACE (angiotensin-converting enzyme), hallando un efecto sinérgico en la eficacia del tratamiento⁵⁶. En un estudio reciente, Rhodes y sus colaboradores realizaron un amplio GWAS, encontrando que tres variantes localizadas en el locus HLA-DPA1/ DPB1 (rs2856830) y cerca de SOX17 (rs13266183 y rs10103692) son de importancia en HAP. La primera está asociada con mejor pronístico, mientras que las variantes de SOX17 aumentan el riesgo a desarrollar HAP⁵⁷. Los hallazgos reportados hasta ahora sustentan la necesidad de concretar estudios más extensos a fin de confirmar el posible rol de las variantes genéticas comunes en la HAP.

Asesoramiento genético

El estudio genético de los pacientes con HAP constituye una estrategia efectiva para el diagnístico temprano y el manejo clínico de la enfermedad. La informaciín y el consejo genéticos deben realizarse antes de las pruebas genéticas para abordar cuestiones complejas como la penetrancia incompleta, vigilancia de los familiares genéticamente en riesgo, aspectos reproductivos, entre otras cuestiones que requieren la consulta con un médico genetista³⁶. El estudio genético para identificar posibles mutaciones se debe realizar primero en el individuo afectado o caso índice. La identificaciín de una mutaciín confirmaría el diagnístico de HAPH o bien llevaría a modificar el diagnístico inicial de HAPI, que debe ser reclasificado como HAPH. Una vez detectada la mutaciín en el caso índice, el paciente y también los familiares deben hacer la consulta de asesoramiento genético con un médico especialista. La identificaciín de una mutaciín familiar ayudará al asesoramiento genético en las familias²⁹. Por un lado, servirá para identificar a los familiares asintomáticos portadores de la mutaciín a quienes se debe realizar un seguimiento clínico cercano para detectar la HAP en una fase temprana. También ayudará a reconocer a aquellos individuos que no tienen la mutaciín y que por lo tanto no requieren un seguimiento de por vida. Por otro lado, también puede ser valiosa en la planificaciín reproductiva. Se ha demostrado que la intervenciín temprana está asociada con mejor evoluciín, por lo cual las pautas internacionales actuales recomiendan la revisiín anual y el examen con ecocardiografía para los portadores asintomáticos de una mutaciín causante de HAP^1,21.

Conclusiín

La translaciín de los estudios genéticos a la clínica ha demostrado que la HAP es una enfermedad genéticamente heterogénea con un creciente número de genes implicados con mutaciones de baja frecuencia que tienen gran impacto fenotípico. Los descubrimientos genéticos contribuyeron tanto a la comprensiín de los mecanismos patogénicos como a la identificaciín de blancos terapéuticos potenciales que podrían representar enfoques
prometedores para el desarrollo de nuevas terapias. Sin embargo, la gran proporciín de pacientes que no presentan mutaciones en los genes hasta ahora asociados a HAP constituye un desafío adicional para detectar nuevas vías o procesos fisiopatolígicos comunes con el objeto de poder abordar todas las formas de HAP.

Recursos financieros

Los autores no recibieron ningún apoyo econímico para realizar este estudio.

Conflicto de intereses

Juan A. Mazzei ha recibido apoyos para viajes y reuniones relacionadas con la hipertensiín pulmonar de Biotoscana Argentina, Laboratorios Bagí SA, Bayer Schering Pharma Argentina, Laboratorios Raffo SA, y pago de honorarios por conferencias de Biotoscana Argentina, Laboratorios Raffo SA y GlaxoSmithKline.

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