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Insuficiencia cardíaca

On-line version ISSN 1852-3862

Insuf. card. vol.16 no.2 Ciudad Autónoma de Buenos Aires June 2021

 

ARTICULO DE REVISION

Metformina y sus efectos cardiovasculares

Cecilia Perel1, Luis Grosembacher2

1 Médica cardióloga. Especialista en Hipertensión Arterial. Hospital Bernardino Rivadavia. Ciudad de Buenos Aires. República Argentina.
Magister en Hipertensión arterial. Miembro del Council Hypertension de la American Heart Association.
2 Médico endocrinólogo. Jefe de Sección Diabetes. Servicio de Endocrinología y Metabolismo. Hospital Italiano de Buenos Aires. Ciudad de Buenos Aires. República Argentina. Investigador Principal del CONICET del Proyecto “Páncreas Artificial”. Coordinador del Comité de Trasplante de Páncreas, Islotes y Celular de la Sociedad Argentina de Diabetes.
Director Médico. Liga Argentina de Protección al Diabético (LAPDI).

Correspondencia: Dra. Cecilia Perel.
E-mail: info@ceciliaperel.com

Recibido: 27/03/2021
Aceptado: 16/05/2021


Resumen

La enfermedad cardiovascular (ECV) es una de las principales causas de morbi-mortalidad a nivel mundial y produce un enorme gasto económico en la sociedad.
Hay múltiples factores de riesgo cardiovascular (CV), entre ellos: el tabaco, la obesidad, la hipertensión arterial, el colesterol y la diabetes mellitus (DM). Esta última se considera como un factor independiente para el desarrollo de ECV y de insuficiencia cardíaca (IC). Como la prevalencia de la DM se va incrementando en el mundo; así lo hace, paralelamente a la IC.
Se ha demostrado en estudios preclínicos y clínicos que metformina, un fármaco antidiabético, reduce los eventos CV en los pacientes con DM. La creciente evidencia sugiere que metformina tiene un efecto protector sobre la arteria coronaria más allá de sus efectos hipoglucémicos. Dada su disponibilidad global, vía de administración y costo, metformina proporciona una opción terapéutica alternativa y adicional para la prevención primaria y secundaria de la ECV en DM y no diabéticos por igual. Es una medicación segura con efectos beneficiosos sobre la HbA1c, sobre la reducción de peso y además no produce hipoglucemia cuando es usada como monoterapia. También se sabe que metformina podría tener beneficio terapéutico tanto en la IC con FEVI preservada como en la IC con FEVI reducida.
El objetivo de esta revisión es demostrar los beneficios de metformina en la reducción de la ECV, además confirmar su seguridad y protección a nivel CV.

Palabras clave: Diabetes mellitus; Metformina; Enfermedad cardiovascular; Insuficiencia cardíaca; Enfermedad coronaria; Aterosclerosis; Riesgo cardiovascular; Mortalidad cardiovascular

Summary
Metformin and its cardiovascular effects

Cardiovascular disease (CVD) is one of the main causes of morbidity and mortality worldwide and produces an enormous economic expense in society.
There are multiple cardiovascular (CV) risk factors, including: tobacco, obesity, arterial hypertension, cholesterol, and diabetes mellitus (DM). The latter is considered an independent factor for the development of CVD and heart failure (HF). As the prevalence of DM is increasing in the world; it does so, in parallel with the HF.
Metformin, an antidiabetic drug, has been shown in preclinical and clinical studies to reduce CV events in patients with DM. Growing evidence suggests that metformin has a protective effect on the coronary artery beyond its hypoglycemic effects. Given its global availability, route of administration, and cost, metformin provides an additional and alternative therapeutic option for the primary and secondary prevention of CVD in DM and non-diabetics alike. It is a safe medication with beneficial effects on HbA1c, on weight reduction and also does not produce hypoglycemia when used as monotherapy. It is also known that metformin could have therapeutic benefit in both HF with preserved LVEF and HF with reduced LVEF.
The objective of this review is to demonstrate the benefits of metformin in reducing CVD, in addition to confirming its safety and protection at the CV level.

Keywords: Diabetes mellitus; Metformin; Cardiovascular disease; Heart failure; Coronary heart disease; Atherosclerosis; Cardiovascular risk; Cardiovascular mortality

Resumo
Metformina e seus efeitos cardiovasculares


As doenças cardiovasculares (DCV) são uma das principais causas de morbimortalidade em todo o mundo e geram um enorme gasto econômico para a sociedade.
Existem múltiplos fatores de risco cardiovascular (CV), incluindo: tabaco, obesidade, hipertensão arterial, colesterol e diabetes mellitus (DM). Este último é considerado um fator independente para o desenvolvimento de DCV e insuficiência cardíaca (IC). Como a prevalência de DM está aumentando no mundo; ele o faz, em paralelo com o IC.
Metformina, um medicamento antidiabético, demonstrou em estudos pré-clínicos e clínicos reduzir os eventos CV em pacientes com DM. Evidências crescentes sugerem que a metformina tem um efeito protetor na artéria coronária além de seus efeitos hipoglicêmicos. Dada sua disponibilidade global, via de administração e custo, a metformina oferece uma opção terapêutica adicional e alternativa para a prevenção primária e secundária de DCV em DM e não diabéticos. É um medicamento seguro com efeitos benéficos na HbA1c, na redução de peso e também não produz hipoglicemia quando usado em monoterapia. Sabe-se também que metformina pode ter benefício terapêutico tanto na IC com FEVE preservada quanto na IC com FEVE reduzida.
O objetivo desta revisão é demonstrar os benefícios de metformina na redução das DCV, além de confirmar sua segurança e proteção em nível de CV.

Palavras-chave: Diabetes mellitus; Metformina; Doença cardiovascular; Insuficiência cardíaca; Doença coronariana; Aterosclerose; Risco cardiovascular; Mortalidade cardiovascular


Introducción

La enfermedad cardiovascular (ECV) es una de las principales causas de morbi-mortalidad a nivel mundial y produce un enorme gasto económico en la sociedad1.
Hay múltiples factores de riesgo cardiovascular (CV), entre ellos: el tabaco, la obesidad, la hipertensión arterial (HTA), el colesterol y la diabetes mellitus (DM). La DM se considera como un factor independiente para el desarrollo de ECV y de insuficiencia cardíaca (IC)2,3.
Como la prevalencia de la DM se va incrementando en el mundo; así lo hace, paralelamente a la IC4.
A pesar de que el riesgo de desarrollar IC se ve relacionado a un pobre control glucémico, aun así vemos que pacientes diabéticos con un adecuado perfil glucémico presentan incremento en el riesgo5.
El objetivo de esta revisión es demostrar los beneficios de metformina en la reducción de la ECV, además confirmar su seguridad y protección a nivel CV.
Lamentablemente, los beneficios de metformina han quedado enmascarados por la aparición de los nuevos fármacos como inhibidores del cotransportador sodioglucosa tipo 2 (i-SGLT2) y de agonistas al péptido similar a glucagón tipo 1 (GLP1)6,7. Inclusive estos fármacos han demostrado su beneficio cuando se los asocia con metformina.

Origen de metformina

Metformina es derivada de una planta que se llama Galega Officinalis (French Lilac), una planta que se usaba en el tratamiento de la DM en Europa. Inicialmente fueron descubiertas fenformina y buformina, eliminadas posteriormente por producir acidosis metabólica con riesgo de vida8.
En el año 1950, se descubre la utilidad de metformina y es introducida en el tratamiento en el año 1957. Aprobada en el año 1995 por la FDA (Food and Drug Administration-USA), luego de publicarse los resultados de De Fronzo y de Goodman, que demostraron validez y seguridad del fármaco9.

Metformina en las Guías internacionales de diabetes

Metformina se emplea ampliamente para el manejo de la DM tipo 2 y sigue utilizándose como primera línea para el manejo de la DM en las guías de todo el mundo, desde el estudio prospectico inglés sobre DM: UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study)10,11.
El uso de metformina no genera hipoglucemia, observándose en múltiples estudios con la asociación de inhibidores de de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP4), i-SGLT2 o de agonistas GLP1, un efectivo control glucémico sin riesgo adicional de hipoglucemia12,13.
En el UKPDS, randomizó a 1704 pacientes con sobrepeso (>120% arriba del peso ideal), pacientes con nuevo diagnóstico de DM a recibir tratamiento convencional con dieta solamente en una rama o en otra con metformina, sulfonilureas o insulina en otra14.
Después de un seguimiento de 10,7 años, el grupo de metformina tuvo un 36% reducción de la mortalidad total y una reducción de 39% de la incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM), en comparación al grupo convencional de tratamiento; pero no difirió significativamente de otros tratamientos intensivos, destacando de esta observación que fue sin cambios en los valores de la hemoglobina glicosilada15.
Este efecto de metformina se vio específicamente en pacientes con sobrepeso, luego de un período de duración prolongado de seguimiento.
Estudios posteriores han demostrado un rol beneficioso en la protección CV del paciente con DM. Estos resultados beneficiosos CV no se observaron con el tratamiento intensivo glucémico como con las sulfonilureas o con el tratamiento insulínico, demostrando de esta manera el efecto de metformina en la mejoría de los resultados CV, independientemente, del control glucémico.
En base a los hallazgos del estudio UKPDS, metformina ha quedado hasta ahora como primer lugar en el tratamiento de la DM, en todas las guías mundiales.

Beneficio cardiovascular de metformina

A partir del estudio UKPDS, se desarrollan múltiples estudios para analizar los beneficios en cuanto reducción de morbi-mortalidad.
El estudio PRESTO (Prevention of Reestenosis with Tranilast and its Outcomes) evaluó pacientes en plan de angioplastia coronaria, observó que metformina se asocia con una disminución en los índices de muerte e IAM en pacientes con DM que se someten a tratamiento percutáneo16 ; con una reducción de cualquier evento clínico del 28%, de IAM de un 69%, y de mortalidad total del 61%, todos los resultados estadísticamente significativos. Cuando se analizó si hubo diferencias entre los grupos con el control glucémico, no se observó diferencias, concluyendo que los resultados de los efectos de metformina fueron debidos a sus acciones no-glucémicas. Muchos de los mecanismos de protección CV son debidos a la mejoría en la inflamación, en la coagulación, en el estrés oxidativo, mejoría en la disfunción endotelial y de la hemostasis17-19. Metformina ejerce un efecto cardioprotector contra la injuria por isquemia de reperfusión seguida de un IAM.
Cuando se evalúa la función endotelial de los pacientes DM tratados con metformina se observa una mejoría en la función endotelial, mediada por un mecanismo de vasodilatación20.
Mejora la vasodilatación mediada por la acetilcolina. Además, se ha demostrado, una activación de la eNOS mediada por metformina.
Los procesos inflamatorios crónicos de la aterosclerosis están muy bien documentados. Los estudios previos demuestran que la proteína C reactiva es un factor de riesgo CV independiente de ECV21.
En un estudio preclínico, se evidenció que el uso de metformina, a una dosis de 150 mg/kg durante 16 semanas, disminuye de manera marcada la sensibilidad a la proteína C reactiva en conejos que se alimentaban en una dieta rica en colesterol22.
El posible mecanismo de su correlación inversa podría estar relacionado con la inhibición del NF-kB en la pared vascular, mediada por metformina.
En otro estudio in vitro, encontraron que metformina puede inhibir la activación del NF-kB en las células endoteliales y en las células musculares lisas vasculares, a su vez esto generaría una disminución de la secreción de citocinas inflamatorias23.
En modelos animales, metformina ha demostrado inhibir el depósito lipídico, en los macrófagos, inducido por la angiotensina II y de esta manera reduce la formación de placa aterosclerótica24.
Metformina también ha demostrado tener propiedades antitrombóticas en modelos experimentales de insulinaresistencia. Cuando hay hiperinsulinemia se produce un incremento en el PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor 1), que es un regulador de la fibrinolisis, que afectaría de esta manera produciendo mayor formación de coágulos. Se observa con el tratamiento de metformina un efecto inhibidor de este fenómeno.
El primer paso que lleva a la aterosclerosis es la disfunción endotelial. Diversos estudios sugieren que metformina mejora la vasodilatación de las pacientes con síndrome de poliquistosis ovárica y DM tipo 225. Metformina aumenta la producción de ON (óxido nítrico) y con ello mejora la función endotelial.
Kooy y colaboradores evaluaron los efectos de metformina en la enfermedad macro y microvascular en los pacientes con DM, aleatorizando a 390 pacientes con DM y edad media de 53 años, que recibieron metformina 850 mg/día o placebo durante 4,3 años. Los resultados revelaron una mejoría de la enfermedad macrovascular comparada con placebo del 39%. Estos cambios no se observan únicamente por la reducción del peso, ni de los cambios metabólicos, ni hemodinámicos, tales como lo son la hemoglobina glicosilada (HbA1c)26. Avalando este concepto, en un metaanálisis de 35 estudios randomizados controlados en población joven, también se demostró reducción de eventos CV27.

Diabetes e insuficiencia cardíaca

La DM, como se mencionó en el primer párrafo, no sólo está asociada como un factor independiente de ECV, sino que además presenta mayor incidencia de IC.

Hace más de 40 años, el estudio Framingham Heart informó por primera vez que el riesgo de IC de nueva aparición en pacientes con DM fue aproximadamente dos veces mayor en los hombres y cinco veces en las mujeres en comparación con los individuos sin DM.
Incluso los pacientes con DM se llevan un tercio de todas las causas de IC28.
La concomitancia de IC y de DM empeora el pronóstico del paciente, además hay una estrecha correlación positiva entre la hiperglucemia y el desarrollo y la progresión de la IC.
Los pacientes con DM tienen un incremento de un 8% de desarrollar IC por cada 1% de elevación de la HbA1c 29,30. El riesgo de IC también aumenta en aquellos con niveles de HbA1c en el rango pre-DM (≥5,5-6,4%), que tienen un 20-40% más de riesgo de IC.
La propia IC se asocia a una mayor prevalencia de DM y otros estados disglucémicos, y se considera un factor de riesgo para el desarrollo de DM, muy probablemente relacionado con un estado insulino-resistente (véase posteriormente Tayside study). Los datos disponibles indican que la prevalencia de DM en la IC es similar, independientemente de la categoría de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI).
Los resultados de un gran registro pan europeo indicaron que aproximadamente el 36% de los pacientes ambulatorios con IC estable tenían DM, mientras que en los pacientes hospitalizados por IC aguda, la DM estuvo presente en ≤50%. Es importante destacar que los pacientes con IC sin DM tienen un mayor riesgo de DM, y el riesgo se ve agravado por la severidad de la IC y el uso de diuréticos de asa31.
Antiguamente, las guías de recomendaciones internacionales contraindican metformina en pacientes con DM e IC por el riesgo de acidosis láctica; sin embargo, la relación entre los niveles plasmáticos de metformina y los niveles de ácido láctico durante la acidosis láctica no se observa en la práctica clínica.
La acidosis láctica es más un resultado de las comorbilidades asociadas a la DM, que a la DM en sí misma, y el riesgo es similar en los pacientes si utilizan o no metformina32. Un metaanálisis de 9 estudios observacionales demuestra que metformina puede ser utilizada con seguridad en IC. En ninguno de estos estudios metformina aumenta la mortalidad en los pacientes con FEVI disminuida, incluso en aquellos con IC clase III o IV de la clasificación de NYHA (New York Heart Association) y en pacientes con insuficiencia renal crónica32. Además, este análisis muestra que metformina reduce el riesgo de todas las causas de IC y el riesgo de internación debido a IC.
No hay ningún estudio que demuestre, que el tratamiento con metformina, se asocia con mayor riesgo de acidosis láctica cuando se compara al resto de los normoglucemiantes.
Fue evaluada metformina en pacientes que tenían una FEVI <30% y clase III o IV según NYHA, no observándose aumento de la mortalidad asociada a metformina comparado a otros tratamientos normoglucemiantes.
Los tratamientos basados en metformina se asociaron a un incremento de la sobrevida, aunque éste fue no significativo (p= 0,40). Metformina no se asoció a un beneficio o un incremento de la mortalidad en los pacientes diabéticos con FEVI reducida (p=0,34)33,34.
En cuanto a la IC con FEVI conservada, se analizaron cuatro estudios que informaron la proporción de pacientes con FEVI conservada. Metformina redujo la mortalidad tanto en la FEVI conservada como en la reducida después del ajuste con terapias de IC, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los beta bloqueantes, observándose efectos protectores significativamente mayores cuando la FEVI>50%. El tratamiento con metformina con insulina, IECA y beta bloqueantes también mostró una reducción de la mortalidad, mientras que el sexo femenino se asoció con peores resultados35.
Por otra parte, en el contexto de pacientes con hipertensión, el tratamiento con metformina a largo plazo se asoció con una reducción de la masa y de las presiones de llenado del ventrículo izquierdo (VI) a lo largo del tiempo. En estos pacientes, la incidencia de IC con FEVI conservada sintomática también se redujo con el tratamiento con metformina en comparación con el tratamiento sin metformina (4,6% frente a 11,9% respectivamente, p=0,020)36.
En conclusión, basados en los estudios clínicos y experimentales, el tratamiento con metformina en pacientes diabéticos con IC, no se asocia con mayor riesgo y los beneficios de su uso excede al potencial daño, siempre y cuando el filtrado glomerular sea mayor a 30 ml/min/1,73 m2. En el año 2006, la FDA y en año 2010 Health Canada han quitado las contraindicaciones absolutas de metformina en los pacientes con IC, debido a que interpretaron que ésta se asocia a mínimo o similar riesgo de acidosis láctica, comparado a otros fármacos normoglucemiantes, hasta llegar en la actualidad a ponerlo como indicación para el tratamiento de la IC en DM.
Textualmente las guías Europeas así lo mencionan: El tratamiento de primera línea de la DM en la IC debe incluir metformina e i-SGLT2; por el contrario, no se recomiendan saxagliptina, pioglitazona y rosiglitazona para pacientes con DM e IC37.
De manera similar, la Asociación Americana de Diabetes (ADA: American Diabetes Association) 2016 realizó un estudio sistemático de 34.000 pacientes que demostró que metformina es segura para el uso de pacientes con DM e IC congestiva, aún con FEVI reducida o enfermedad renal crónica (ERC) concomitante; sin embargo, no debe utilizarse en los pacientes inestables o internados (nivel de evidencia B).

Metformina en pacientes diabéticos de alto riesgo CV o ECV establecida

En el estudio SPREAD (Study on the Prognosis and Effect of Antidiabetic Drugs on Type 2 Diabetes Mellitus with Coronary Artery Disease: SPREAD-DIMCAD) con drogas antidiabéticas en pacientes con DM más enfermedad coronaria, se evaluaron eventos CV y mortalidad en pacientes con DM tipo 2, bajo el tratamiento con glipizida o metformina, incluyéndose 304 pacientes por 5 años. El grupo con METFORMINA presentó menores puntos finales CV (IAM no fatal, eventos CV recurrentes, ACV no fatal, o revascularización por angioplastia o cirugía) en comparación al grupo de glipizida, a pesar de que los valores de HbA1c fueron similares en ambos grupos, interpretándose como un efecto pleiotrópico de metformina sobre el corazón y los vasos sanguíneos, independientemente del descenso de glucosa38.
El estudio REMOVAL (Reversing with Metformin Vascular Adverse Lesions Trial) fue un estudio placebo-controlado y doble ciego, para evaluar el efecto CV de metformina en adultos con DM tipo 1 con alto riesgo CV (3 ó más factores de riesgo CV). Fueron incluidos 428 pacientes insulino-tratados, un grupo recibió 1000 mg de metformina y el otro placebo. No se observaron beneficios en el end point primario del espesor de la íntima media. Obteniéndose resultados beneficiosos en los end point secundarios y terciarios en cuanto a la progresión de la ateroesclerosis, medida por el espesor máximo de la carótida interna media, el descenso en la HbA1c, disminución de LDL y mejoría en el filtrado glomerular. No hubo efecto sobre la funcionalidad endotelial, a través de la medición del índice de hiperemia. Hubo un porcentaje mayor de abandono del tratamiento en el grupo metformina versus el placebo39. Sin embargo, se asoció éste a la reducción mayor de HbA1c en el grupo de metformina.
Al tomar conjuntamente los estudios REMOVAL con el SPREAD, se puede concluir que las consecuencias observadas en reducción del espesor de la íntima media en ambos estudios fue debido a un efecto atero-protector de metformina.
También hay múltiples evidencia del sinergismo cuando metformina se coadministra con otros fármacos como los i-SGLT2, observándose una mejoría marcada en el grosor arterial en comparación a la toma de sola de metformina en los pacientes con DM tipo 140.
El efecto combinado con i-SGLT2 fue más favorable en cuanto a beneficio CV, con menos eventos CV mayores (MACE: major adverse cardiovascular events) que la combinación con glitazonas o con inhibidores de la alfa-glucosidasa. En los distintos estudios que evaluaron a los i-SGLT2, siempre fueron evaluados en coadministración de metformina y no solos. Por ende, la reducción de mortalidad CV y de IC fue observada en la combinación con ambos fármacos y no con i-SGLT2 aisladamente41.
También, la combinación de metformina con vildagliptina se plantea como una posible alternativa en el tratamiento de DM y ECV, en parte por los efectos anti-inflamatorios.

Mecanismo de acción de metformina

El principal sitio de acción es el tejido hepático, y su principal efecto es disminuir la captura de glucosa a nivel hepático, principalmente a través de la supresión de la gluconeogénesis, produciendo una disminución de la glucemia en ayunas, sin estimulación de la insulina y sin generar ganancia de peso.
Metformina tiene un efecto inhibitorio sobre la fosforilación oxidativa a nivel del complejo I de la cadena respiratoria42.
Los estudios in vitro nos permiten analizar la acción mitocondrial de metformina, donde se observa que hay una permeación lenta de la droga a través de la membrana mitocondrial, donde inhibe directamente al complejo 1, a medida que aumenta su concentración dentro de la mitocondria, progresivamente inhibe la cadena respiratoria haciendo caer de esta manera el potencial de membrana, el cual a su vez previene mayor acumulación del fármaco intracelular.
La inhibición del complejo mitocondrial 1 es otro mecanismo clásico de la acción de metformina, que puede incluir a varios órganos incluido al miocardio43. De esta manera, el transporte de electrones, en el interior de la mitocondria es inhibido; la síntesis de ATP (adenosina trifosfato) disminuye y el nivel de AMP (adenosina monofosfato) se incrementa a nivel intracelular, llevando a una relación AMP/ATP aumentada. El AMP activa a la AMP-protein kinasa (AMPK). La AMPK es la enzima principal encargada en el balance energético intracelular, y además se adapta a las situaciones con deficiencia energética. La AMPK está compuesta por 3 subunidades: la subunidad alfa que es la subunidad catalítica y las 2 subunidades regulatorias, que son la beta y la gama.
La AMP activa a la AMPK uniéndose a la subunidad gama, de esta manera cambia la configuración de la subunidad alfa, haciéndola más susceptible a la fosforilación mediada por la LKB1 (que es la kinasa hepática B1). Otra enzima capaz de activar a la AMPK es la CaMKKb (calcio/calmodulina dependiente de la protein kinasa beta)44,45.
Fisiológicamente, la activación de la AMPK es inducida por los procesos que generan disminución en los niveles de ATP intracelular, tal es así como la actividad física, la hipoglucemia, la isquemia y la hipoxia46,47.
La actividad de la AMPK también puede ser estimulada por hormonas que son responsables de regular el balance energético como la agrelina, la leptina (en el músculo esquelético) y la adiponectina. También, hay otros agonistas como el resveratrol y las tiazolidinedionas. Por el contrario, los endocanabinoides y la resistina inhiben su actividad.
Metformina produce una deficiencia energética celular, activando a la AMPK e inhibiendo los procesos que consumen ATP, como la gluconeogénesis, la síntesis de colesterol y la síntesis de ácidos grasos libres o de glucógeno. Simultáneamente, activa a las vías metabólicas, produciendo ATP como la oxidación de ácidos grasos libres a nivel hepático, en el músculo esquelético o en el mecanismo de la glicólisis.
El sistema de AMPK es expresado abundantemente en varios tejidos, incluyendo al corazón, la activación del AMPK puede inhibir ciertos mecanismos que promueve el crecimiento de cardiomiocitos, tal como mTOR (target of rapamyCin), p70S6 kinase (p70S6K), la calcineurina nuclear y el factor nuclear de células T activadas (NFAT: nuclear factor of activated T cells), todos estos implicados en la hipertrofia del miocardiocito.
Metformina inhibe la hipertrofia miocárdica en estudios preclínicos de modelos animales, incluso en uno de los estudios animales se observó que la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) ocurría independientemente de la AMPK, y la inhibición de mTOR es un efecto crítico que media la autofagia, pudiendo representar otro de sus mecanismos beneficiosos48.
Otro camino favorable de metformina es la reducción de la fibrosis del VI, a través de la inhibición de la señalización del factor de crecimiento B149.
La inhibición de la gluconeogénesis hepática mediada por metformina no sólo es por la reducción de la disponibilidad del ATP, sino que también por bloquear las enzimas principales en la gluconeogénesis hepática, tales como piruvato carboxilasa (PC), la carboxikinasa fosfoenilpiruvato (PEPCK) y la glucosa 6 fosfatasa. También, metformina, al activar al sustrato 2 del receptor de la insulina (IRS-2), aumenta el transporte de glucosa 1 (GLUT-1), que regula el pasaje de la glucosa dentro del hepatocito y de esta manera disminuye el nivel de glucemia50.
Además de estas acciones mencionadas, en el hígado, metformina afecta la síntesis y el catabolismo lipídico, disminuyendo la producción de ácidos grasos y de los triglicéridos en el hepatocito, aumentando al mismo tiempo la oxidación de los ácidos grasos libres en la mitocondria. Por otra parte, en el hepatocito, produce una disminución en la síntesis de colesterol mediada por la activación de la AMPK que inhibe a la HMGCoA reductasa (3 hidroxil 3 metil glutaril coenzima A reductasa)51.
En las células del músculo esquelético, metformina incrementa la captación de glucosa mediada por insulina, y también su utilización en la glicólisis anaeróbica. Por otra parte, metformina estimula la glicólisis anaeróbica en otros tejidos52.
En el adipocito, metformina regula la adipogénesis, la lipólisis y la oxidación de ácidos grasos libres, el cual reduce la liberación de ácidos grasos del tejido adiposo. En el intestino, metformina inhibe la absorción de glucosa y de otros carbohidratos simples.
Se conoce otro mecanismo de acción mediado por metformina que es capaz de mejorar la acción del eje intestino-pancreático, llamado “efecto incretínico”, incrementando directamente la secreción del GLP-1 del enterocito y también inhibe la DPP4 (enzima encargada de la degradación de las incretinas), de esta manera metformina puede prolongar la vida media y la actividad de las incretinas endógenas. También, puede descender la glucosa y la acción insulino-sensibilizadora, modificando la composición de la microbiota intestinal, y podría contribuir en la mejoría de la función de la célula beta pancreática, al reducir la glucotoxicidad y lipotoxicidad.

Metformina y perfil lipídico

El colesterol de lipoproteína de baja densidad (cLDL: low density lipoprotein cholesterol) es un importante factor de riesgo para ECV, cada 38 mg/dL de reducción de cLDL genera una disminución de eventos CV del 20%.
Interesantemente, se ha demostrado que metformina reduce el valor de cLDL.
Un estudio observacional, tomando a un grupo de la población del estudio KORA, de la Región de Augsburgo, demostró como metformina reducía significativamente el valor de colesterol total y de cLDL. Se analizaron 912 pacientes del estudio KORA, donde se observó que metformina logra reducir el valor de cLDL a 11,83 mg/dl, pero no modificó los valores de cHDL (high
density lipoprotein cholesterol
), ni de triglicéridos en dicho análisis53.
Por otra parte muchos de los estudios preclínicos, han demostrado como metformina reduce los depósitos de colesterol y la formación de placas a nivel aórtico, incluso cuando se enriquece con una dieta rica en colesterol, los valores de colesterol total y/o de cLDL no se modificaron.
A partir de ello, se diseñaron 3 estudios randomizados y controlados: el estudio CAMERA (Carotid Atherosclerosis: MEtformin for Insulin ResistAnce)54, el estudio HOME (Hyperinsulinaemia: the Outcome of its Metabolic Effects)26 y el estudio SPREAD38. En el estudio HOME, los pacientes tenían un valor basal de cLDL de 137 mg/dL y el 34% de los sujetos usaban estatinas26. En el SPREAD, el valor basal de cLDL era de 107,9 mg/dL y el 62% de los pacientes usaban estatinas38. En el estudio CAMERA, el valor de cLDL basal era de 108,4 mg/dL y el 100% usaban estatinas54. En estos 3 estudios no se observó reducción del valor de cLDL con metformina.
Los resultados clínicos de estos estudios podrían ser explicados por los distintos valores basales de cLDL y el tipo de estatina utilizado en cada estudio. Tanto el estudio HOME como el estudio SPREAD demostraron el beneficio CV de metformina, demostrando que su efecto anti-aterogénico va más allá del descenso de cLDL26,38.
En cuanto al valor de cHDL, los pacientes con DM tienen frecuentemente un valor de cHDL bajo y con cierta disfunción de su actividad. La actividad de cHDL en el paciente diabético, aún sin presentar obesidad y con adecuado control metabólico (con HbA1c <7 mg/dL) presenta cierta atenuación en sus funciones antioxidantes y antiinflamatorias55.
En pacientes diabéticos, incluso con una hiperglucemia leve (HbA1c de 6,3%), el cHDL presenta defecto en su actividad antioxidante, y como uno habría de esperar los pacientes con pobre control diabetológico tienen una actividad deficiente tanto antiinflamatoria como antioxidante56.
La disfunción de cHDL empieza como una cascada: la incapacidad de cHDL para prevenir la oxidación de cLDL y de inhibir la infiltración del monocito en la placa aterosclerótica. En consecuencia, a lo largo de un período de tiempo, placas que eran vulnerables se desestabilizan y presentan ruptura, llevando así a un síndrome coronario agudo.
En otro análisis, Matsuki y col. demostraron que el cHDL una vez glicosilado pierde cierta actividad en cuando al metabolismo del colesterol, y que cuandoel paciente recibe tratamiento con metformina retorna la funcionalidad del cHDL, indicando que metformina ejerce de esta manera una de sus funciones antiateroscleróticas57.
Metformina inhibe la glicosilación y las modificaciones que se generan por la oxidación de las moléculas de cLDL y de cHDL, mitigando de esta manera los efectos aterogénicos de la glicosilación y de la oxidación de ambas, de esta manera el cHDL podría continuar ejerciendo sus acciones cardioprotectoras.
Otra característica de metformina, al contrarrestar la hiperglucemia, amortigua los niveles de radicales de oxígeno a nivel endotelial y sistémico, provocando que cLDL y cHDL fueran menos propensos a las modificaciones oxidativas58.
En cuanto a los triglicéridos, es conocido que su incremento aumenta el riesgo de ECV y su disminución desciende la incidencia de eventos CV. En estudios preclínicos el tratamiento con metformina en ratones, durante 4 semanas bajo una dieta elevada en grasas, reduce los valores de triglicéridos59.
Estudios posteriores demostraron que metformina no altera ni la producción ni la secreción de la VLDL en el hígado, pero estimula la oxidación de ácidos grasos libres del tejido graso marrón. Este mecanismo podría estar mediado por la vía de la AMP kinasa. En el estudio HOME, donde se utilizó 850 mg/día, no se evidenció diferencias entre los niveles de triglicéridos del grupo placebo y del grupo de metformina26. En el estudio CAMERA, donde la dosis utilizada de metformina fue de 1000 mg, tampoco se encontró diferencia entre los valores de triglicéridos54. Posteriormente, se evaluó una revisión sistemática de 41 estudios clínicos y concluyeron que sólo las dosis altas de metformina, superiores a 1700 mg/día, lograron disminuir de manera significativa los niveles de triglicéridos60. Probablemente, el efecto negativo de los otros estudios se debe a la baja dosis de metformina. En todos podemos interpretar que metformina, en dosis elevadas, tiene un efecto sobre los niveles de triglicéridos y la funcionalidad del cHDL, generando una acción anti-aterosclerótica.
La explicación de este beneficio se produciría a través de la activación de la AMPK; metformina inhibe a la alpha dicarbonil, un residuo de la apolipoproteína, de esta manera mejora la disfunción de cHDL y reduce las modificaciones de cLDL. La reducción de la disfunción de cHDL mejora el transporte y disminuye el riesgo CV61.

Estudios en pacientes sin diabetes

En pacientes sin DM con síndrome X (evidencia de una cinecoronariografía sin lesiones en arterias coronarias), Jadhav y col. demostraron que 500 mg de metformina 2 veces por día mejoraban los resultados de las pruebas evocadoras de isquemia y la depresión del segmento ST, expresando de esta manera la mejoría en la disfunción endotelial, el score de Duke y los dolores anginosos en comparación con el grupo placebo62.
Por orto lado, el estudio TAYSIDE evaluó a pacientes insulino-resistentes e IC, quienes recibieron 1000 mg de metformina, 2 veces al día de durante el lapso de 4 meses, mejorando la insulino-resistencia, el peso corporal y la capacidad de ejercicio63.
El estudio CAMERA evaluó el efecto de metformina en la progresión del grosor medio de la íntima-media carotídea, en individuos no diabéticos con enfermedad coronaria, que ya utilizaban estatinas. El cambio en la puntuación de la placa carotídea del bulbo carotídeo no difirió entre los grupos, en los 10 mm distales de la arteria carótida común y los 10 mm proximales de la arteria carótida interna combinados, concluyendo que metformina no demostró ningún efecto beneficioso en el espesor de la íntima media carotídea54.
Los resultados de dos ensayos aleatorizados, UKPDS y HOME, sugieren que metformina reduce el riesgo CV en pacientes con DM tipo 214,26. En UKPDS, el beneficio CV fue mayor de lo esperado por las diferencias logradas en el control glucémico, lo que sugiere que metformina podría reducir el riesgo CV para las personas no diabéticas mediante mecanismos independientes de la reducción de la glucosa14. Sin embargo, menos del 2% de los participantes en UKPDS y el 32% en HOME fueron tratados con estatinas14,26. Todos los participantes del estudio CAMERA estaban tomando estatinas, lo que podría haber limitado la capacidad de metformina para mostrar una reducción en el índice de espesor carotídeo54.
En el estudio GIPS-III, se analizaron 379 pacientes luego de haber tenido un IAM para reducir la IC; utilizándose una dosis de metformina 500 mg 2 veces al día durante 4 meses. No demostró reducción del evento final primario, o sea sin mejoría de la FEVI64.
En un sub-estudio del GIPS III, el tratamiento con metformina durante 4 meses se asoció a una marginal, pero no significativa, reducción de la HVI en los sujetos no diabéticos con IAM65.
El estudio MET-REMODEL evaluó a 68 pacientes que no eran diabéticos, pero presentaban enfermedad coronaria o pre-DM, durante un período de 12 meses. Se les administró metformina 2000 mg por día. El objetivo del estudio fue evaluar la reducción de la HVI por la administración de metformina66.
La HVI es un factor predictor independiente de evento CV, como se puede observar del estudio LIFE, publicado hace muchos años atrás, que demostró que la regresión de la HVI, disminuye los eventos CV futuros independientemente de los cambios en la presión arterial67.
En el estudio MET-REMODEL, se observó la reducción del espesor del VI. La regresión de la HVI fue independientemente de los cambios en la resistencia a la insulina. Metformina redujo significativamente el índice de masa del VI66.
También genera una reducción de la concentración de la TBAR (sustancia reactiva del ácido tiobarbitúrico), la cual permite valorar el nivel de la peroxidación lipídica y es un marcador del estrés oxidativo. Otras evidencias del estudio es la conocida reducción de la glucemia prandial en el grupo de metformina66.
Se esperan los resultados de algunos de los estudios que están en marcha, como el VA-IMPACT (Investigation of Metformin in Pre-Diabetes on Atherosclerotic Cardiovascular OuTcomes) que finalizará en el año 2024. Evalúa una población con pre DM y ECV aterosclerótica establecida con características similares al MET-REMODEL, pero con una población de 7868 pacientes, y un seguimiento a 4,5 años68.
Metformina puede regresar la HVI a través de su efecto en la presión arterial. Reduce la presión arterial sistólica, en pacientes con tolerancia oral a la glucosa o con obesidad (índice masa corporal >30 kg/m2), con una reducción de 5 a 3 mm Hg, respectivamente. También reduce el estrés oxidativo, y por ende reduce de la HVI (Figura 1).



Figura 1. Mecanismos de acción de metformina para reducir la insuficiencia cardíaca y la mortalidad cardiovascular.


Precaución del tratamiento con metformina

En 2020, Birkeland y col.69 incluyeron 1.177.896 pacientes con DM tipo 2 y demostraron que 772 336 (66%) estaban libres de ECV o renal, dándoles seguimiento durante una media de 4,5 años. Un total de 137.081 pacientes (18%) desarrollaron una primera manifestación de ECV o renal, representada por ERC (36%), IC (24%), accidente cerebrovascular isquémico (16%), IAM (14%) y enfermedad arterial periférica (10%). La IC o la ERC se asoció con un mayor riesgo CV y de mortalidad por todas las causas: cociente de riesgos instantáneos (HR) 2,02 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,75-2,33) y HR 2,05 (IC del 95%: 1,82-2,32), respectivamente. La IC y la ERC se asociaron por separado con un aumento significativo de los riesgos de mortalidad, y la combinación se asoció con el mayor riesgo de mortalidad CV y por todas las causas: HR 3,91 (IC del 95%: 3,02-5,07) y 3,14 (IC del 95%: 2,90-3,40), respectivamente69. Además, la aparición de ERC se asoció con un aumento de 1,8 veces en el riesgo de muerte por cualquier causa o muerte CV.

Otros datos de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES: National Health and Nutrition Examination Survey) de EEUU confirmaron el impacto adverso grave de un diagnóstico de ERC en los resultados clínicos en personas con DM70. En esta cohorte, la tasa de mortalidad estandarizada por edad fue sólo un 4,1% más alta para las personas con DM tipo 2 sin ERC que para los controles sin ninguna de las dos afecciones. Sin embargo, la diferencia con el grupo de control en la mortalidad estandarizada por edad aumentó en un 17,8% cuando había albuminuria, en un 23,9% cuando la tasa de filtración glomerular (TFG) era anormal y en un 47,0% cuando los sujetos tenían albuminuria y TFG anormal. Por lo tanto, el exceso de mortalidad asociado con la DM se debió principalmente a las personas con ERC.
Inicialmente, en la aprobación de metformina, se contraindicó su uso en los pacientes con daño renal moderado a severo, con el avance de la evidencia luego se definió que podría utilizarse en pacientes con daño leve a moderado71,72.
En el registro del estudio REACH (Reduction of Atherotrombosis for Continued Health)73, en pacientes con aterotrombosis, el índice de mortalidad se vio reducida con el uso de metformina, aún en los pacientes con un TFG entre 30 y 60 ml/min/1,73 m2.
La acidosis láctica es un evento que pone en peligro la vida de forma aguda y es claramente importante minimizar su aparición. El riesgo de acidosis láctica cuando metformina se prescribe adecuadamente es bajo, y los pacientes con “acidosis láctica asociada a metformina” a menudo tienen documentación limitada del nivel circulante de metformina, o tienen factores de riesgo adicionales de acidosis láctica74,75.
El tratamiento con metformina es eficaz y seguro, con un ajuste de dosis adecuado para las personas con ERC. En general, la limitación actual sobre el uso de metformina en pacientes con un filtrado >30 ml/min/1,73 m2, con la debida precaución para personas con TFG de 30-45 ml/min/1,73 m2, parece ser una solución pragmática para garantizar la seguridad renal del tratamiento con metformina. Educar a los prescriptores y a los pacientes con ERC tratados con metformina para que sigan las “reglas de los días de enfermedad” para suspender temporalmente la ingesta de metformina durante una enfermedad aguda, especialmente un episodio de insuficiencia renal aguda, también es importante; ya que la lesión renal aguda u otras enfermedades graves y agudas también pueden aumentar los niveles de lactato76.
El estudio RenoMet (Metformin as RenoProtector of Progressive Kidney Disease), aún no finalizado, se evalúa metformina frente a placebo en personas sin ningún tipo de DM que tienen ERC estadio 2-3B (TFG de 30-90 ml/min/1,73 m2), con antecedentes de disminución anual de la TFG de 2-15 ml/min/1,73 m2 durante los 3 años anteriores y proteinuria ≤2 g/ 24 horas. El resultado primario es el tiempo hasta una disminución del 30% en la TFG, esperándose que el RenoMet se complete a fines de 202177.

Conclusión

Metformina sigue siendo la primera droga de elección para el tratamiento farmacológico en la DM tipo 2 para disminuir las complicaciones relacionadas a la enfermedad. Su rol cardioprotector ha sido analizado exhaustivamente más allá de su acción para descender los valores glucémicos.
Metformina es una medicación económica, segura, con efectos beneficiosos sobre la HbA1c, sobre la reducción de peso y además no produce hipoglucemia cuando es usada como monoterapia.
Pero hay varios de estos efectos sistémicos cardioprotectores que se entrelazan.
Hay múltiples mecanismos pleiotrópicos de metformina relacionados a su disminución de los eventos CV.
También se sabe que metformina podría tener beneficio terapéutico tanto en la IC con FEVI preservada como en la IC con FEVI reducida. Dentro de los mecanismos justificados se encuentra la mejoría en la disfunción diastólica con FEVI conservada, relacionado esto a su vez con mejor sobrevida y una disminución de los eventos cardíacos adversos en los pacientes con enfermedad arterial periférica y menor calcificación vascular infrapatelar. Aunque se necesitan más estudios para poder explorar este efecto sistémico de metformina y la dosis que se requiere para ver reflejado su beneficio en protección CV78,79.
En cuanto a sus beneficios tanto sistémicos como cardioprotectores a nivel celular, metformina activa la AMPK, un importante regulador de varias vías metabólicas, lo que resulta en una mejor utilización de la glucosa, reducción de la síntesis de proteínas y mejora de la función mitocondrial. Además, se ha demostrado que metformina reduce la acumulación de colágeno y potencialmente reduce la HVI, mejorando la función diastólica en el miocardio diabético80,81.
Es importante observar todos los beneficios CV que presenta metformina, aun en ausencia de DM tipo 2. Se esperan los resultados del estudio VA IMPACT68, que incluirá un número de 8000 pacientes y del estudio GLINT (Glucose Lowering In Non-diabetic hyperglycaemia Trial)82, para que se realice un cambio en las guías clínicas prácticas para los pacientes sin DM y con enfermedad aterosclerótica establecida o pacientes sin DM de alto riesgo CV.
Como metformina presenta estas propiedades cardioprotectoras, y no están relacionadas a su efecto normoglucémico, se podría utilizar para el tratamiento de paciente con IC o enfermedad coronaria sin presentar DM.
Por su efecto potencial de acidosis láctica fatal, metformina fue por un largo período de tiempo menos recetada, especialmente en los pacientes con IC, demostrándose posteriormente que no es mayor a otros fármacos normoglucemiantes en este tipo de población. Además, estudios recientes demuestran que metformina puede tener efectos favorables en el riesgo CV y puede ser utilizada en los pacientes con IC, y reducir la incidencia de IC, además de reducir la mortalidad por la misma, tanto con FEVI conservada como reducida. También se requiere estudios prospectivos y estudios clínicos randomizados para identificar un subgrupo de pacientes que se podrán beneficiar con el uso precoz de metformina en población de alto riesgo.

Recursos financieros

Los autores no recibieron ningún apoyo económico para la investigación.

Conflicto de intereses

Los autores declararon no tener conflicto de intereses.

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