COMUNICACIONES LIBRES

Genética Médica

 

GMED 1
ADRENOLEUCODISTROFIA LIGADA AL X - EXPRESIÓN BIALÉLICA DE ABDC1 EN PORTADORAS DE UNA MICRODELECIÓN

Dvoráková L¹, ASA Alvarez Sanguedolce², CM Correa², F Tamagnini², RD Carrero Valenzuela².

¹Ústav dìdièných metabolických poruch, lékaøské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné Fakultní Nemocnice v Praze, Praha, Èeská Republika.,
²Orientación Genética, Departamento Biomédico de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Tucumán. Av. Kirchner 2100, 4000-Tucumán, Argentina.
e-mail: roque.carrero@gmail.com

La adrenoleucodistrofia ligada al X (X-ALD, MIM 300100) se debe a mutaciones en ABCD1, entre ellas una microdeleción familiar hallada en Tucumán. OBJETIVOS: Detectar y cuantificar la expresión aleloespecífica de ABCD1 a nivel del ARNm en dos portadoras heterocigotas de c. 1422_1426delCATCT. METODOLOGÍA: Previo consentimiento informado, se obtuvo sendas muestras de sangre de las voluntarias, madre y hermana respectivamente del propósito afectado, ambas aún asintomáticas. Se fraccionó las muestras mediante centrifugación en gradiente de Ficoll-Hypaque (tubos CPT®). El ARN fue extraído orgánicamente utilizando Trizol® de la fracción enriquecida para células mononucleares, retrotranscripto y amplificado utilizando un cebador fluorescente. Finalmente, se cuantificó los productos alélicos difiriendo entre sí por 4 pares de nucleótidos con un Capillary Sequencer 3500xL (Applied Biosystems-Life Technologies, Carlsbad, CA, USA). RESULTADOS: Se detectó expresión de los dos alelos a nivel del ARNm. La concentración de ambos productos resultó aproximadamente igual en la madre, mientras que en la hija predominó francamente el producto mutante. DISCUSIÓN: Los resultados reproducen en una sola familia lo ya descripto en portadoras de X-ALD, esto es, que es común encontrar expresión preferencial del alelo mutante. Pero también evidencian que es posible que ambos alelos se expresen por igual. Estamos investigando si tales diferencias se correlacionan o no con la inactivación del X. Este trabajo fue financiado en parte por los subsidios CIUNT 26/I403 a RDCV, e I RVO VFN64165/2012 a LD.

GMED 2
DETERMINACIÓN DE A-167G Y G-141C DEL GEN SSTR2A EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA Y CONTROLES DE POSADAS-MISIONES

Tiscornia MM¹, MA Lorenzati², PD Zapata¹.

¹Laboratorio de Biotecnología Molecular. InBioMis. FCEQyN. UNaM.,
²Servicio de Anatomopatología. Sanatorio Boratti S.A. Posadas. Misiones.
e-mail: mmtiscornia@gmail.com

Actualmente, se utilizan polimorfismos génicos para el diagnóstico y pronóstico de enfermedades, como en cáncer de mama. Nosotros hemos observado que el receptor de somatostatina 2A (SSTR2A) disminuye su expresión cuando incrementa el cáncer de próstata, y otros autores lo han observado en mama. Este receptor desencadena una señal antiproliferativa. El objetivo del trabajo fue la determinación de 2 polimorfismos de nucleótido simple (SNPs) en el promotor de SSTR2A, A-167G (rs998571) y G-141C (rs1466113) en relación con las frecuencias genotípicas en presencia de cáncer mamario en Posadas-Misiones. Se utilizaron biopsias mamarias cedidas por el Servicio de anatomopatología del Sanatorio Boratti y muestras de sangre entera de pacientes controles. Para la extracción se realizó el protocolo de salting-out para los controles y modificado con TEC/SDS-cloroformo:alcohol isoamílico para biopsias. Se diseñaron los cebadores utilizando el programa Primer3 y se optimizaron las condiciones de PCR, variando la concentración de MgCl₂, dNTPs, cebadores y tm. Ambos SNPs se detectaron con PCR-RFLP en geles no desnaturalizantes de poliacrilamida. Las enzimas de restricción utilizadas para A-167G y G-141C fueron Bpu1102I y Alw26I, respectivamente. Se encontraron las siguientes frecuencias genotípicas en pacientes con cáncer A-167G: 0,375 A/A, 0,5 A/G y 0,125 G/G; G-141C: 0,46 G/G, 0,46 G/C y 0,08 C/C. Para los pacientes sin cáncer A-167G: 0,46 A/A, 0,48 A/G y 0,06 G/G; G-141C: 0,51 G/G, 0,35 G/C y 0,11 C/C. Nosotros observamos que estos genotipos no presentan diferencias significativas entre pacientes con cáncer de mama y sin cáncer, y que sus variantes alélicas están presentes en la población de Posadas-Misiones.

GMED 3
IDENTIFICACIÓN DE TRES VARIANTES NOVELES ASOCIADAS A DEFICIENCIA DE 21-HIDROXILASA EN NUESTRA POBLACIÓN

Delea M¹, CD Bruque^1,2, M Taboas¹, CS Fernández¹, N Buzzalino¹, A Solari1, C Cocah¹, V Luccerini³, L Alba¹, L Dain^1,2.

¹Centro Nacional de Genética Médica, ANLIS, CABA, Argentina,
²Instituto de Biología y Medicina Experimental, CABA, Argentina,
³Consultorio y Laboratorio de Genética, Rosario, Santa Fe, Argentina.
e-mail: rioyluna_rc@hotmail.com

La Hiperplasia Suprarrenal Congénita es una enfermedad autosómica recesiva que se produce en el 95% de los casos por deficiencia en la enzima 21-hidroxilasa. La enfermedad puede manifestarse como severa o clásica (C), o moderada o no clásica (NC). El objetivo de este trabajo es reportar el hallazgo de 3 mutaciones noveles en pacientes de nuestra población. A partir de ADN de linfocitos de sangre periférica de los 3 pacientes (2 C; 1 NC), se amplificó el gen por PCR en 4 fragmentos y los productos se analizaron por secuenciación automática. Los resultados obtenidos se compararon mediante programas de bioinformática con bases de datos del genoma humano y con otras CYP21 de mamíferos. A fin de descartar que las variantes halladas correspondieran a polimorfismos, se testearon al menos 100 cromosomas de la población general mediante amplificación por PCR y corte con enzimas de restricción. Las variantes noveles halladas, T>G en el exón 3, C>T en el exón 10 y inserción C en el exón 10, se encuentran en regiones altamente conservadas en el linaje de los mamíferos. Al analizar individuos de la población general, no hallamos ningún cromosoma portador de las mismas. Proponemos que las variantes halladas corresponderían a mutaciones causales de la patología. Se iniciarán los estudios bioinformáticos para las predicciones estructurales de las proteínas mutadas y funcionales para analizar la actividad residual de las mutaciones noveles.

GMED 4
MICROTIA Y APÉNDICE PREAURICULAR ¿SON UNA MISMA ENTIDAD ETIOLÓGICA?

Scala SC¹, H Campaña¹, MI Villalba¹, MS Pawluk¹, JS López-Camelo^1,2.

¹Instituto Multidisciplinario de Biología Celular (IMBICE),
²Dirección de Investigación, CEMIC, Buenos Aires.
e-mail: costyscala@hotmail.com

Introducción: Las anomalías microtia (M) y apéndice preauricular (AP) se asocian de manera preferencial. Las frecuencias de microtia, apéndice preauricular y ambas asociadas en 10000 recién nacidos (RN) son de 2,7, 22,0 y 0,2 respectivamente. Objetivo: Establecer si las anomalías microtia y apéndice preauricular son entidades diferentes o variantes fenotípicas de una misma entidad etiológica. Material y Métodos: El material de 13.980 RN malformados, fue obtenido de 5.710.785 nacimientos, ocurridos en 231 hospitales participantes del ECLAMC, entre 1967-2008. Fueron seleccionados RN con AP aislado, M aislada y con solo los dos defectos presentes. Con el objetivo de reducir el número de variables y agruparlas según su correlación, se realizó un análisis de factores con siete variables continuas y nueve discretas. Los factores definidos fueron comparados entre las tres entidades malformativas. Resultados: se identificaron 5 factores, que se conformaron de la siguiente manera: social (escolaridad materna, paterna y ocupación paterna), reproductivo (gravidez, edad materna y paterna), exposición en el primer trimestre (enfermedades agudas y medicamentos), etnicidad (nativo) y características fenotípicas del RN (peso). AP y M presentaron diferencias significativas en los 5 factores, en tanto que en las características del RN las tres entidades fueron diferentes entre sí. Conclusiones: Apéndice y microtia parecen ser 2 entidades diferentes, en tanto que la combinación de ambos defectos solo se diferencia en el RN, sugiriendo casos de mayor gravedad o síndromes no reconocidos.

GMED 5
SÍNDROME DE SMITH MAGENIS ¿POCO FRECUENTE O SUBDIAGNOSTICADO?

Valencia IL, MG Mercado.

CENAGEM.
e-mail: isabel_luisa@yahoo.com

El Síndrome de Smith-Magenis es un desorden congénito complejo, el 90 % causado por una deleción en el cromosoma 17p11.2. Se caracteriza por un patrón característico físico, cognitivo, y conductual. Por la falta de conocimiento de esta enfermedad en gran parte de la comunidad médica, a menudo es infradiagnosticado, confundiéndose con la superposición de síntomas con otros trastornos genéticos de carácter neuro- cognitivo- conductual. La variabilidad va de acuerdo a las etapas madurativas del niño. Su prevalencia aproximada es de 1/15.000 RNV. En el 2010 en el CENAGEM nos propusimos diagnosticar este síndrome con estudios clínicos. Utilizando protocolos ad hoc para fenotipo neuroconductual, para déficit de atención e hiperkinecia y entrevistas a los padres interrogando específicamente ciertos síntomas característicos de este síndrome. De 5 pacientes evaluados, ninguno cumplió con los requisitos diagnósticos ni clínicos ni moleculares. En la revisión bibliográfica de revistas indexadas de los últimos 10 años los trabajos publicados en América latina son 5, de los cuales uno es de Argentina. Teniendo en cuenta la frecuencia de este síndrome deberían ser 40 casos anuales aproximadamente para nuestra población. Conclusión: el interés de realizar esta comunicación es preguntar a la comunidad científica si es un síndrome poco conocido; si es por falta de criterios clínicos bien establecidos para su diagnostico o simplemente es por escasa difusión del mismo.

GMED 6
INEQUIDADES EN LA SALUD INFANTIL SEGÚN ANCESTRÍA EN ARGENTINA Y CHILE

Pawluk MS¹, H Campaña¹, JA Gili², SC Scala¹, MI Villalba¹, JS López-Camelo^1-2.

¹Instituto Multidisciplinario de Biología Celular (IMBICE), La Plata, Argentina.
²Dirección de Investigación, CEMIC, Buenos Aires.
e-mail: mpawluk@imbice.gov.ar

Objetivo: Cuantificar inequidades en recién nacidos (RN) de parto prematuro (PP: <37 semanas) según ancestría, en Argentina y Chile, considerando los efectos de nivel socioeconómico, cuidado de la salud, factores demográficos y geográficos. Material: Periodo: 1996-2011. Argentina: la muestra consistió en 432 prematuros con ancestría nativa (PAN), 271 con ancestría nativa mixta (PAM) y 72 con ancestría europea (PAE), seleccionados a partir de 7865 RN ocurridos en 55 hospitales del ECLAMC. Chile: 386 PAN, 127 PAM y 50 PAE de 7769 RN en 15 hospitales. Fueron consideradas las diferencias entre frecuencias de PAN y PAM con respecto a PAE. Método: Se utilizó un modelo de descomposición de Fairlie, para cuantificar la contribución de factores que intervienen en estas inequidades. Resultados: Para Argentina, el modelo explicó 24,8% y 7,4% de las diferencias en PP entre los grupos de PAN y PAM respectivamente con respecto a PAE. La falta de atención prenatal fue el factor que más aportó a las diferencias en ambos grupos, mientras que para ancestría nativa también intervino la salud materna. Para Chile, el modelo explicó 10,8% en PAN y 40,3% en PAM. Los factores que contribuyeron a estas diferencias fueron: uso de atención prenatal y salud materna en ambos grupos, además en PAM intervino el nivel socioeconómico. Conclusión: Las políticas públicas para mejorar la salud de los RN deberían focalizarse en proveer mayor acceso a la atención prenatal y fomentar el cuidado de la salud materna.

GMED 7
EFFECT OF ATHEROSCLEROSIS AND AGING ON OXIDATIVE STRESS IN HEMATOPOIETIC STEM CELLS FROM MICE

Porto ML¹, BP Campagnaro², TN Menezes¹, AT Batista³, LM Doche³, EC Vasquez^1,3, SS Meyrelles¹.

¹Federal University of Espirito Santo, Vitoria, Brazil,
²University of Vila Velha, Brazil,
³Emescam Health Sciences, Vitoria, Brazil.
e-mail: smeyrelles@pq.cnpq.br

It is known that aging and atherosclerosis are related with augmented oxidative stress. However, the impact of these conditions on hematopoietic stem cells (HSC), which have been used in regenerative medicine, is not yet clear. Thus, the aim of this study was to evaluate how these conditions affect HSC. Bone marrow was obtained from young, adult and elderly C57BL (C57) and apolipoprotein E knockout (apoE) and then mononuclear cells were isolated and HSC were identified by immunomagnetic analysis. Reactive oxygen species (ROS) were assessed by dihydroethidium in flow cytometry. Apoptosis was evaluated by incubating the cells with Annexin. Aortic lipid deposition and senescence were also analyzed. Statistical analysis was performed with two-way ANOVA. In young animals, ROS levels were similar in C57 and apoE (2303±312 vs. 2693±289 a.u.) but augmented in adult C57 and apoE (1.7 vs. 2.3-fold); aging aggravated these levels in C57 and apoE (2.0 vs. 3.5-fold). On the other hand, young apoE mice showed increased apoptosis (9.5±2.1 a.u.) compared with young C57 mice (5.2±0.8 a.u.). This parameter was worsened in adult C57 and apoE (3.8 vs. 2.8-fold) and in elderly mice (6.4 vs. 4.5-fold). Lipid deposition and vascular senescence was increased in elderly apoE compared to C57. In conclusion, aging by itself affects ROS, which is aggravated by hypercholesterolemia; moreover, hypercholesterolemia by itself affects apoptosis and aging aggravates this condition. These data provide novel rationales for the use of HSC in reparative cellular therapies. Grants: CNPq & FAPES-PRONEX.

GMED 8
RIESGO DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN GRUPOS ÉTNICOS DE LATINOAMÉRICA

Villalba MI¹, H Campaña¹, SC Scala¹, MS Pawluk¹, JS Lopez-Camelo^1,2.

¹IMBICE,
²CEMIC.
e-mail: villabaine@gmail.com

Introducción: los defectos congénitos se presentan en 3 de cada 100 niños y su prevalencia varía en América Latina entre grupos étnicos. Objetivo: estimar el riesgo de anomalías congénitas aisladas según grupo étnico en Latinoamérica. Material y Métodos: de 6.014.749 nacimientos examinados durante 1967-2011 en hospitales de la red ECLAMC, se seleccionaron 20.940 casos con anomalías aisladas y 134.177 controles. Fueron analizadas 10 anomalías congénitas. Las variables de confusión consideradas fueron: edad materna y paterna, escolaridad materna y paterna, grávida y ocupación paterna. Para controlar los factores de confusión se utilizó el \\"Propensity Score\\" y se obtuvo el riesgo de cada etnia para las anomalías congénitas, a través de un análisis estratificado de Mantel-Haenszel. Resultados: europeo latino tiene mayor riesgo para: espina bífida (OR: 1.179), sindactilia 2-3 del pie (OR: 1.670) e hipospadias (OR: 1.712); judío para: hipospadias (OR:5.441); nativo para: microtia (OR: 2.198), labio leporino (OR: 1.506), polidactilia pre-axial (OR: 1.739) y atresia anal (OR:1.619); negro para: polidactilia post-axial (OR: 3.045) e hipospadias (OR: 1.71); y turco para: espina bífida (OR: 2.601). Conclusión: en Latinoamérica existe un mayor riesgo para anomalías congénitas aisladas según grupo étnico, sugiriendo la existencia de genes de susceptibilidad diferenciales.

GMED 11
DIAGNÓSTICO MOLECULAR DE SÍNDROME DE FRAGILIDAD DEL X EN MENDOZA

Mampel A¹, S Fúrfuro², L Locarno¹, MI Echeverría¹, J Ramirez¹, AL Vargas¹, M Marino².

¹Instituto de Genética FCM UNCuyo,
²Lab de Análisis de ADN FCM UNCuyo.
e-mail: amampel@hotmail.com.ar

El Síndrome de Fragilidad del cromosoma X es la primera causa de retardo mental en varones y en mujeres, con fenotipo variable. Está determinado por una expansión mayor de 200 repeticiones del triplete CGG en el 5’’UTR del gen FMR1. Esta expansión genera una hipermetilación del mismo causando el silenciamiento de dicho gen. Un correcto asesoramiento genético requiere poner evidencia la expansión del triplete CGG en FMR1. El objetivo de este trabajo fue optimizar un nuevo método de diagnóstico molecular que permite conocer con exactitud el estado sano, premutado o mutado del paciente. Mediante 3 reacciones de PCR diferentes, una que genera un patrón diferencial en alelos premutados y mutados (mTP-PCR), una segunda PCR metilación específica (Met-PCR) que detecta alelos normales y premutados metilados y una tercera reacción que permite detectar alelos no metilados (nonMet-PCR) se logra conocer el número exacto de repeticiones. Se estudiaron 32 individuos pertenecientes a 11 grupos familiares, con antecedentes de retardo mental. Se determinó el número de repeticiones del triplete CGG y el estado de metilación de cada uno de ellos confirmando el diagnóstico en 3 familias, lo que permitió realizar un asesoramiento genético de certeza. Esta innovadora técnica permite, además de realizar un diagnóstico rápido y preciso, prescindir de técnicas costosas y trabajosas como el Shouthern blot.

GMED 12
ANÁLISIS DE HAPLOTIPOS DEL GEN CETP EN FAMILIARES DE PRIMER GRADO DE DIABÉTICOS TIPO 2 CON Y SIN SÍNDROME METABÓLICO

Della Vedova MC¹, II Gonzalez¹, SE Siewert¹, SD Filipuzzi², MS Ojeda¹.

¹Laboratorio de Diabetes - UNSL,
²Centro de Salud Santa Rosa- Pcia San Luis.
e-mail: ceciliadellavedova@gmail.com

El Síndrome Metabólico (SM) está asociado a resistencia a la insulina con aumento de grasa abdominal, representando un alto riesgo a desarrollar Diabetes Mellitus Tipo 2 (DMT2). La Cholesteryl Ester Transfer Protein (CETP) juega un rol importante en el metabolismo de las HDL. El gen de CETP es altamente polimórfico, las variantes más estudiadas son Taq IB donde se cambia G/A lo que se asocia con una regulación de la actividad enzimática de CETP y aumento de concentración de HDL-c y el polimorfismo -629 C/A ubicado en el promotor, se asocia con la masa de la proteína CETP y los niveles de HDL-c. Objetivos: Realizar el análisis de haplotipos de los polimorfismo Taq IB y -629 C/A del gen CETP. Materiales y Métodos: SM fue diagnosticado según IDF. Se analizó el polimorfismo Taq IB por RFLP y -629 C/A mediante ASO-PCR. Se determinaron las frecuencias genotípicas y el análisis de ligamiento por el programa Snpstat de uso on-line. Resultados: El análisis de haplotipos de Taq IB y -629 C/A del gen CETP, mostró 8 haplotipos donde el mas frecuente fue B1B2/CA (48 %), seguido del haplotipo no mutado B1B1/CC (12 %) y el haplotipo mutado B2B2/AA (12 %), los demás presentaron una frecuencia menor al 10%. El haplotipo B2B2/CC no se encontró en la población estudiada. Los individuos con SM mostraron diferencia significativa del haplotipo B1B2/CC respecto a los sin SM [OR : 6,00 (2113 - 17,035) p< 0,001]. Conclusión: El análisis de haplotipos demostró que ambos polimorfismos no se encuentran ligados pero si asociados.

GMED 13
SOBRE-EXPRESIÓN DE LA ISOFORMA SR-BII DEL RECEPTOR SCAVENGER CLASE B TIPO I EN DIABÉTICOS TIPO 2

Mendoza GV¹, SE Siewert¹, II Gonzalez¹, RO Lucero², MS Ojeda¹.

¹Laboratorio de Diabetes - UNSL,
²Centro de Salud Nº 6 El Chorrillo - Pcia de San Luis.
e-mail: msojeda@unsl.edu.ar

El receptor scavenger clase B tipo I presenta dos isoformas: SR-BI y SR-BII y fue descripto como el primer receptor de las HDL-c capaz de facilitar la captación selectiva de esteres de colesterol, sin embargo también tiene afinidad por las IDL, LDL y VLDL. Este gen presenta varios polimorfismos. Objetivo: Determinar la influencia del polimorfismo en el intrón 11 (rs838896) sobre la expresión de las isoformas SR-BI y SR-BII. Métodos: Se estudiaron 40 controles y 66 diabéticos tipo 2. El ADN genómico se extrajo con el kit QIAmp DNA Blood. Los genotipos se determinaron mediante la técnica tetra-primers ARMS-PCR. Se utilizó TRIzol para la extracción de ARN. La RT se llevó a cabo usando 5U/μl de AMV transcriptasa reversa y hexámeros, en la PCR, se usó un solo set de primers para identificar las dos isoformas. Los productos de PCR se separaron mediante electroforesis en agarosa. Los niveles de ARNm fueron expresados como la relación entre la intensidad de las isoformas y la correspondiente a beta-globina. Resultados: El polimorfismo estudiado no influye en los niveles de expresión de las isoformas del receptor scavenger. En diabéticos Tipo 2, la expresión total del Receptor se correlacionó negativamente con LDL-c (r = - 0.89, p< 0.0001) y Glucemia (r= -0.944, p=0.001) y se observó diferencia significativa en la expresión de la isoforma SR-BII respecto a controles (p<0,0001). Conclusiones: La hiperglucemia promueve la sobreexpresión de SR-BII, menos eficiente en el transporte reverso de colesterol, que conlleva a elevados niveles de LDL-c en pacientes diabéticos.

GMED 14
DESARROLLO DE UN RNA DE INTERFERENCIA CONTRA EL RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO

Brea MS, NG Pérez, PE Morgan

Centro de Investigaciones Cardiovasculares.
e-mail: solebrea18@hotmail.com

La hipertrofia cardíaca (HC) es un factor de riesgo per se de enfermedad y muerte de origen cardiovascular. El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) está involucrado en una de las rutas pro-hipertróficas. En el corazón se encuentran expresados tres de los cuatro miembros de la familia del EGFR: ErbB1, ErbB2 y ErbB4. El objetivo de este trabajo fue desarrollar un RNA de interferencia (RNAi) contra el ErbB1, que pueda ser utilizado para investigar su rol en la HC y como eventual terapia génica. A través de una búsqueda informática se eligió una secuencia específica del ErbB1 para formar el RNAi, que luego fue clonado mediante el uso de enzimas de restricción en un plásmido vector lentiviral, que presenta los genes de resistencia a ampicilina y de la proteína fluorescente roja. Se transformaron bacterias E. coli DH5-¦Á con el plásmido portador de la secuencia codificante para el RNAi, se aisló el DNA plasmídico y se analizó la naturaleza del producto obtenido mediante ensayos de PCR, digestión enzimática y transfección de células HEK 293T. Las bacterias transformadas crecieron en placas con medio suplementado con ampicilina, las reacciones de PCR realizadas utilizando primers específicos del RNAi dieron las bandas esperadas, y la digestión enzimática produjo el patrón de fragmentos esperado. Por último, las células HEK transfectadas mostraron la fluorescencia roja correspondiente, indicando la presencia del vector con el RNAi. Estos resultados sugieren haber obtenido el plásmido con el transgen shRNA-ErbB1 que permite sintetizar el lentivirus correspondiente.

GMED 15
GEN UROD: ESTUDIO MOLECULAR Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE PORFIRIA

Medina NM¹, BX Granata¹, GN Cerbino³, FP Colombo^1,2, MV Rossetti^1,2, AMC Batlle¹, VE Parera¹.

¹CIPYP Hospital de Clínicas-CONICET-UBA,
²Departamento de Química Biológica, FCEN-UBA,
³Servicio de Hematología, Hospital General de Agudos Ramos Mejía.
e-mail: vicky@qb.fcen.uba.ar

La Porfiria Cutánea Tardía (PCT) se produce por una deficiencia en la Uroporfirinógeno decarboxilasa. Existen 2 tipos principales: PCT-A (adquirida) y PCT-H (hereditaria) producida por mutaciones en el gen UROD y se transmite en forma autosómica dominante con baja penetrancia. Su manifestación se asocia a factores desencadenantes como la sobrecarga de hierro entre otros. La Porfiria Hepatoeritropoyética (PHE) es una forma homo o doble heterocigota de la PCT. El objetivo fue obtener el diagnóstico diferencial en 4 pacientes PCT: 2 de ellos portaban 2 deleciones nuevas (c.752 delC y c. 994_995 delGC) y el 3ro la inserción c.ins10A. Estas mutaciones no permitían descartar o confirmar la presencia de una segunda variante genética. El 4to es un nuevo paciente aún no estudiado genéticamente. A partir de sangre se amplificó y secuenció el gen UROD. Para la separación de alelos se empleó el vector pGEMT-T easy (Promega, USA) y se transformaron bacterias competentes. Los plásmidos correspondientes a las colonias positivas fueron extraídos con el kit QIA prep spin miniprep (Qiagen) y secuenciados automáticamente. La secuenciación de los alelos permitió determinar con precisión los nucleótidos delecionados y asegurar la ausencia de una 2da mutación en los 3 pacientes descartando una PHE. En el 4to paciente se detectó una nueva mutación puntual en el exón 7: p.G222W, que se encuentra en proceso de caracterización. Es importante, en algunos casos, extender el análisis molecular inicial para llegar a un diagnóstico diferencial preciso y realizar el estudio presintomático familiar.

GMED 16
EPIDEMIOLOGÍA DEL PARTO PREMATURO SEGÚN SUBTIPO CLÍNICO

Gimenez LG^1,2, JA Gili^1,2, FA Poletta^1,2,6, HB Krupitzki¹, B Comas^1,2, EG Gadow¹, VR Cosentino^1,2, C Saleme³, JC Murray⁴, JS Lopez Camelo^1,2,5,6.

¹Dirección de Investigación, CEMIC,
²ECLAMC,
³Maternidad Nuestra Señora de la Merced, Tucumán,
⁴Department of Pediatrics, University of Iowa,
⁵IMBICE,
⁶INAGEMP, Oswaldo Cruz (FIOCRUZ), Brasil.
e-mail: gimenezlucasgabriel@gmail.com

El parto prematuro (PTB) es un rasgo complejo y heterogéneo, lo que resulta de la interacción de varios factores genéticos y ambientales. El PTB puede ser clasificado según su presentación clínica en: PTB-I Espontáneo, PPROM Rotura prematura de membrana, PTB-M Medicamente inducido. El presente trabajo tiene como objetivos: i. Identificar factores de riesgo asociados a la madre del RN prematuro, comparando las características demográficas, genéticas y exposiciones entre los subtipos clínicos y ii. Estimar la recurrencia en hermanos según subtipo clínico. El estudio fue de tipo retrospectivo y se realizó en la maternidad \"Nuestra Señora de la Merced\" en la ciudad de Tucumán, Argentina. Se registraron 1291 casos, no-malformados, de embarazos simples, nacidos de mujeres multíparas y primíparas. Para evaluar la asociación entre los factores de riesgo y los subtipos clínicos se realizo un MANOVA (Multivariate Analysis of Variance). Se realizaron análisis descriptivos de las estructuras genealógicas con SAGE (Statistical Analysis for Genetic Epidemiology). Los principales indicadores de riesgo detectados fueron edad materna y paterna, edad materna al primer embarazo y estado civil mostraron una diferencia significativa asociados al subtipo PTB-M, y los trastornos inmunológicos asociados al subtipo PPROM. Se observó que PTB-I posee una frecuencia de recurrencia entre hermanos de 38,05% (156/410); PPROM de 2617% (128/489) y PTB-M de 31,43% (121/385). Podemos concluir que los subtipos clínicos presentan características epidemiológicas específicas tanto ambientales y/o genéticas.

GMED 17
UN DESAFÍO DIAGNÓSTICO: SÍNDROME DE COSTILLAS CORTAS POLIDACTILIA

Dahrull J¹, C Montes¹, A Sturich¹, V Sanchez², C Travela³, P Caeiro⁴, N Rossi¹.

¹Servicio de Genética Médica Hospital Privado de Córdoba,
²Servicio de Anatomía Patológica Hospital Privado de Córdoba,
³Servicio de Ginecología y Obstetricia Hospital Privado de Córdoba,
⁴Servicio de Imágenes Hospital Privado de Córdoba.
e-mail: ceciliamontes69@hotmail.com

El síndrome de costillas cortas polidactilia, es una displasia ósea letal, caracterizada por tórax hipoplásico, costillas cortas, polidactilia y micromelia, puede tener otras malformaciones asociadas. Se clasifican en tipos I II, III y IV, con herencia autosómica recesiva. Objetivo: reportar un caso. Caso Clínico: recién nacido masculino fallecido al nacer, con diagnóstico prenatal ecográfico en la semana 24 de gestación de tórax estrecho, costillas cortas, polidactilia y micromelia. El propósito es el primer y único hijo de una pareja, joven, sana, no consanguínea. Parto prematuro a la semana 34. Fenotipo: macrocefalia, incisivos superiores erupcionados, tórax muy estrecho, micropene, micromelia, braquidactilia y polidactilia postaxial de manos y pies. Citogenética: 46,XY. Babygrama: clavículas normales, costillas muy cortas, polidactilia postaxial de manos y pies, acetábulos ilíacos planos. TAC con reconstrucción tridimensional postmorten: encéfalo normal, cráneo con arcadas dentarias, caja torácica muy reducida por costillas cortas y horizontales, omóplatos pequeños, clavículas normales, huesos ilíacos pequeños y acetábulos horizontales, polidactilia postaxial. Anatomía patológica: severa hipoplasia pulmonar, hidronefrosis. Diagnóstico final: Síndrome de Costillas cortas polidactilia tipo I ó III o Síndrome de Jeune, todos podrían pertenecer a variantes de una misma enfermedad genética. El diagnóstico prenatal es un desafía diagnóstico y puede realizarse con ecografía y tomografía con reconstrucción tridimensional en el segundo trimestre de la gestación.

GMED 18
GEMELOS MONOCIGÓTICOS DE IDÉNTICO PERFIL GENÉTICO MOLECULAR PERO CROMOSÓMICAMENTE DIFERENTES

Visich A¹, S Dávila², M Cuello de Marchese³, A Oviedo³.

¹Laboratorio de Genética, Fundación BIOGEN, Salta,
²Hospital de Alta Complejidad Juan Domingo Perón, Formosa,
³Fundación BIOGEN, Salta.
e-mail: avisich@biogen.org.ar

Los gemelos monocigóticos (GM) se originan por unión de 1 óvulo con 1 espermatozoide que forman 1 embrión que en su desarrollo temprano se divide en 2 seres separados que comparten su información genética y se espera que fenotípicamente sean idénticos ya que son clones. Comunicamos el caso raro de GM univitelinos varones que nacieron 1 normal (N) y el otro con Síndrome de Down que fue operado y murió a los 7 meses. Las diferencias entre GM sorprendió y complicó dramáticamente a la familia, se generaron sospechas de cambio de bebés que luego de 10 años se denunció a la justicia. Fundamentamos que si existía posibilidad que el bebé fallecido fuese GM del que estaba vivo, ordenándose así la pericia de ADN antes que otras medidas. Se tomó SP de los padres y el gemelo N, cuyos cariotipos fueron normales y no se evidenció mosaicismo. Se exhumó el cuerpo del otro gemelo y el análisis de 23 STS reveló perfiles genéticos idénticos resultando ambos hijos de la pareja. Las diferencias cromosómicas pueden explicarse a partir: -de 1 embrión N se originaron 2 idénticos, luego en 1 ocurrió 1 no disyunción y el otro siguió N; -de 1 embrión mosaico (N y T21) se originaron 2 independientes a partir de c/ línea celular. Destacamos la importancia del asesoramiento genético correcto y oportuno. Aunque la mayoría de los GM son fenotípicamente idénticos, debe considerarse la rara posibilidad de discordancias. Los estudios genéticos resultaron esenciales para terminar la larga búsqueda de la verdad de la familia, finalizar las investigaciones y la causa judicial que involucraba graves acusaciones.

GMED 19
SNPs EN GENES RELACIONADOS AL ESTRÉS OXIDATIVO Y RADIOTOXICIDAD EN PACIENTES SOMETIDOS A RADIOTERAPIA

Córdoba EE^1,2, E Lacunza³, MC Abba³, AM Güerci^1,2.

¹Instituto de Genética Veterinaria- IGEVET- CONICET- UNLP,
²Centro de Investigaciones de Transferencia en Oncología Molecular Argentina- CITOMA. Red CIO- Terapia Radiante,
³Centro de Investigaciones Inmunológicas Básicas y Aplicadas - CINIBA.
e-mail: elisaecordoba@gmail.com

La radioterapia (RT) es el tratamiento adyuvante estándar para el cáncer de mama respecto a la cirugía. Si bien se dirige a células tumorales, los tejidos normales de proliferación rápida también son radiosensibles. Dado a que parte de los efectos citotóxicos se producen por estrés oxidativo, hipotetizamos que polimorfismos en genes que intervienen en estas vías podrían resultar en un mayor riesgo de radiotoxicidad. De esta manera, se evaluó la asociación de SNPs en GSTP1 (rs1695) y SOD2 (rs4880) con radiotoxicidad aguda, en pacientes con cáncer de mama sometidos a RT. El estudio incluyó 42 pacientes (media de 58 años), sometidas a cuadrantectomía. Las mismas fueron tratadas con una dosis total de 50Gy impartida en fracciones de 2Gy. La radiotoxicidad fue evaluada por el score del Radiation Therapy Oncology Group. Las purificaciones de ADN se realizaron a partir de sangre periférica e hisopado de mucosa bucal y los polimorfismos se identificaron mediante PCR- RFLP. El 64,28% de las pacientes manifestaron efectos radiotóxicos. Las frecuencias alélicas de A y G para el codón 105 del gen GSTP1 fueron de 0,488 y 0,512 respectivamente; mientras que para el codón 16 del gen SOD2 las frecuencias de T y C fueron de 0,5 y 0,5. No se observaron diferencias significativas entre las frecuencias genotípicas de ambos genes y radiotoxicidad aguda (p>0,05). Las frecuencias genotípicas de los genes analizados no están asociadas a radiotoxicidad, no obstante, dada la característica multifactorial y poligénica del rasgo, se continuará con el estudio de polimorfismos en otros genes candidatos.

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NUEVA SUSTITUCIÓN DEL ASP 178 EN GJB1/CX32 SE ASOCIA A ENFERMEDAD DE CHARCOT-MARIE-TOOTH LIGADA AL X

Kötting J¹, WM Gerding¹, JT Epplen¹, ME Abdala², TA Antelo², RD Carrero Valenzuela².

¹Humangenetik, Ruhr Universität Bochum, Deutschland,
²Orientación Genética, Departamento Biomédico de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Tucumán. Av. Kirchner 2100, 4000-Tucumán, Argentina.
e-mail: roque.carrero@gmail.com

La neuropatía hereditaria sensitivo-motriz o enfermedad de Charcot-Marie-Tooth es una entidad genéticamente heterogénea, más frecuentemente debida a mutaciones en PMP22 o GJB1/Cx32. Estamos estudiando una familia con al menos 5 afectados, 2 mujeres y 3 varones, en 4 generaciones. OBJETIVOS: Identificar el gen involucrado y describir la mutación responsable. METODOLOGÍA: establecido el diagnóstico presuntivo y previo consentimiento informado, se confeccionó la genealogía y se aisló ADN genómico de la sangre periférica del propósito para estudios moleculares. Se investigó PMP22 para verificar la presencia de dos alelos, y se estudió GJB1/Cx32 por secuenciamiento directo. RESULTADOS: La investigación de PMP22 mostró la presencia de 2 alelos sin duplicaciones ni deleciones detectables. El secuenciamiento directo de GJB1/Cx32, en cambio, demostró una sustitución, c.533A>T, p.178D>V, en hemicigosis. DISCUSIÓN: La aquí reportada es la tercera sustitución de este aminoácido hallada hasta la fecha en pacientes con enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ligada al X (CMTX1, MIM 302800); en los casos previamente comunicados, los aminoácidos sustituyentes fueron tirosina y glicina, respectivamente. Se ha demostrado que la sustitución p.178D>Y ocasiona una completa desregulación por calcio del hemicanal de conexina 32, lo que sugiere fuertemente que las sustituciones de este aminoácido son patogénicamente relevantes. Este trabajo fue financiado en parte por los subsidios CIUNT 26/I403 a RDCV, y FORUM F 608R-2007 a JK.

GMED 21
MONOSOMÍA PARCIAL DEL BRAZO LARGO DEL CROMOSOMA 13: SÍNDROME DE DEL 13Q. REPORTE DE UN CASO CLÍNICO.

Vilte, MP; C Martinez Taibo, MD Ruiz.

Programa de Genética, Hospital Dr Arturo Oñativia, Hospital Público Materno Infantil. Salta. República Argentina.
e-mail: paolavilte@yahoo.com

El fenotipo de estos pacientes tiene amplia variabilidad, algunos tienen severas malformaciones con muerte en el periodo neonatal y otros que involucran el cerebro, el corazón, los riñones, pulmones y otros sistemas, mientras otros tienen dismorfias menores con RMG y falla del crecimiento. Numerosos casos se han correlacionados para definir la región critica de la deleción. Se han propuesto 3 grupos: 1) que involucra una deleción más proximal hasta q32 con leve a moderado retraso mental y retraso de crecimiento y dismorfias; dependiendo del segmento involucrado puede presentar retinoblastoma.2) comprende una deleción mas distal incluyendo al menos parte de q32, con 1 o más malformaciones mayores, más frecuentemente cerebrales, oculares, genitourinarias y gastrointestinales. Severo retraso mental y falla del crecimiento. 3) comprende los que tienen la deleción más distal con la participación q33-q34, con retraso mental grave pero sin malformaciones mayores y por lo general sin retraso en el crecimiento.Presentamos un RN que fallece a las pocas horas de vida. Pareja no consanguínea EM: 18 años. Nulípara. CPN 4. Ecos prenatales con Oligoamnios severo. RCIU. Serologías negativas. Cesárea. RNPT/37 sem .PN 1400 gr. Talla: 39 cm PC: 29,5 cm Apgar 1/1. Requirió reanimación avanzada con ARM y con dificultades para la ventilación con diagnóstico de hipoplasia pulmonar. Ex físico: Dolicocefalia. Orejas bajas de implantación baja, con helix en punta. Puente nasal chato. Ortejos superpuestos. Hipospadia. Se toma cariotipo que muestra: 46, XX del 13.

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SÍNDROME DE EDWARDS POR ISOCROMOSOMA 18 REPORTE DE UN CASO

Avila S, I Navarro, ME Ponce Zaldua.

Servicio de Genética Médica - Hospital Provincial Neuquén"Dr. Eduardo C. Rendón".
e-mail: silvia347@gmail.com

El síndrome de Edwards constituye un cuadro clínico grave caracterizado por severa restricción del crecimiento y defectos congénitos múltiples. La mayoría de los pacientes fallece en etapa perinatal y no se considera moralmente aceptable mantener la vida de los afectados con medios artificiales. La incidencia de 1 por cada 7000 nv y se debe, en el 95% de los casos a trisomía libre del cromosoma 18. Presentamos el caso de un paciente en el cual se diagnosticó una alteración citogenética infrecuente como causante del síndrome de Edwards. RG es el primer hijo de una pareja sana y no consanguínea, que nace a las 33 semanas de edad gestacional. En la semana 26 se había detectado RCIU, dilatación biventricular y anomalía de Arnold Chiari. La pareja rechaza la realización de diagnóstico citogenético prenatal. Al momento del nacimiento se detecta además hipotelorismo, microrretrognatia, pabellones auriculares displásicos y pies en mecedora, persistencia de conducto arterioso y riñón único. Presenta depresión respiratoria e ingresa a asistencia respiratoria mecánica. El estudio citogenético muestra una trisomía 18 por la presencia de un isocromosoma 18p y un isocromosoma 18q además de los dos cromosomas 18 normales. Una vez realizado el diagnóstico se iniciaron medidas de cuidados paliativos. RG fallece a los veintiún días de vida. Este caso remarca la importancia del diagnóstico citogenético oportuno para orientar el pronóstico del paciente. Los hallazgos citogenéticos extremadamente poco frecuentes de este caso permiten realizar hipótesis sobre su mecanismo de producción.

GMED 23
SÍNDROME OCULOCEREBROCUTÁNEO (S. DE DELLEMAN). REPORTE DE UNA RARA ENTIDAD EN UN NUEVO CASO

Arberas C, MC Fernández, F Villegas, A Tello, R Armando, W Lagrava.

Sección de Genética Médica. Hospital de Niños"Dr. R. Gutiérrez" de Buenos Aires Argentina. Gallo 1330.
e-mail: florenciasnm@hotmail.com

Introducción: Delleman y col. reportan en 1981, una rara condición en dos varones no relacionados que mostraban Quiste Orbitario, malformación cerebral y defecto dérmico focal. Objetivos: Reportar un nuevo caso, y revisar la evidencia Bibliográfica. Material y Métodos: Se presenta una niña evaluada desde los 2 meses hasta los 2 años sin antecedentes personales, ni familiares, con desarrollo antropométrico normal y neuromadurativo retrasado. De RN alteración fenotípica con malformación ocular bilateral: Coloboma bilateral de iris, con microftalmía y microcornea. En ojo derecho dermoide epibulbar y coloboma de papila y en ojo izquierdo coloboma del polo posterior. Mamelones en canal auditivo externo y mejilla lado derecho y mamelones preauriculares lado izquierdo. A los 15 días de vida se constata incremento perímetro cefálico. Estudios Complementarios: Ecografía transfontanelar (1 mes): ventriculomegalia. RMN (7 meses): Dilatación asimétrica sistema ventricular, lesión expansiva parcialmente quística retro-ocular izquierda. Cariotipo con Alta resolución: 46,XX, normal. Conclusiones: El Síndrome de Delleman consiste en la asociación de Anomalía del SNC, malformación quística ocular, mamelones faciales y defectos dérmicos focales conformando una rara entidad esporádica, con predominancia en varones, con dishabilidad intelectual y ocasionalmente epilespia. Debe diferenciarse de otras condiciones semejantes como el S. de Goldenhar, la Lipomatosis encefalocráneocutánea y el S. de Goltz o Hipoplasia dérmica focal. Dada la baja frecuencia debe ser considerada entre los cuadros malformativos que comprenden defectos del S.N.C., oculares severos y cutáneos.

GMED 24
SÍNDROME DE AORTA MEDIA: DESCRIPCIÓN DE UN PACIENTE CON SINDROME DE WILLIAMS -BEUREN

Menazzi S ¹, I Valencia¹, L Pompozzi², JL Pibernus³, G Mercado¹.

¹Centro Nacional de Genética Médica, A.N.L.I.S."Dr. Carlos G. Malbrán", Buenos Aires, Argentina,
²Servicio de Clínica, Sección Hipertensión Arterial, Hospital de Pediatría S.A.M.I.C."Prof. Dr. J.P. Garrahan", Buenos Aires, Argentina,
³Servicio de Hemodinamia, Hospital de Pediatría S.A.M.I.C."Prof. Dr. J.P. Garrahan", Buenos Aires, Argentina.
e-mail: gnmercado2@yahoo.com.ar

El Síndrome de Williams Beuren (SWB) (OMIM 194050) es un trastorno genético del desarrollo que cursa con alteraciones cardiovasculares, dismorfias, baja talla, retraso mental leve a moderado y un perfil cognitivo característico. La alteración molecular asociada al SWB es una microdeleción hemicigota en la región cromosómica 7q11.23; su incidencia es de 1 cada 7.500 RNV. El Síndrome de la Aorta Media (SAM) es una enfermedad rara que se manifiesta en la primera o segunda década de la vida, tiene una frecuencia del 2 al 14% en pacientes con SWB y se caracteriza por el estrechamiento de las porciones de la aorta abdominal o torácica descendente distal. Presentamos un paciente adolescente de 16 años, primer hijo de una pareja sana, no consanguínea, con antecedentes de embarazo y parto sin complicaciones. Durante su infancia mostró una maduración con pautas retrasadas y dificultad en el lenguaje. A los 10 años presentó un cuadro agudo de intenso dolor abdominal por el que se solicitó una interconsulta con cardiología, donde se diagnosticó síndrome de la aorta media. Por su fenotipo fue derivado a nuestra institución (CENAGEM) con sospecha de SWB, el cual se confirmó mediante FISH para la región 7q11.23. El motivo de nuestra presentación es transmitir la importancia del diagnóstico precoz en los pacientes con SWB, así como la toma de la presión arterial y de los pulsos en los cuatro miembros para prevenir complicaciones cardiovasculares.

GMED 25
ALTERACIÓN FUNCIONAL DEL INTESTINO GRUESO Y DELECIÓN EN EL BRAZO LARGO DEL CROMOSOMA 9 CON SUBSECUENTE FORMACIÓN DE CROMOSOMA EN ANILLO

Barbaro E, M Ponce Zaldúa, I Navarro, P Almazan, L Fernández De Bon, S Avila.

Servicio de Genética Hospital Provincial Neuquén.
email: ebarbaro@hospitalneuquen.org.ar

El cromosoma 9 en anillo se asocia con dismorfias y malformaciones congénitas. Presentamos un caso con predominio funcional secundario a deleción del cromosoma 9 y formación de anillo con los segmentos delecionados. Caso Clínico CM es un recién nacido de término, primer hijo de una pareja sana y no consanguínea sin antecedentes familiares de patología. Presenta retraso de crecimiento intrauterino armónico, con hipotonía; dismorfias inespecíficas, que presenta a las 48 hs de vida cuadro de suboclusión intestinal con hipotensión severa y deterioro del estado general. Se descarta sepsis y mejora con la corrección del medio interno y la realización de enema evacuante. Repite episodios similares y aunque radiológicamente no presenta un patrón compatible, se realiza biopsia intestinal para descartar enfermedad de Hirschprung y se asume como tal. La biopsia confirma aganglionosis en el segmento colónico distal. Presenta mejora clínica post-quirúrgica pero persiste la falta de medro. El estudio citogenético con bandeo G mostró deleción en 9q3.1 con formación de un anillo por parte del segmento delecionado. Se completa con estudio de hibridización in situ que corrobora la procedencia del anillo. En los reportes consultados se encontró la mutación del gen IKBKAP mapeado en 9q3.2, punto de corte descripto en este caso, vinculado a síndrome de Riley Day y enfermedad de Hirschprung en homocigosis. Está pendiente la caracterización molecular detallada de los genes en haploinsuficiencia a los fines de explicar el origen del fenotipo del paciente.

GMED 26
DIAGNÓSTICO PRENATAL DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS: PRIMEROS DATOS DEL REGISTRO DEL EQUIPO INTERDISCIPLINARIO DE UN HOSPITAL PÚBLICO

Ponce Zaldua ME¹, E Barbaro¹, MC Muntaner³, P Caro², SA Avila¹.

¹Servicio de Genética Médica Hospital Provincial Neuquén,
²Universidad Nacional del Comahue,
³Servicio de Obstetricia Hospital Provincial Neuquén.
e-mail: eugeniapzaldua@gmail.com

Desde el año 2006 se puso en marcha un equipo interdisciplinario en nuestro Hospital para la atención integral de las familias que cursaban gestas con anomalías congénitas. Nuestro objetivo es presentar los resultados del análisis descriptivo de los datos obtenidos como herramienta para el abordaje epidemiológico y la mejora de la calidad de atención. Se realizó análisis estadístico descriptivo de la totalidad de las consultas realizadas en el período 2010-2011. Se atendieron 75 pacientes embarazadas. La prevalencia de anomalías congénitas de residentes urbanas fue de 0,38 y rurales de 0,14. La procedencia no determinó letalidad ni hallazgo de anomalías específicas. El motivo de derivación más frecuente fue la detección ecográfica de anomalías congénitas mayoritariamente de etiología multifactorial, en embarazadas de entre 19 y 30 años sin factores de riesgo. La letalidad se asoció a anomalías urinarias y del sistema nervioso detectadas ecográficamente. La prevalencia de anomalías congénitas prenatales es coincidente con lo reportado en la bibliografía. La mayor parte tuvo diagnóstico ecográfico y correspondió a gestas cromosómicamente normales. La mayor parte de las pacientes no tenía factores de riesgo lo que remarca la utilidad de la ecografía como método de detección y a la evaluación interdisciplinaria para lograr el diagnóstico definitivo.