ARTÍCULOS ORIGINALES

Anencefalia asociada a trisomía 18 con elevada Alfa-1- fetoproteína en líquido amniótico. Un caso reportado en San Luis, Argentina

Anencephaly associated to trisomy 18 with high Alfa-1 fetoprotein in amniotic liquid. One case reported in San Luis, Argentina

 

Marsa S.M.¹, Della Vedova M.C.², Olivera M.³, Siewert S.E.²

¹ Laboratorio GENES, San Luis, Argentina.
² Facultad de Química Bioquímica y Farmacia, Universidad Nacional de San Luis, San Luis, Argentina.
³ Sanatorio y Clínica Rivadavia, San Luis, Argentina.
smarsa@gmail.com

Fecha de recepción: 09/03/2015
Fecha de aceptación de versión final: 17/11/2015

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RESUMEN

Se presenta un caso de anencefalia con trisomia 18, diagnosticado prenatalmente mediante screening ecografico y cariotipo en celulas amnioticas cultivadas. Se encontraron niveles elevados de alfa-1-fetoproteina (AFP) en el liquido amniotico de una mujer de 33 anos de edad, en la semana 15 de gestacion. Como los fetos con trisomia 18 estan sujetos a la perdida temprana o a un parto prematuro, las caracteristicas fisicas mas sutiles de esta condicion no suelen ser evidentes. Nuestro caso es compatible con la premisa de que la anencefalia es parte del fenotipo de la trisomia 18. Por lo tanto, se debe considerar la realizacion del cariotipo en los fetos con anencefalia.

Palabras clave: Anencefalia; Alfa-1- fetoproteina; Trisomia 18.

ABSTRACT

Authors present a case of anencephaly with trisomy 18, diagnosed prenatally by ultrasonographic screening and karyotype of cultured amniotic cells. Elevated levels of alpha-1-fetoprotein (AFP) were found in the amniotic fluid of a 33-year-old woman in the 15th week of gestation. Since fetuses with trisomy 18 are subjected to early fetal loss or premature birth, the more subtle physical features of this condition may not be apparent. Our case supports the premise that anencephaly is part of the trisomy 18 phenotype. Thus, performing karyotype of fetuses with anencephaly should be considered.

Key words: Anencephaly; Alpha-1 fetoprotein; Trisomy 18.

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Introducción

Bajo el nombre de defectos del tubo neural (DTN) se agrupan una serie de anomalias congenitas como anencefalia, espina bifida y encefalocele. Este grupo de defectos congenitos se halla entre los mas comunes (Main y Mennuti, 1986; Botto et al., 1999), alcanzando niveles de incidencia altos en algunas poblaciones (Langman, 1976). Para efectos del diagnostico prenatal se debe hacer la distincion de defectos abiertos y cerrados. Un defecto abierto describe una situacion en la cual hay comunicacion entre el fluido cerebroespinal y el liquido amniotico, mientras que un defecto cerrado hay una piel gruesa que cubre el defecto. En general, los casos mas frecuentes son de anencefalia con craneorraquisquisis y la espina bifida abierta con mielosquisis, los cuales se evidencia durante el proceso de neurulacion, generalmente durante las semanas 3 y 4 despues de la fecundacion. Estas se originan como consecuencia de una falla primaria del cierre del tubo neural y clinicamente se cataloga como abierto.
Los defectos cerrados acontecen cerca del 10 % de todos los DTN (Ruoslahti et al., 1966). La sangre fetal tiene un nivel normal de AFP en un DTN, la ruta por la que aumentan los niveles de AFP en el liquido amniotico se presume que puede ser por la salida del liquido cefalorraquideo o por la trasudacion o sangrado de capilares fetales directamente expuestos al fluido amniotico. Estas afirmaciones se apoyan en el hecho de que los niveles de AFP en espina bifida cerrada son normales o solo incrementados ligeramente (Ruoslahti et al., 1966). La etiologia de los DTN involucra factores ambientales y geneticos. En el caso de los factores ambientales, se ha identificado la utilizacion del acido folico como un factor protector contra los DTN, por el contrario el abuso del alcohol en el primer mes de embarazo se asocia con los DTN (Campbell et al., 1986). Estudios epidemiologicos han demostrado variaciones geograficas, temporales, en el nivel socioeconomico, en la dieta materna y en la exposicion a drogas en la incidencia de los DTN. Los DTN y su asociacion con aneuploidias (trisomia 13, trisomia 18) han sido bien documentadas en la literatura (Flannery y Kahler, 1986; Moore et al., 1988; Rodriguez et al., 1990; Seller, 1995). Sin embargo, el papel del diagnostico cromosomico fetal como analisis de rutina en estos casos aun no han sido completamente aclarados. Ya que los DTN suelen ocurrir como resultado de herencia multifactorial en lugar de ser secundaria a un desorden cromosomico (Main y Mennuti, 1986; Botto et al., 1999), algunos investigadores consideran que el analisis cromosomico prenatal de rutina no se justifica, en particular en aquellos fetos con defectos aparentemente aislados (Nicolaides et al., 1992). Por el contrario, otros autores han argumentado que el analisis cromosomico prenatal se indica en vista de la alta prevalencia de anormalidades cromosomicas, a pesar de resultados ecograficos normales, resaltando la importancia de esta informacion para el consejo genetico en un futuro embarazo (Babcook et al., 1995; Harmon et al., 1995; Hume et al., 1996; Kennedy et al., 1998).
El objetivo de informar nuestro caso clinico es destacar la importancia de realizar el analisis cromosomico prenatal de rutina en los fetos con DTN, en este caso anencefalia, con especial referencia a la utilidad de la ecografia en la deteccion de los fetos con una subyacente anormalidad cromosomica.

Caso clínico

Paciente primigesta de 33 anos de edad sin antecedentes medico-quirurgicos de interes, que acude a su primer control ecografico en la semana 15. Por ecografia se visualizo a nivel cefalico la ausencia de boveda craneana y la ausencia de una parte importante del cerebro, como asi tambien un aumento en el volumen de liquido amniotico en relacion a la edad gestacional. Se realiza ademas una evaluacion completa ecografica del feto en busca de la presencia de anomalias estructurales, sin encontrarse alguna otra malformacion, aparte de la descripta.
A raiz de este hallazgo se realiza el estudio de cariotipo fetal a partir de liquido amniotico, utilizando cultivo de celulas con Amnio Max Medium, concluyendo que se trataba de una trisomia 18 (47, XY,+18) (Figura 1). Los niveles de alfafetoproteina (AFP) en liquido amniotico fueron muy elevados, superiores a 2,5 MOM (704800.0 UI/ml), resultado confirmado por dilucion (mediana por semana: 15 semanas: 15900.0 UI/ml).

Figura 1. Microfotografía de una Metafase obtenida a partir del cultivo del líquido amniótico del feto analizado. Aumento 1000 x. Los tres círculos encierran los tres cromosomas 18.

Discusión

La trisomia 18 es la segunda trisomia autosomica mas frecuente, con una incidencia entre uno en 4.000 y uno en 8.000 nacidos vivos (Carter et al., 1985) siendo su prevalencia considerablemente mayor durante el primero y segundo trimestre (Snijders et al., 1994). La trisomia 18 suele darse de forma aislada en la descendencia de padres feno y genotipicamente normales, y en estos casos el riesgo de recurrencia estimado es del 1 al 2 %. La supervivencia es reducida de forma que el 90 % fallece en el termino de un ano. La medicion temprana del "pliegue nucal" entre la 10ma y 14ava semana es el marcador mas utilizado en la deteccion precoz de cromosomopatias, identificandose hasta un 83% de trisomias 18 por este metodo (Sherod et al., 1997). Su asociacion con el estudio Doppler de la arteria umbilical detectando un indice de pulsatilidad significativamente aumentado (IPAU) proporciona una sensibilidad y especificidad del 90 y 90,4% (Martinez et al., 1997).
El estudio ecografico en la primera parte del segundo trimestre, entre la semana 14 y 22 de gestacion ya permite apreciar en estos fetos varias anomalias asociadas. Las mas comunes son: anomalias en la posicion de los dedos (89%), quistes del plexo coroideo (43%), anomalias craneales (43%), arteria umbilical unica (40%), defectos cardiacos (37%) onfalocele (17%) (Snijders et al., 1995) e higroma quistico o linfangectasia (14%) (Shields et al., 1998). Anomalias del volumen de liquido amniotico (12%) y defectos renales (9%) parecen ser menos frecuentes. En el segundo trimestre es caracteristico tambien de la trisomia 18 el retardo de crecimiento intrauterino precoz (Sherod et al., 1997). De los fetos afectados por una trisomia 18 el 85% tiene un cromosoma adicional, un 10% son mosaicos y un 5% son por translocacion. El origen de la no-disyuncion residiria en errores de la meiosis II si se produce por no-disyuncion paterna, mientras que en la no-disyuncion materna el error se daria en la meiosis I estando relacionado con la edad (Schmidt y Kubli, 1982). La duplicacion de solo el brazo corto del cromosoma 18 no se relaciona con fenotipo anormal ni retraso mental, mientras que las trisomias 18 en mosaico estan menos afectadas. Parece por tanto que las caracteristicas fenotipicas de este sindrome depende del brazo largo del cromosoma 18. No se ha determinado con exactitud las causas de DTN. Se ha informado que el 12% de los casos, en promedio, depende de anormalidades cromosomicas (trisomia 18, trisomia 13 o triploidia). Los DTN tambien se encuentran asociados a sindromes geneticos que incluyen los sindromes de Meckel-Gruber y de Walter-Warburg (autosomicos recesivos), meningocele sacral anterior, sindrome Currarino y estenosis anal y, enfermedades de la gestante (diabetes o fiebre) o exposicion de la mujer a teratogenos (alcohol, acido valproico y otros antiepilepticos) (Bronsteen, 2000; Bassuk y Kibar, 2009).
Los DTN son enfermedades multifactoriales, y en mas del 97% de los casos se identifica al primer miembro afectado de la familia. Despues de haber una persona afectada en el nucleo familiar, el riesgo de repeticion del problema en hermanos es del 3%, que aumenta a 10% despues de que hay afeccion de dos hijos previos. Las formas mas frecuentes de DTN son anencefalia y espina bifida. Las formas mas raras comprenden iniencefalia, encefalocele y craneorraquisquisis (Drugan, 2001). Se observan variaciones de indole geografica, etnica y cronologica; la incidencia es maxima en Inglaterra y minima en Japon. La anencefalia es una malformacion letal caracterizada por la ausencia del craneo y ambos hemisferios cerebrales, producida por falta de cierre del tubo neural rostral entre los 23 y 25 dias de gestacion. Por su letalidad y porque el fenotipo es bien identificado, constituye una malformacion marcadora cuyo comportamiento epidemiologico puede ser analizado con bastante certeza. La anencefalia es mas frecuente en ninas en una relacion de 4 a 1 con varones. La incidencia de la anencefalia se presenta en alrededor de 1 de cada 10.000 nacimientos. El numero exacto es impredecible, porque en muchos casos de estos embarazos se presenta aborto espontaneo (Cook et al., 2008).
El hecho de tener un bebe anencefalico aumenta el riesgo de tener otro hijo con anomalias congenitas del tubo neural (Kinsman y Johnston, 2007). Alrededor de 75% de los fetos afectados muere intrautero y 25% nacen vivos. De estos ultimos, 57% fallece dentro de las primeras horas y alrededor de 15% fallece dentro de los tres dias, siendo excepcionales las sobrevidas mas largas (Kinsman y Johnston, 2007; Cook et al., 2008; Besio y Besio, 2008). Los antecedentes epidemiologicos de anencefalia en la Argentina son escasos. Dipierri y Ocampo (1985) determinaron en Jujuy una prevalencia de anencefalia entre 1976-1982 de 2,7/10.000 recien nacidos vivos (RNV) y de 0,87/100 mortinatos. Bronberg et al. (2009) estimaron entre 2002-2006 una Tasa de Mortalidad Infantil por Anencefalia (TMIA) de 2,16/10.000 RNV (IC: 1,21- 3,11), y esta malformacion representa el 6,4% (IC: 4,0- 8,8) de las muertes por malformaciones congenitas en el pais. En la Argentina, el 99% de los nacidos con anencefalia fallecen en el primer mes de vida (Bronberg et al., 2009). El trabajo realizado por el RENAC (Registro Nacional de Anomalias Congenitas de Argentina) se restringe a los datos informados por los 98 hospitales, pertenecientes a todas las provincias del territorio nacional, incorporados entre el 1 de noviembre de 2009 y el 30 de junio de 2012. Durante este periodo se examinaron 294.005 recien nacidos y se informaron 5.743 casos con Anomalias Congenitas, de los cuales 105 presentaron anencefalia con una prevalencia de 3,6/10.000 RNV (IC: 2,9-4,3) (Groisman et al., 2013).
Alrededor de 10 paises sudamericanos, en la mayoria de los cuales el aborto por malformaciones congenitas es ilegal, realizan prevencion primaria de la anencefalia con fortificacion obligatoria con acido folico (PAHO/CDC/ MOD/UNICEF/INTA, 2003). Solo Chile (Lopez-Camelo et al., 2005) y la Argentina (Calvo, 2008) han evaluado a nivel nacional la eficacia de estos programas de prevencion. Bronberg et al. (2011) proporcionan informacion epidemiologica basica sobre la prevalencia de anencefalia en la Argentina entre 1998-2007, periodo critico de transicion en el proceso de fortificacion obligatorio con acido folico, demostrando que en la Argentina el riesgo de muerte por anencefalia descendio un 53 % y, que a nivel regional, el mayor descenso se observo en Cuyo (69 %) y el menor en el Noreste argentino (35 %) (Bronberg et al., 2011). Cabe mencionar que esta fuente no incluye las anencefalias interrumpidas por terminacion selectiva de los embarazos (Tairou et al., 2006), porque el aborto por esta causa es ilegal en la Argentina y son muy pocos los pedidos de interrupcion prenatal por anencefalia que se plantean judicialmente. Por otra parte, el reporte del RENAC, correspondiente a 78 hospitales de todas las provincias del pais, que ingresaron progresivamente durante el periodo comprendido entre noviembre de 2009 y diciembre de 2011, informa que se examinaron 182.070 recien nacidos, de los cuales 3.234 presentaron anomalias congenitas estructurales mayores, calculandose una prevalencia de trisomia 18 de 1,32/10.000 RNV (IC: 0,62-2,01) (RENAC-Ar, 2012). A traves del caso presentado queremos valorar la importancia de la ecografia prenatal durante el primer trimestre. La deteccion precoz ecografica de malformaciones fetales, sobre todo cuando coexiste mas de una, nos debe de hacer sospechar la existencia de una cromosomopatia lo que obliga a hacer una evaluacion diagnostica intrauterina exacta para establecer la conducta a seguir y dar la informacion pre y postnatal adecuada. Los hallazgos ecograficos forman parte del fenotipo de la trisomia 18, como lo confirmo el cariotipo fetal al practicar la amniocentesis. Las anomalias cromosomicas han sido reportadas en 2,5 a 10,26% de fetos y recien nacidos con DTN (Drugan et al., 1989; Hume et al., 1996; Kennedy et al., 1998; O'Reilly y Shields, 2000; Sepulveda et al., 2004; Stoll et al., 2007). Las anomalias cromosomicas se presentan en 0,66 a 5,56% de los casos de anencefalia (Drugan et al., 1989; Hume et al., 1996; Kennedy et al., 1998; Sepulveda et al., 2004; Stoll et al., 2007).
Moore et al. (1988), en la serie de pacientes que recoge describe una frecuencia de DTN del 7%, y de onfalocele del 5,9% en la trisomia 18. Snijders et al. (1995) encuentra una frecuencia de exonfalos u onfalocele en el 17% de fetos con trisomia 18 o 13, mientras que en los que no hay evidencia de estas trisomias era de 0,05%. Es decir que el riesgo de cromosomopatia en fetos con exonfalos es 340 veces mayor. Varios estudios han demostrado que los DTN se presentan en 6-11% de casos de trisomia 18 (Moore et al., 1988; Passarge et al., 1966; Flannery y Kahler, 1986). La trisomia 18 se ha asociado con espina bifida, encefalocele y anencefalia. La mayoria de los defectos del tubo neural reportados asociados con trisomia 18 son espina bifida. Ocasionalmente se han registrado encefalocele y anencefalia. A nivel mundial son pocos los casos clinicos en que se han reportado anencefalias y/o encefaloceles asociados a trisomia 18 (Menashi et al 1977, Merrild et al 1978, Nisani et al1981, Ramos et al 1985, Seller, et al 2004, Chen 2005). Hasta donde tenemos conocimiento no se tienen registros de anencefalia asociada a trisomia 18 en Argentina, siendo nuestro caso clinico el primero descripto en nuestro pais. Se considera que las aneuploidias, y en concreto la trisomia 18, esta presente con mayor frecuencia en los casos en los que existe una anencefalia, y maxime si hay anomalias congenitas multiples (Hume et al., 1996). Durante el segundo trimestre se han utilizado distintos parametros predictivos como metodo de screening para la trisomia 18, como el estriol no conjugado, la AFP, HCG, combinados con la edad materna, siendo el primero el que mejor valora el riesgo (Palomaki et al., 1995).
El incremento de los niveles de alfa-fetoproteina serica materna (MS-AFP) se ha asociado con ciertas anomalias morfologicas del feto como defectos de la pared abdominal (onfalocele, gastrosquisis, eventracion completa), defectos del tubo neural (anencefalia, espina bifida, encefalocele) y otras malformaciones (teratoma sacro coxigeo) (Gremm et al.,1997). Niveles superiores a 2 MOM (multiplos de la mediana) de AFP serica o AFP en liquido amniotico (LA-AFP) serian indicadores de anomalias morfologicas en el feto. La determinacion de la actividad positiva de acetilcolinesterasa en el liquido amniotico es todavia mas especifica. La relacion existente entre los niveles altos de AFP y los defectos del tubo neural, se sospecho 30 anos atras, cuando Brock et al. (1976) informaron de anencefalia y espina bifida con niveles altos de AFP antes y despues de la semana 24 de gestacion. Entre las semanas 8 y 13 de gestacion se dan cambios muy rapidos en los niveles de AFP en el liquido amniotico por lo que es muy dificil la interpretacion clinica de esta medicion y muy dependiente del calculo de la edad gestacional de la paciente (Wathen, 1993). Solamente un 2% de las AFP elevadas estan relacionadas con malformaciones fetales, fundamentalmente con defectos del tubo neural (Moina et al., 2001). Ademas una tercera parte de las pacientes con la primera muestra elevada tendra un valor normal en la segunda determinacion (Verpyck et al., 1999). La AFP no es un marcador diagnostico ni especifico de los DTN u otras malformaciones congenitas, y su valor debe ser interpretado junto con los resultados de otros analisis bioquimicos en el suero materno, ecografia, etc., con el fin de optimizar el diagnostico prenatal, disminuyendo asi las posibilidades de falsos positivos y negativos. La determinacion de la AFP en el liquido amniotico es un metodo confiable para la deteccion de un posible DTN u otra anomalia congenita pero la amniocentesis conlleva un riesgo de dano fetal y no puede ser usada para un programa de tamizaje. Utilizando los marcadores anteriormente expuestos se puede seleccionar aquellos casos en los cuales es necesario realizarles una amniocentesis.
Historicamente, las anomalias del sistema nervioso central fueron el primer grupo de malformaciones fetales que se detectaron por ecografia prenatal. La anencefalia fue la primera anomalia fetal en diagnosticarse por este metodo (Hendricks et al., 1988); suele realizarse entre las semanas 11 y 12, aunque hay informes de casos diagnosticados desde la octava semana. Ahora bien el estudio ecografico nos permite apreciar estas malformaciones antes de que los resultados analiticos esten disponibles. Nuestro planteamiento es poder realizar un diagnostico ecografico exacto basandonos en las imágenes visualizadas. Es aqui donde se debe establecer el diagnostico diferencial con otras entidades nosologicas que cursan con varias anomalias morfologicas asociadas: extrofia cloacal, ectopia cordis o pentalogia de Cantrell, sindrome de Wiedemann Beckwith, anomalias del tallo corporal y sindrome de brida amniotica (Gremm et al., 1997).
Finalmente el sindrome de banda amniotica requiere la visualizacion de laminas o bridas amnioticas que se unen al feto y que son las causantes de las anomalias fetales presentes: anencefalia, gastrosquisis, onfalocele, extrofia vesical y en miembros desde anillos constrictivos a amputaciones de miembros o dedos. El cariotipo es normal. Hay casos descritos en el que se combina este sindrome con la pentalogia de Cantrell y exencefalia (Bognoni y Quartuccio, 1999; Schuppler et al., 1994; Peer et al., 1993).
Por lo expuesto, en etapas tempranas de la gestacion el tamizado sistematico ecografico nos proporciona una atractiva posibilidad en la deteccion de anomalias estructurales congenitas. El diagnostico ecografico de estos sindromes malformativos podria realizarse por la minuciosa y repetida inspeccion de la cabeza y cuerpo fetal en cortes longitudinal y transverso durante el primer trimestre. La amniocentesis es aconsejable siempre que se aprecien varias anomalias asociadas, como en el caso que nos ocupa, para el estudio del cariotipo fetal, y decidir con todo ello, la conducta a seguir en funcion del pronostico y la severidad de las anomalias encontradas.

Conclusiones

Ante la deteccion de DTN en un feto o en un recien nacido, es muy importante determinar si estos se presentan aislados o formando parte de un cuadro polimalformativo o un sindrome, ya que el asesoramiento a la familia sobre el riesgo de repeticion va a ser muy distinto. Pero, ademas, porque las alternativas para la prevencion van a ser tambien diferentes. Asi, si el DTN es aislado, se debe ofrecer a la mujer una suplementacion periconcepcional con acido folico en sus siguientes gestaciones. Por el contrario, si el DTN es parte de un sindrome, en nuestro caso una trisomia 18, el riesgo de repeticion del sindrome no se altera aunque la mujer siga un tratamiento con acido folico. Por ello, consideramos sumamente importante reconocer aquellos casos en los que los DTN son parte del espectro clinico de manifestacion del sindrome, para poder ofrecer una informacion adecuada a la familia.

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