1. Búsqueda bibliográfica

Se realizó una revisión bibliográfica de la literatura en 6 bases de datos electrónicas, incluyendo PubMed, Scielo, Lilacs, Web of Science, Scopus y Central Cochrane Library.

Se decidió incluir la búsqueda en Pub Med dado que coincidía con los Mesh seleccionados, y las otras bases de datos referían también a ese mismo buscador. Las siguientes palabras clave se utilizaron en la consulta de búsqueda: “Phenylketonurias” AND Proteins” AND “Phenylketonurias/diet therapy” OR “Phenylketonurias/therapy” y “Fruit + diet + pku + vegetables” y también se utilizó el algoritmo propio de la página.

2. Selección de estudios

Se aplicó el método PICO [22] (población, intervención, comparación, resultados) para formular la pregunta de revisión y para determinar los criterios de elegibilidad. Se incluyeron todos los estudios longitudinales retrospectivos y prospectivos, transversales, ensayos controlados aleatorios y estudios de casos y controles realizados en pacientes con PKU tratados con una dieta restringida en Phe de todos los grupos etarios. Se excluyeron los estudios preclínicos (estudios in vitro e in vivo realizados en cultivos celulares o animales) e informes de casos y estudios sin una definición clara del tratamiento dietético. También se excluyeron estudios cuya población presentaba: pacientes con PKU materna o pacientes en tratamiento con Pegvaliase y aminoácidos neutros. Se identificaron un total de 154 artículos de Pub Med por intervalo de año desde 1999 a 2020. Quedaron seleccionados 51 artículos en función de los títulos y resúmenes considerados potencialmente relevantes para la revisión del texto completo.

Finalmente se eligieron 15 artículos que se adaptaron a los criterios de inclusión y exclusión y respondían al objeto de estudio de esta revisión bibliográfica.

3. Dimensiones de análisis y sus variables

Los datos fueron recopilados utilizando un formulario de extracción de datos estandarizado en Excel.

La información obtenida de todos los estudios incluidos fue (A) características del estudio (fecha de publicación, país, duración y diseño del estudio), (B) descripción de la población (tamaño de la muestra, género, edad, momento de diagnóstico, y fenotipo de PKU), (C) descripción del tratamiento dietético en pacientes con diagnóstico de PKU (tiempo de inicio de la dieta, nivel de restricción de Phe, sustitutos de proteínas, control de Phe en sangre, ingesta total de proteínas, ingesta de proteínas naturales y Phe en la dieta al comenzar el estudio, ingesta de proteínas naturales y Phe en la dieta durante el estudio, impacto del aumento de la proteína natural en los dosajes de Phe en sangre, digestibilidad de la proteína natural, ingesta de frutas y vegetales, impacto clínico - nutricional y calidad de vida y adherencia.

A. Características de los estudios (tabla 1)

Fecha de Publicación: 1 estudio de 2003 [6], 3 del año 2012 [7-9], 1 del año 2013 [10], 4 del 2014 [11-14], 1 estudio de 2015 [15], 4 estudios del 2017 [3,16-18] y 1 estudio de 2019 [19].

País de origen: Trece estudios se realizaron en Europa [3,6-12,14-15,17-19] dos en Estados Unidos [13,16].

Duración: La duración del seguimiento de los pacientes, varió entre 3 semanas y 36 meses.

Diseños de estudio: los estudios fueron longitudinales retrospectivos, longitudinal cruzado, de ensayo, observacionales transversales, prospectivo abierto y cruzado prospectivo abierto.

B. Descripción de la población (tabla 1)

Tamaño de la muestra. Los tamaños de las muestras variaron de 11 a 224 pacientes. En dos estudios multicéntricos no se especificó la cantidad total de pacientes que participaron [15,16].

Género. En 10 estudios se especificó qué porcentaje de la muestra correspondía a cada género [3,6-10,12,17-19].

Edad. En 12 estudios las edades de las muestras oscilaron entre 0 y 51 años. En dos estudios no se especificó el rango etario [13,16] y en uno no menciona el rango superior de edad del grupo de adultos [15].

Momento de diagnóstico. Diez de los artículos incluían pacientes diagnosticados con screening neonatal y uno de ellos incluía 3 pacientes diagnosticados tardíamente. Cinco, no especificaron el momento del diagnóstico [6,11,13,15-16].

Fenotipo. El fenotipo de PKU no se especificó en dos estudios [15-16], se seleccionaron fenotipos clásicos en dos estudios [9,14]. En un estudio se seleccionaron pacientes con tolerancia mayor a 600 mg/dl [11], y los estudios restantes incluyeron fenotipos mixtos.

C. Descripción del tratamiento dietético (tabla 2)

Tiempo de inicio de la dieta. En 7 artículos se refiere que el tratamiento comenzó luego del diagnóstico [3,8-9,14,17-19], en 6, toda la población comenzó la dieta luego del screening neonatal [3,8-9,14,18,19] y en 3 de ellos dentro de las 2-3 semanas de vida [8-9,14].

Nivel de restricción de Phe. En todos los artículos los pacientes tenían la indicación de una dieta controlada en Phe.

Sustituto de proteínas. En todos los artículos seleccionados los pacientes utilizaban como sustituto proteico mezcla de aminoácidos, a excepción de un subgrupo que no consumía [11]. En uno, aquellos pacientes nacidos antes de 1980 comenzaron el tratamiento con hidrolizado de caseína [18] y en dos artículos algunos combinaban las mezclas de aminoácidos con glicomacropéptidos (GMP) [17,19]. En cuatro de los artículos se menciona que algunos de los pacientes recibían GMP como SP que aportaba una mínima cantidad de Phe [15-17,19].

Control de Phe en sangre. En 3 estudios el control de Phe en sangre se realizó por gota de sangre en papel de filtro en el hogar con ayuno previo [9,14,19]. En 4 de estos estudios se analizó por cromatografía de líquidos y/o espectrometría de masas en tándem [8-9,14,19]. En uno de los estudios los niveles de Phe eran monitorizados regularmente con la gota de sangre en el papel de Guthrie obtenida 1 hora post desayuno o cena [7]. En la mayoría de los estudios se mantuvo la Phe en sangre en rangos de seguridad, según lo definido para cada clínica, pero en un estudio se observó una tendencia estadísticamente no significativa hacia valores de Phe más altos en un grupo con ingesta irregular de mezcla de aminoácidos [3] y en otro, se encontraron 2 pacientes que no cumplían la indicación de ingesta de Phe y tenían altos niveles de Phe en sangre [10]. En otro estudio se especificó que se mantuvieron los valores de Phe en sangre en rango seguro con la introducción de GMP que proporcionaba 34 mg de Phe diarios adicionales [17]. En el estudio multicéntrico de Bernstein L. et al [16], aclara que aquellos individuos que sostenían la dieta simplificada por períodos de tiempo prolongado, podrían aumentar la ingesta de proteínas, elevando los dosajes de Phe en sangre.

Ingesta total de proteínas. En 3 estudios se cumplió con la recomendación proteica total indicada para la PKU [9, 14,19]. En el estudio de Rohde C. et al. [14], se menciona que el aumento de la ingesta total de proteínas fue la consecuencia del ajuste de la mezcla de aminoácidos al incremento de peso, para mantener el aporte proteico dentro de rango recomendado para la edad. Uno de los estudios señala que, en más de la mitad de los pacientes, la ingesta total de proteínas no era cubierta debido a una ingesta insuficiente del SP [3]. En un estudio, un grupo de pacientes no cubría el 120% de la recomendación de proteínas [11]. En el estudio de Mirás A. et al. [10], se encontró una menor ingesta de proteína total en el grupo de pacientes con osteopenia. En el resto de los estudios no se especifica.

Ingesta de proteínas naturales, Phe en la dieta al comenzar el estudio. En todos los estudios la ingesta de proteínas naturales y de Phe era la indicada para mantener el valor de Phe en sangre en rango de seguridad según lo definido para cada clínica. En un estudio, los pacientes osteopénicos y osteoporóticos tenían una menor ingesta media diaria de proteínas naturales que el resto de pacientes con PKU [10].

Ingesta de proteínas naturales y Phe en la dieta durante el estudio: En 6 estudios se incrementó la ingesta de proteína natural de manera controlada y se evaluó el impacto de este aumento en los valores de Phe en sangre [6-7,9,14,16,19]. Uno de los estudios hizo la diferenciación que, en pacientes con PKU clásica la proteína natural adicionada a la dieta provino de fuentes vegetales mientras que en PKU más leves e HPA permitió incluir proteína de origen animal. En este estudio, la mediana de ingesta de PN aumentó significativamente durante el mismo. El 65% de los pacientes (26 de 40) aumentó la PN en una mediana de 12 g al día. El 35% restante no toleró PN adicional. La mayoría de los pacientes eran adolescentes y el 50% de todos los pacientes pudieron aumentar la PN en al menos un 20%, independientemente de la severidad de la enfermedad [19]. Otro de los estudios liberó frutas y vegetales con Phe <75 mg% y alimentos hipoproteicos con Phe menor a 20 mg por porción, restando un % de la tolerancia de cada paciente para utilizarla en “alimentos libres” [16]. En cuatro estudios [6-7,9,14] se aumentó la cantidad de proteína natural al dejar liberado el consumo de frutas y vegetales: en dos liberaron las que tenían menos de 75 mg de Phe cada 100 g de alimento [9,14] y en un estudio las que tenían menos de 100 mg de Phe cada 100 g de alimento según las recomendaciones de la OMS de 400 gr de vegetales o 5 al día para la población general [7]. En el otro estudio donde la liberación de las frutas y vegetales se realizó en tres etapas (0-50 mg Phe; 51 -75mg y 76 a 100 mg Phe), la ingesta diaria de Phe aumentó en una mediana de 51 mg y 39 mg, en los períodos de prueba 2 y 3, respectivamente [6].

En uno de estos estudios mencionados, el consumo de Phe se incrementó significativamente en 58 mg/día que representaba un incremento del 18% de la tolerancia diaria (promedio), 50% fueron cubiertos por alimentos naturales con contenido de hidratos de carbono como papa o cereales y el otro 50% por lácteos, carne o golosinas (chocolate) [9]. En el estudio de Rohde C. et al. [14], se incrementó 68 mg de Phe que representa un aumento del 28% de la tolerancia diaria (mediana) sin aclarar la fuente de proteínas. En otro estudio se les permitió el consumo de proteínas de origen animal siempre que los valores de Phe en sangre estuvieran controlados [3].

Impacto del aumento de la proteína natural en los dosajes de Phe en sangre. En cinco artículos describen un aumento de la cantidad de Phe tolerada luego de la “liberación” controlada del consumo de frutas y vegetales [6-7,9,14,16]. En uno de los estudios se describe que el aumento del consumo de frutas y vegetales aumentó la ingesta de Phe sin alterar su concentración plasmática, señalando que la cantidad de Phe de estas fuentes se distribuyó a lo largo del día. Este mismo estudio señala que las frutas y vegetales que contienen entre 76 y 100 mg Phe/100 g de alimento, permitieron mantener los valores de Phe en sangre en rango seguro, cuando se usaron sin restricciones en niños con PKU. No obstante, refiere que no se podría ser concluyente con este grupo de alimentos dado que el tamaño de las porciones fue modesto y sugiere limitar a una porción diaria hasta que haya más datos disponibles [6]. En uno de los estudios señalan que la liberalización en el consumo de frutas y vegetales no afectó de manera negativa los valores de Phe en sangre, independientemente de la edad y/o severidad de la PKU [7]. En aquellos estudios en los que se utilizó GMP como sustituto proteico, los valores de Phe en sangre se mantuvieron estables [16-17,19].

En el estudio de Pinto A. et al. [19] la mediana del control de Phe en sangre se mantuvo estable dentro del target de las Guías Portuguesas (279 vs 288 Umol/Lt) comparando los resultados entre el comienzo del estudio y 6 meses después de un aumento sistemático de Phe de la dieta.

Digestibilidad de la proteína natural. Cuatro de los artículos describen que la proteína vegetal al contener mayor cantidad de fibra tiene una digestibilidad baja [6, 9, 14,19]. Uno de los artículos señala que los individuos que consumen muchas frutas y vegetales podrían tener una mayor tolerancia de Phe [9]. La falta de evidencia que demuestre que la reabsorción gastrointestinal de Phe proveniente de frutas y vegetales es similar a otras fuentes de proteínas dificultaría que se pueda predecir teóricamente el efecto de aumentar su ingesta, como también la falta de cálculos exactos individuales de la ingesta de Phe después del cambio en la dieta [7]. En uno de los estudios, se observa que la proteína vegetal tiene una digestibilidad baja (50-80%) asociada con fibras resistentes en las paredes celulares de las plantas, el procesamiento de alimentos, el calor o la presencia de factores anti nutricionales, lo que podría aumentar las pérdidas de proteínas endógenas en el íleon terminal. Esto podría sugerir que tal vez sería beneficioso que un porcentaje de la PN indicada provenga de fuentes animales. Menciona también, que sería probable que la cinética de digestión y absorción de la proteína vegetal sea diferente de la proteína en la leche y el yogur, afectando así las concentraciones de Phe postprandial [19]. Dos de los estudios mencionados refieren que la utilización de proteínas depende del contenido de fibra del alimento respectivo: cuanto mayor sea la cantidad de fibra en un alimento, menor es la digestibilidad de su proteína y mayor la excreción de nitrógeno en las heces [9,19]. Las personas que consumen muchas frutas y vegetales pueden tener una aparente mayor tolerancia de Phe [9, 14,19], y en dos de estos estudios se señala que no pueden probar ni rechazar esta hipótesis, ya que el contenido de fibra exacto de la mayoría de los tipos de alimentos, es desconocida [9,14]. Otra publicación refiere que es posible que la Phe de frutas y vegetales no se absorba de manera eficiente, que la proteína vegetal es la menos digerible de todas las proteínas y que se utiliza un factor de corrección del 85% para la digestibilidad para dietas basadas principalmente en vegetales y carbohidratos no refinados. El contenido de polisacáridos sin almidón de algunas frutas y vegetales también puede reducir la digestibilidad aparente hasta en un 10% y aumentar la excreción de nitrógeno en las heces [6].

j. Ingesta de frutas y vegetales. En dos de los estudios se evidenció que la liberación de la ingesta de frutas y vegetales no llevó a un aumento en la cantidad ni en la variedad de estos alimentos de manera significativa. La cantidad de Phe que provenía normalmente de frutas y vegetales se utilizó para aumentar el consumo de otros alimentos que contenían Phe [9,14]. En el artículo de Rohde C. et al. [14], aclaran que durante el estudio los pacientes ingirieron 91% de la recomendación de frutas y vegetales para niños alemanes. En un estudio se liberó la ingesta de frutas y vegetales que contenían menos de 100 mg de Phe/100 g de alimentos, siempre y cuando se consumieran en forma variada como se recomienda en la OMS (consumir al menos 400 gr por día, 5 porciones diarias). En estos pacientes no se observaron efectos negativos en el control plasmático de los niveles de Phe independientemente de la severidad de la enfermedad y de la edad en que se cambió la dieta [7]. En el estudio de Mac Donald A. et al. [6] en la etapa 2 de liberación de frutas y vegetales (Phe: 51 a 75 mg%), la ingesta adicional media diaria fue de 83 g de alimento, y en la etapa 3 (Phe: 76 a 100 mg%) la ingesta media fue de 50 g de alimento (10-150 gr) al menos tres veces por semana. En la publicación de Bernstein L. et al. [16] se menciona que, en una de las clínicas comprendidas en el estudio, se aumentó la ingesta de frutas y vegetales por la novedad de la “liberación”, pero luego volvieron a la ingesta habitual. Niños mayores, adolescentes y adultos utilizaron el margen liberado para alimentos como papa y snacks. También señala que en algunos casos se fue relajando la medida de la porción de vegetales con mayor contenido en Phe y de alimentos hipoproteicos causando elevada ingesta de Phe y aumento de la Phe en sangre.

k. Impacto clínico-nutricional. Uno de los estudios realizado en pacientes mayores de 12 años, refiere que consumir mayor cantidad y mejor calidad de PN puede influir de manera positiva en el estado nutricional. Señala que maximizar la PN es esencial y que la sobrerrestricción de PN puede contribuir a un inadecuado crecimiento, anorexia u osteopenia. Un crecimiento subóptimo se evidenció principalmente en la primera infancia y adolescencia en PKU, con adultos que no alcanzaban su talla objetivo genética. El crecimiento del perímetro cefálico se asoció con la ingesta de PN. Una mejora en la cantidad de masa magra y composición corporal se asoció a una mayor ingesta de PN, especialmente cuando la ingesta era ≥0.5 g/kg/día. Señala también que muchos pacientes con PKU con diferente tipo de severidad, toleran más PN que la prescripta, y en algunos casos el incremento fue de al menos un 50%. Este consumo de PN extra puede influenciar positivamente en el estado nutricional del paciente y su calidad de vida, ya que al ingerir más PN es probable que afecte de manera positiva el status de salud general del paciente. Observaron también que, la mayoría de los pacientes estaban sobrerrestringidos en relación a la PN permitida y, por lo tanto, sería beneficioso evaluar la máxima tolerancia de PN en intervalos periódicos. Detalla que hay muy poca información de cómo la tolerancia de Phe cambia a medida que aumenta la edad, por lo que más datos serían necesarios para mostrar cómo la tolerancia de PN cambia desde la infancia hasta la adultez. En este estudio, los pacientes tenían peso normal y su tolerancia de PN aumentó independientemente del peso individual. En contraste, Mac Leod E. et al. [19] mostraron que, en adultos con sobrepeso, la tolerancia de Phe aumentó sólo cuando estaba expresada en relación al peso ideal y no al peso actual, resaltando la importancia de la composición corporal al interpretar la tolerancia de PN en PKU. En el estudio de Rohde C. et al. [11] se concluyó que, el suministro de micronutrientes fue suficiente con una ingesta total de proteínas superior al 120% y más de 0,5 g de proteína/kg de peso corporal proveniente del SP. Según Mirás A. et al. [10] el aumento de proteína natural mejora el suministro de micronutrientes, promueve el crecimiento en niños con PKU y mejora la densidad mineral ósea. A pesar de una ingesta adecuada de calcio y vitamina D aportados por el SP, si hay un déficit en la ingesta de proteínas habría mayor probabilidad de desarrollar una alteración en la masa ósea.

l. Calidad de vida y adherencia. Un estudio multicéntrico en USA describe que, tradicionalmente la dieta se manejó pesando y midiendo todos los alimentos ingeridos y manteniendo un registro preciso de la ingesta. Para individuos que tienen concentraciones de Phe altas en sangre, seguir esta dieta es aún más difícil debido a los problemas cognitivos asociados con niveles elevados de Phe en sangre, incluyendo déficit de funciones ejecutivas, ansiedad y velocidad de procesamiento lenta, que pueden interferir con la elección y medida adecuada de los alimentos. Define a la dieta simplificada como una aproximación al manejo de la dieta del paciente PKU que permite consumir alimentos que contienen bajos niveles de Phe sin medirlos o contarlos, reconociendo que ninguna dieta para PKU es simple. Está diseñada para proveer más flexibilidad, promover elecciones de alimentos saludables y puede ser un manejo más fácil al tradicional método de contar toda la Phe consumida. También refiere que, la mayoría de los padres ven el beneficio de que sus hijos incrementen el consumo diario de frutas y vegetales mientras mantienen niveles de Phe en sangre en el rango de tratamiento. La posibilidad de elegir libremente aquellos alimentos que no son contados permite mayor sentido de independencia y más flexibilidad, especialmente a medida que los niños crecen. No obstante, se debe prestar especial atención a aquellos pacientes con tolerancias inferiores a 250 mg/día. Para estos pacientes, la ingesta frecuente de alimentos libres que están cerca del corte de 75 mg de Phe/100 gr del mismo, puede causar elevaciones de Phe en sangre, y la relación entre alimentos libres y contados debe ser modificada [16].

Para los padres con un niño o adolescente con PKU, este enfoque en relación a la “liberalización” del consumo de determinados vegetales y frutas hace la vida menos complicada ya que esta dieta tiene pequeñas diferencias a una alimentación vegetariana de una persona sin PKU. Esto también disminuye directamente el efecto discriminativo, ya que los pacientes no necesitan explicar el porqué de su dieta. Este enfoque dietético puede disminuir la carga de una dieta restringida y conducir a una mayor calidad de vida y cumplimiento del tratamiento nutricional. Aumenta la autonomía de los pacientes con respecto a la alimentación, y hay evidencia de que el enfoque es seguro a largo plazo con respecto al control de los niveles de Phe en sangre medidos de forma rutinaria en todos los pacientes [7].

Varios estudios señalan que, el aumento de la tolerancia de Phe ofrece una mejora en la calidad de vida de pacientes con PKU [7-9,14,16], posiblemente aliviaría parte de la carga dietética, mejoraría la capacidad del paciente para socializar más fácilmente y contribuiría a una mejor adherencia a la dieta [7,16,19] aumentando las opciones en la dieta y tolerabilidad de la misma [6]. Según Ziesch B, et al. [8] en los pacientes que aumentaron su proteína natural se observó un fuerte aumento de la autodeterminación.

Un estudio describe que el aumento del 18% de la tolerancia de Phe ofrece una mejora en la calidad de vida de chicos con PKU clásica. Se identificaron a las frutas y vegetales como una de las pocas comidas que un niño con PKU puede obtener de la cocina sin tener que pedir permiso, y se espera que esto ayude a poder flexibilizar el consumo de al menos un grupo de alimentos y contribuya a prevenir trastornos de la alimentación [9].

En un artículo en que la población estudiada comprendía un rango etario entre 12 y 29 años (17% PKU clásicos, 58% moderados y 25% HPA) la mediana de aumento de PN fue de 12 g al día lo que equivale a: 3 rebanadas de pan común o 60 g de queso al día. Esto trajo una mejora importante tanto en la cantidad como en la calidad de la PN ofrecida, lo que posiblemente alivianaría la carga que implica la dieta, mejorando la posibilidad del paciente de socializar más fácilmente o contribuir a una mejor adherencia a la dieta [19].

En otro estudio se observó que el factor más importante para adherir al tratamiento con BH4 fue la posibilidad de aumentar la ingesta de proteínas naturales [13]. Según Pinto A, et al. [17], al incluir GMP, la palatabilidad mejorada del producto puede contribuir a la adherencia a la dieta. En el estudio de Rohde C. et al. [14] donde se siguió a los pacientes a lo largo de un año, se menciona que la liberación de frutas y vegetales con Phe <75 mg%, permitió una nueva libertad e ingerir una mayor cantidad de este grupo de alimentos sin calcular ni preguntar a sus padres.