INVESTIGACIÓN CLÍNICA

Registro de acido hialuronico intrarticular en el tratamiento de la artrosis de rodilla, en la Argentina

 

Mario Berenstein,* Leonardo Tacus,** Pablo Kobrinsky,** Daniel Vaineras*

* Equipo Traumatológico Olleros, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
** Investigaciones Artroscópicas (IAR), Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
Dr. Mario Berenstein • marioberenstein@gmail.com

http://dx.doi.org/10.15417/issn.1852-7434.2019.84.2.846

Recibido el 20-4-2018.
Aceptado luego de la evaluacion el 17-12-2018

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Resumen

Introducción: El acido hialuronico intrarticular se suele utilizar con diferentes esquemas para tratar la artrosis de rodilla. Nuestro objetivo fue analizar la eficacia y el uso del acido hialuronico intrarticular en la practica habitual. Materiales y Métodos: Cohorte retrospectiva observacional. Se evaluo a 1227 pacientes con artrosis de rodilla tratados con acido hialuronico intrarticular 20 mg/2 ml/semana (76%, 20 mg) y 40 mg/2 ml (24%, 40 mg) segun la practica habitual. Seguimiento de 6 meses. Se evaluo la eficacia con la escala de Likert de 5 puntos y la proporcion de respuesta ≥50%. Resultados: La mediana de aplicaciones fue de 5 (20 mg) y 3 (40 mg). El puntaje de Likert mejoro significativamente en ambos grupos a los 6 meses. La mediana del puntaje mejoro de 4 (media 3,77 ± 0,69) al inicio a 2 (media 1,99 ± 0,76) a los 6 meses con 20 mg (p <0,001) y de 4 (media 3,65 ± 0,65) a 2 (media 1,86 ± 0,72) con 40 mg (p <0,001). La proporcion de respuesta ≥50% a los 6 meses fue del 61% y 66%, respectivamente. En el analisis multivariado, la tasa de respuesta ≥50% se asocio con un mayor puntaje inicial, edad mas joven y menor duracion de la enfermedad. Solo un paciente con 20 mg (0,1%) tuvo un episodio adverso serio (artritis septica). Conclusión: Nuestro estudio en la practica clinica comun respalda la efectividad del acido hialuronico intrarticular para tratar la artrosis de rodilla, con un beneficio clinico a los 6 meses de seguimiento.

Palabras clave: Intrarticular; Acido hialuronico; Rodilla; Artrosis; Osteoartritis.

Nivel de Evidencia: IV

Abstract

Registry of intra-articular hyaluronic acid for the treatment of knee osteoarthritis in Argentina

Background: Treatment of knee osteoarthritis with intra-articular hyaluronic acid (IA-HA) is frequently used in Argentina, with different dosing forms and injection regimens. Our main objective was to provide real world data on the use and effectiveness of IA-HA. Methods: In this observational retrospective cohort study we studied 1227 patients with knee osteoarthritis treated with IA-HA 20 mg/2 ml weekly (76%-20 mg group) and 40 mg/2 ml (24%-40 mg group) according to standard practice. Follow-up was 6 months and effectiveness was assessed by the 5-point Likert scale and a response of 50% or more. Results: Median number of injections was 5 (20 mg) and 3 (40 mg). Both groups had a significant improvement in the Likert scale from baseline to 6 months. Median score improved from 4 (mean 3.77 ± 0.69) at baseline to a median of 2 (mean 1.99 ± 0.76) at 6 months (20 mg group, p<0.001) and from a median of 4 (mean 3.65 ± 0.65) to a median of 2 (mean 1.86 ± 0.72) in the 40 mg group, p<0.001. The percentages of patients with a response of 50% or more at 6 months were 61% and 66%, respectively. In the multivariate analysis, the 50% response rate was associated with a higher baseline score, younger age and shorter duration of disease. Only one patient in the 20 mg group (0.1%) experienced a serious treatment-related adverse event (septic arthritis) following injection. Conclusion: Our study carried out during routine clinical practice supports the effectiveness of IA-HA for the management of knee osteoarthritis with a clinical advantage observed at a 6-month follow-up.

Key words: Intra-articular; Hyaluronic acid; Knee; Arthrosis; Osteoarthritis.

Level of Evidence: IV

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Introducción

La artrosis es la afeccion mas comun de las articulaciones sinoviales, tiene una prevalencia creciente en paralelo al envejecimiento de la poblacion, que produce una morbilidad significativa.^1-3 La enfermedad se caracteriza por lesiones focales erosivas, destruccion del cartilago, esclerosis subcondral, formacion de grandes quistes y osteofitos.^1-3 El 10% de los hombres y el 13% de las mujeres de 60 anos o mas sufren artrosis de rodilla sintomatica que produce dolor, deformidad, aumento del tamano articular, perdida de la estabilidad y movilidad limitada.^1-3 Las estrategias de tratamiento conservador son de tipo sintomatico e incluyen antinflamatorios no esteroides, farmacos de accion lenta para la osteoartritis (symptomatic slow-acting drugs for osteoarthritis, SYSADOA), terapia fisica e inyecciones intrarticulares (IA) de corticoides o acido hialuronico (AH).^1-3 El AH es un componente natural del liquido sinovial que actua como lubricante durante el estres cizallante ("shear stress") y como un amortiguador durante el esfuerzo de compresion.^4,5 A nivel molecular, el AH disminuye la expresion de diversas citocinas, inclusive la interleucina 1s, menor liberacion de metaloproteinasas de la matriz (MMP-1 y MMP-9), con los consiguientes efectos anti-nociceptivo y antinflamatorio, y la potencial modificacion de la enfermedad a traves de la preservacion y restauracion de la matriz extracelular.^5,6
Luego de la administracion IA, el AH se distribuye rapidamente en la membrana sinovial con concentraciones mas altas en el liquido sinovial y la capsula articular, seguido, en orden decreciente, por la membrana sinovial, los ligamentos y el musculo adyacente, donde permanece durante dias y semanas contribuyendo a un efecto mas prolongado despues de su aplicacion.⁷
El tratamiento IA con AH esta aprobado y se usa con frecuencia en la Argentina, Estados Unidos, Europa y en muchos otros paises para tratar la artrosis de rodilla. En la Argentina, el AH se prescribe en diferentes dosis y regimenes de inyeccion, que varian desde una dosis menor (20 mg/2 ml) hasta dosis mas altas (40 mg/2 ml) por cada aplicacion. La frecuencia de administracion de estas dosis difiere y puede ser de inyecciones semanales de dosis mas bajas (20 mg) durante cinco semanas a dosis mas altas (40 mg) con intervalos mas espaciados, segun la practica habitual de cada medico. El uso de medicamentos en la practica clinica habitual, a menudo, difiere del escenario ideal de los ensayos clinicos controlados. Existe un interes creciente en llevar a cabo estudios observacionales que reflejen la practica clinica habitual y permitan entender como se estan utilizando los farmacos y cual es la efectividad en el mundo real, lo que nos ha motivado a emprender el presente estudio.

Materiales y Métodos

Estudio, diseño y población
Se trata de un subestudio del registro observacional (cohorte no intervencionista) MAX-ARG-13-01 de pacientes tratados con AH-IA (MaxiOstenilR/OstenilR, TRB Pharma, Argentina) realizado en la Argentina, en el contexto de la practica clinica habitual de ortopedia/reumatologia y financiado por TRB Pharma en Argentina. Este registro incluyo a 1402 pacientes con diagnostico de artrosis (de cualquier localizacion) que recibieron AH-IA entre enero de 2012 y diciembre de 2015, con una visita de seguimiento a los seis meses documentada en la historia clinica. Los pacientes que estaban participando en cualquier estudio experimental fueron excluidos del registro. Este subestudio incluye el subgrupo de 1227 pacientes con artrosis de rodilla que contaban con una evaluacion completa inicial y un seguimiento documentado seis meses luego de iniciar el tratamiento. De los 1227 pacientes con artrosis de rodilla incluidos en el estudio, 953 (76%) fueron tratados con AH-IA 20 mg/semana y 274 (24%), con 40 mg, a diferentes intervalos de frecuencia, segun la practica habitual de cada medico. Este registro se baso en la recoleccion de datos secundarios obtenidos por analisis retrospectivo de las historias clinicas de aproximadamente 400 especialistas en ortopedia y reumatologia de las principales ciudades de la Argentina.

Objetivos del estudio, definiciones y tratamiento
El objetivo principal fue estudiar las diferencias en el patron de uso (caracteristicas de la poblacion, frecuencia y numero de inyecciones) de la dosis de 20 mg/2 ml (MaxiOstenilR/OstenilR) en relacion con la dosis de 40 mg/2 ml (MaxiOstenil PlusR/OstenilPlusR) de AH-IA, en la practica clinica habitual. El objetivo secundario fue analizar la eficacia y la seguridad de las dosis de 20 mg y 40 mg de AH-IA a los seis meses de tratamiento. La eficacia fue evaluada por los investigadores antes de iniciar el tratamiento (basal) y a los seis meses, mediante una escala de tipo Likert de 5 puntos, con la cual se valoraron el dolor y la limitacion funcional (puntajes de 1 = asintomatico a 5 = muy severo) y tambien por la proporcion de pacientes con una respuesta del 50% o mas en la escala de Likert. Los pacientes recibieron AH-IA 20 mg/semana (grupo de 20 mg) o 40 mg administrados de acuerdo con los intervalos de la practica habitual de cada medico (grupo de 40 mg). La seguridad se evaluo mediante la revision de los episodios adversos relacionados con el tratamiento registrados en la historia clinica de los pacientes.

Consideraciones éticas
El estudio (MAX-ARG-13-01) fue aprobado por un comite central de etica independiente y se realizo segun las buenas practicas de farmacoepidemiologia y las regulaciones locales de nuestro pais para investigacion clinica observacional (resolucion 1480/10 del Ministerio de Salud de Argentina) y de conformidad con la Declaracion de Helsinki.

Análisis estadístico
Todas las variables continuas se resumieron como media y desviacion estandar o mediana y cuartil (Q1-Q3), segun la distribucion. Las variables categoricas se resumieron utilizando el recuento de pacientes, porcentajes e intervalos de confianza del 95% (IC95%) donde aplicase. Para la comparacion de los grupos que recibieron 20 mg y 40 mg de AH-IA, se utilizo la prueba adecuada parametrica o no parametrica, segun la distribucion de las variables cuantitativas y de ji al cuadrado o la prueba exacta de Fisher (segun corresponda) para las variables categoricas. Los factores predictivos del 50% o mas de respuesta se estudiaron mediante el analisis de regresion logistica (modelo lineal generalizado, familia binomial) con el calculo del cociente de posibilidades (odds ratio, OR), si correspondia. La significancia estadistica se considero en p <0,05.

Resultados

Características basales y patrones de aplicación intrarticular
Los pacientes de ambos grupos tenian caracteristicas basales similares con la particularidad de mayor edad (69 ± 9 anos y 66 ± 11 anos, p <0,001) y menor duracion de la enfermedad (6.4 ± 4.7 y 7.13 ± 4.9 anos, p 0,036) en el grupo de 20 mg en relacion con el grupo de 40 mg. No se observaron diferencias en el sexo, el tratamiento concomitante oral o IA previo (Tabla 1).

Tabla 1. Caracteristicas basales para los pacientes

Tal como se definio en el protocolo de registro, todos los pacientes tratados con 20 mg recibieron inyecciones semanales. Los del grupo de 40 mg recibieron inyecciones con diferente frecuencia, segun la practica habitual de cada medico: semanal (23%), cada dos semanas (23%), mensual (36%) y otra frecuencia (18%). La cantidad total de inyecciones tambien difirio en ambos grupos. Los pacientes tratados con 20 mg/semana recibieron mas inyecciones (5,7 ± 3,1 inyecciones; mediana 5; Q1-Q3: 5-5) que los del grupo de 40 mg (3,7 ± 2,1 inyecciones; mediana 3; Q1-Q3: 3-4) (p <0,01).

Evaluación de la eficacia y la seguridad a los seis meses
El investigador evaluo la eficacia mediante el cambio en la escala de Likert de 5 puntos para dolor y deterioro funcional, antes de comenzar el tratamiento (basal) y seis meses despues. La mediana de la escala de Likert mejoro significativamente desde el inicio hasta los seis meses, en ambos grupos de tratamiento: 20 mg (mediana 4; media 3,77 ± 0,69 y mediana 2; media 1,99 ± 0,76, respectivamente, p <0,001); 40 mg (mediana 4; media 3,65 ± 0,65 y mediana 2, media 1,86 ± 0,72, respectivamente, p <0,001) (Tabla 2). No hubo diferencia entre ambos grupos en la proporcion de pacientes que tenian una mejoria del 50% o mas a los seis meses en la escala de sintomas. En el grupo de 20 mg, el 61% (IC95% 58-64) tuvo una mejoria del 50% o mas en la escala de sintomas a los seis meses comparado con el 66% (IC95% 60-71) del grupo de 40 mg (p 0,159).

Tabla 2. Resultados en la escala de Likert para dolor y limitacion funcional luego de seis meses de tratamiento con acido hialuronico intrarticular 20 mg y 40 mg

Los pacientes que lograron una mejoria del 50% o mas eran mas jovenes (68 ± 10 anos frente a 70 ± 9 anos, p <0,001), tenian una enfermedad de evolucion mas corta (6 ± 5 anos frente a 7 ± 5, p <0,001) y un puntaje basal mas alto en la escala de Likert (mediana 4 y 3, p <0,001) que los no respondedores. Los pacientes que experimentaron una mejoria del 50% o mas no mostraron diferencias en la frecuencia de indicacion de la dosis mas alta (24% y 20%, p 0,18) y en el numero de inyecciones de AH-IA (5,2 ± 2,6 y 5,2 ± 3,2 aplicaciones, p 0,53) en relacion con el grupo no respondedor. Mediante regresion logistica, se estudio la asociacion potencial de una respuesta del 50% o mas con edad avanzada, duracion de la enfermedad, puntaje basal en la escala de Likert, tipo de tratamiento con AH (20 mg o 40 mg) y el numero de aplicaciones. El analisis mostro que el puntaje basal de Likert (OR 2,41; IC95% 1,98-2,95, p<0,001) fue un factor predictivo independiente de la respuesta. Tambien se encontraron asociaciones negativas debiles, aunque significativas, de la respuesta del 50% o mas con la edad (OR 0,96; IC95% 0,95-0,98, p<0,001) y la duracion de la enfermedad (OR 0,95; IC95% 0,92-0,97, p <0,001), con una tendencia no significativa hacia una mayor respuesta en el grupo tratado con 40 mg (OR 1,31; IC95% 0,97-1,77, p 0,07). En la regresion logistica, no se hallo una asociacion independiente con el numero de aplicaciones de AH-IA.
La valoracion de la mejoria general del paciente despues de seis meses de tratamiento tambien fue evaluada mediante una escala de Likert de 5 puntos (de 1 = sin mejoria a 5 = muy buena mejoria). La mejoria general buena o muy buena (4/5 o 5/5 en la escala de Likert) fue del 75% (IC95% 72-77%) en el grupo de 20 mg y del 81% (IC95% 77-86) en el grupo de 40 mg. Los episodios adversos mas frecuentes registrados relacionados con el tratamiento fueron: reacciones de grado leve o moderado en el sitio de la inyeccion (11/953, 1,2%) en el grupo de 20 mg y 1/274 (0,36%) en el otro grupo. El unico episodio adverso serio relacionado con la aplicacion del tratamiento fue un caso de artritis septica (1/953, 0,1%) en el grupo de 20 mg.

Discusión

La artrosis de rodilla es un problema clinico creciente en nuestra practica que aumenta en paralelo con el envejecimiento de la poblacion.^1-3 Las caracteristicas de nuestra poblacion de estudio fueron: pacientes de edad avanzada, predominio del sexo femenino y proporcion elevada del tratamiento concomitante con antinflamatorios no esteroides y SYSADOA (en ambos grupos, 20 mg y 40 mg), representativas de la poblacion esperada en la practica clinica habitual. El AH-IA se administra, a menudo, a pacientes sintomaticos con enfermedad moderada que no responden al tratamiento oral inicial.^1-3
Las dosis mas bajas semanales (20 mg) fueron la forma mas frecuente (76%) de administrar el AH-IA en este estudio, lo que refleja la practica habitual en nuestro pais. La eficacia evaluada seis meses despues del tratamiento mostro una mejoria significativa en la escala de Likert para ambos grupos de 20 mg y 40 mg: el 61% y el 66%, respectivamente, tuvieron una mejoria del 50% o mas con respecto al inicio del tratamiento. Los resultados muestran un efecto clinicamente relevante que es consistente con los resultados obtenidos por ensayos controlados aleatorizados y varios metanalisis.^8-14 Los estudios incluidos en los metanalisis tienen diferentes periodos de seguimiento (desde un dia de la ultima inyeccion hasta el ano) y diversos tipos de rama de control (placebo, corticoides IA y antinflamatorios no esteroides). Los analisis combinados de los efectos del AH comparado con el placebo respaldan la eficacia del AH para tratar la artrosis de rodilla, con efectos beneficiosos sobre el dolor, la funcion y la evaluacion global del paciente. El beneficio se observo en diferentes periodos, pero especialmente a las 5-13 semanas de la inyeccion y, en menor medida, a las 14-26 semanas.^8-14 En nuestro estudio, los pacientes tratados con la dosis semanal mas baja (20 mg) recibieron significativamente mas inyecciones (mediana 5 ) que aquellos tratados con la dosis mas alta (40 mg) (mediana 3, p <0,001 ) que se aplico a diferentes intervalos de acuerdo con la practica habitual del medico. El puntaje de Likert basal fue el factor predictivo independiente mas importante de la respuesta (OR 2,14) posiblemente relacionado con una regresion a la media en pacientes con artrosis de rodilla de grado moderado. La edad mas joven y la menor duracion de la enfermedad tambien se asociaron independientemente con la respuesta. Estos resultados son compatibles con los de otros estudios que han demostrado que la edad mas joven y la enfermedad moderada (grado Kellgren- Lawrence 2) son factores pronosticos favorables asociados a la respuesta al tratamiento.^15,16
El efecto del tratamiento con diferentes dosis y tipos de AH es controvertido y materia de investigacion actual. En el analisis de regresion, no se hallaron diferencias significativas en la tasa de respuesta segun la dosis (20 o 40 mg), solo se observo una tendencia hacia mas beneficio en el grupo con la dosis mas alta. Tampoco se encontraron diferencias en la respuesta segun el numero de aplicaciones de AH-IA despues de controlar por otras variables (edad, duracion de la enfermedad y puntaje inicial). La tendencia hacia una mayor respuesta en el grupo de dosis alta puede tener relevancia clinica y merece una investigacion en ensayos prospectivos controlados con un seguimiento de tres y seis meses.
La evidencia de los metanalisis sugiere que existe una considerable heterogeneidad en la respuesta clinica que puede deberse a los efectos terapeuticos diferenciales de diversos productos de AH, las estrategias de dosificacion y el diseno del estudio.^17-19 Un estudio controlado de dosis unica reciente ha demostrado una reduccion mayor en el puntaje de dolor medido por una escala analogica visual y una mejoria en el puntaje de rigidez del WOMAC a los seis meses, con dosis altas de AH comparadas con dosis mas bajas.²⁰ Sin embargo, otro estudio aleatorizado controlado que comparo la administracion frecuente (hasta 3 por semana) de dosis altas de AH no encontro diferencias en el puntaje de dolor del WOMAC a los seis meses en comparacion con las dosis mas bajas.²¹ Nuestros hallazgos estan respaldados por el metanalisis de Concoff y cols.¹⁹ que estudio la eficacia de las inyecciones multiples de AH comparando dosis unicas y solucion salina IA. Este estudio mostro que las inyecciones de 2 a 4 y ≥5 de AH aliviaron el dolor en comparacion con la solucion salina IA, mientras que la inyeccion unica no lo hizo. El mayor beneficio se logro con el regimen de dos a cuatro inyecciones, a los tres meses y, en menor medida, a los seis meses de seguimiento, sin diferencia de subgrupos en relacion con la dosis total administrada.¹⁹ Se reportaron muy pocos episodios adversos relacionados con el tratamiento y episodios adversos serios asociados al tratamiento (todos fueron reacciones en el sitio de la inyeccion), muy probablemente debido al sesgo de informacion relacionado con la falta de registro en el documento fuente de los episodios adversos no serios asociados con el tratamiento en la revision retrospectiva de las historias clinicas. Sin embargo, el analisis de los estudios controlados con AH ha demostrado consistentemente que la aplicacion de AH-IA es segura con una baja incidencia de episodios adversos y episodios adversos serios (principalmente reacciones en el sitio de la inyeccion) y han concluido en que no preocupa la seguridad del tratamiento con AH-IA para la artrosis de rodilla.^8-14,19
Una limitacion de nuestro estudio es que se trata de un estudio de cohorte observacional retrospectiva no intervencionista, por lo que tiene multiples sesgos, como el de seleccion e informacion, debido a la recoleccion de datos secundarios realizada en la practica clinica habitual y al seguimiento limitado a seis meses. Puede existir un sesgo en la valoracion de la respuesta de los pacientes y, al ser retrospectivo, no se puede descartar la presencia de variables de confusion que no se hayan recabado en la historia clinica o en el formulario de registro de casos. Tampoco hemos podido contar con una escala analogica visual y registros radiograficos con el sistema de clasificacion de Kellgren-Lawrence, debido al gran numero de medicos y la falta de registro sistematico de estas variables en las historias clinicas de la practica habitual. Sin embargo y en linea con el objetivo de poder proporcionar datos de la practica habitual local, el estudio tiene como potencial fortaleza el gran numero de pacientes tratados por aproximadamente 400 especialistas en ortopedia y reumatologia de las principales ciudades de la Argentina, lo que aumenta la generalizacion de los resultados.

Conclusiones

A pesar de los sesgos inherentes al diseno retrospectivo, creemos que nuestro estudio agrega validez externa en la practica clinica comun a la evidencia antes publicada que apoya el uso de AH-IA en el manejo escalonado de la artrosis de rodilla. El AH-IA proporciona un efecto beneficioso sostenido que se prolonga seis meses despues de un corto curso de 3-5 inyecciones semanales y coincide con las recomendaciones recientes de la practica clinica.²²

Agradecimientos

A los investigadores del estudio MAX-ARG-13-01 y tambien al doctor Raul Bozzo de IC-Projects que participo en la redaccion y la revision estadistica de este articulo.

Conflicto de intereses: Los autores han recibido honorarios como disertantes en eventos, simposios y talleres organizados por TRB Pharma SA en Argentina.

Financiamiento: Este estudio fue financiado a traves de una beca de investigacion proporcionada por TRB Pharma SA en Argentina.

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