INVESTIGACIÓN CLÍNICA

¿Tardan más en consolidar las fracturas asociadas a bifosfonatos?

 

Fernando Vanoli, Luciano Gentile, Alejandra B. Juarez, Marcos S. Eluani, Ignacio Pioli, Bartolomé Luis Allende

Servicio de Traumatología y Ortopedia, Sanatorio Allende, Córdoba, Argentina
Dr. Fernando Vanoli • fer_vanoli@hotmail.com http://orcid.org/0000-0002-5667-9716
ORCID de L. Gentile: http://orcid.org/0000-0002-8291-2200
ORCID de A. B. Juarez: http://orcid.org/0000-0001-8509-8737
ORCID de M. S. Eluani: https://orcid.org/0000-0002-2594-8143
ORCID de I. Pioli: http://orcid.org/0000-0001-8697-1980
ORCID de B. L. Allende: http://orcid.org/0000-0003-2757-4381

http://dx.doi.org/10.15417/issn.1852-7434.2019.84.4.917

Recibido el 23-10-2018.
Aceptado luego de la evaluación el 4-6-2019

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Resumen

Introducción: Los bifosfonatos evolucionaron como el pilar para el tratamiento de la osteoporosis, reduciendo la incidencia de fracturas. Recientemente, varias publicaciones describieron la aparición de fracturas atípicas de fémur de baja energía asociadas con el uso de bifosfonatos. El objetivo de este estudio fue evaluar el tiempo promedio de consolidación de las fracturas atípicas de fémur asociadas al tratamiento con bifosfonatos comparado con el de un grupo de control. Materiales y Métodos: Se evaluó, en forma retrospectiva, a 34 mujeres (edad promedio 74 años) con fracturas atípicas; 16 de ellas habían recibido bifosfonatos, al menos, por cinco años. Fueron tratadas entre 2006 y 2017, y estabilizadas con un clavo cefalomedular. Este grupo fue comparado con un grupo de control de similares características. Resultados: Veintidós tenían fracturas subtrocantéricas y 12, diafisarias. El 14% de las que tomaron bifosfonatos y fueron operadas requirió una revisión frente al 5,5% del grupo de control. El tiempo promedio de consolidación fue mayor en las tratadas con bifosfonatos (8.5 vs. 6 meses), con una diferencia estadísticamente significativa (p <0,001). Conclusiones: El beneficio del tratamiento con bifosfonatos en la prevención de fracturas es superior al riesgo de fracturas atípicas; sin embargo, es importante evaluar la relación riesgo-beneficio en cada paciente al comienzo y durante el tratamiento, teniendo en cuenta que, pese a esto, el tiempo de curación es más largo.

Palabras clave: Bifosfonatos; Fracturas atípicas de fémur; Osteoporosis.

Nivel de Evidencia: IV

Abstract

Does bone healing take longer in fractures treated with bisphosphonates?

Objectives: Bisphosphonates have become the gold standard treatment for osteoporosis, since they reduce the incidence of fractures. Recently, several papers described the occurrence of low-energy atypical femoral fractures associated with the use of bisphosphonates. The objective of this study was to compare the average time to healing of atypical femoral fractures in patients who received bisphosphonates and in a control group. Materials and Methods: We retrospectively evaluated 34 patients with atypical femoral fractures, 16 of whom had received treatment with bisphosphonates for at least 5 years, between 2006 and 2017, and whose fractures were stabilized with a cephalomedullary nail. They were compared with a control group of similar characteristics. Results: All the patients were female, with an average age of 74 years. Twenty-two fractures were subtrochanteric, while 12 involved the femoral shaft. Fourteen percent (14%) of the patients who received bisphosphonates and surgical management required a revision surgery, while 5.5% of the control group did not. The average time to bone healing was longer in those treated with bisphosphonates (8.5 months vs. 6 months), which was statistically significant (p <0.001). Conclusions: The benefits of using bisphosphonates for fracture prevention outweigh the risk of atypical fractures. However, it is important to evaluate the risk-benefit ratio in each patient at the beginning of the treatment and during the course of it, since, despite the benefits, healing time is longer.

Keywords: Bisphosphonates; Atypical femoral fractures; Osteoporosis.

Level of Evidence: IV

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Introducción

Los bifosfonatos se han convertido en un pilar fundamental para el tratamiento de la osteoporosis, al aumentar la densidad mineral ósea y prevenir las fracturas por fragilidad en pacientes con dicha enfermedad.^1-7 Como resultado de la inhibición de la resorción ósea (a través de la inhibición de los osteoclastos), los bifosfonatos pueden causar una disminución del remodelamiento con acumulación de microtraumatismos o microdaño que, por una falla en su reparación, alteran la calidad ósea.^8-11 Esto puede comprometer las propiedades mecánicas y regenerativas del hueso, lo que da como resultado fracturas y retraso en la curación del hueso.^8,10-14 Muchos estudios han documentado un mayor riesgo de fracturas de fémur atípicas relacionadas con los bifosfonatos (fracturas de baja energía).^15-17
En varios estudios recientes, se han abordado el tratamiento quirúrgico, las complicaciones y las tasas de cicatrización de las fracturas femorales atípicas.^18,19 Aunque todavía se desconoce el pronóstico preciso, un creciente consenso señala que el metabolismo óseo alterado causado por el uso prolongado de bifosfonatos afectaría negativamente la cicatrización ósea, incluso después de la osteosíntesis.^20-22 La curación tardía o fracasada de la fractura se está convirtiendo en una preocupación importante después de la estabilización de la fractura en pacientes que reciben bifosfonatos.²³
Es fundamental determinar qué factores tienen un impacto positivo o negativo en la curación de las fracturas femorales atípicas. El objetivo de este estudio fue evaluar el tiempo promedio de consolidación de las fracturas atípicas de fémur asociadas al consumo de bifosfonatos comparado con el de un grupo de control.

Materiales y Métodos

A partir de una base de datos operativa de cuatro cirujanos, se identificó, en forma retrospectiva, a pacientes que habían sido tratados inicialmente por fracturas de fémur, que abarcaban desde la región subtrocantérica hasta la región supracondílea, entre 2006 y 2017, y que estaban tomando algún bifosfonato cuando sufrieron una fractura atípica de fémur, y lo habían estado haciendo, por lo menos, cinco años; y con un antecedente de traumatismo mínimo o nulo, y se los comparó con un grupo de control, de edad y sexo similares y que habían sufrido una fractura que abarcaba desde la región subtrocantérica hasta la región supracondílea, y que no consumían bifosfonatos cuando se fracturaron. El trauma mínimo se definió como caída estando en bipedestación o de su propia altura.²⁴ El médico interrogó a todos los pacientes con fracturas para averiguar si estaban tomando bifosfonatos o si los habían consumido, y el tiempo de consumo.
Se excluyó a aquellos con lesiones de alta energía, con cáncer en los cinco años anteriores y con enfermedades asociadas con fractura patológica (p. ej., hiperparatiroidismo, insuficiencia renal, osteodistrofia u osteomalacia). Las fracturas debían incluir, al menos, cuatro de las siguientes características: 1) fractura atraumática o de bajo trauma del fémur, 2) fractura no conminuta o mínimamente conminuta, 3) línea de fractura originada en la corteza lateral y orientada en dicha forma, aunque puede volverse oblicua a medida que pasa medialmente a través del fémur, 4) fracturas completas que se extienden a través de ambas corticales y pueden estar asociadas a una espícula medial; fracturas incompletas que afectan solo a la corteza lateral y 5) engrosamiento localizado en el periostio o en el endostio de la corteza lateral, presente en el lugar de la fractura, según los criterios de la American Society for Bone and Mineral Research.²⁵
Se registraron, en forma retrospectiva, los datos demográficos (edad, sexo), las comorbilidades, las características de la fractura y la cirugía (inclusive el mecanismo de lesión, la localización de la fractura y el intervalo de tiempo entre la fractura y la cirugía) de cada paciente. Todas las fracturas se fijaron con un clavo cefalomedular bloqueado estáticamente como tratamiento de primera línea. La cicatrización de la fractura se definió como puente óseo en radiografías anteroposteriores y laterales.26 Se definió una consolidación exitosa cuando las fracturas consolidaron en un período <6 meses tras la cirugía, mientras que se consideró retraso de la consolidación cuando las fracturas no consolidaron en este tiempo. La consolidación fue juzgada por los cirujanos utilizando los siguientes criterios: 1) capacidad de descargar completamente peso, 2) sin dolor en el sitio de la fractura y 3) signos radiográficos de consolidación. Todos los análisis se llevaron a cabo con el programa Stata 14.0 (Statacorp LP. College Station, TX, EE.UU., 2015).

Resultados

Dieciséis de los 34 pacientes estudiados recibieron bifosfonatos, todos eran mujeres. El 50% había consumido estos agentes por más de cinco años. La edad promedio era de 74 años (desviación estándar [DE] =12), el 10% tenía <50 años, sin diferencias significativas entre los dos grupos (p = 0,502). El 14% de las pacientes que tomaron bifosfonatos y fueron operadas necesitaron una revisión, mientras que sólo el 5,5% del grupo de control requirió una nueva operación (p = 0,051). Veintidós de las 34 mujeres tenían fracturas subtrocantéricas y 12 eran diafisarias. El 68% de las pacientes con prescripción de bifosfonatos tenía una fractura de tipo diafisaria; mientras que el 88% de las que no realizaron dicho tratamiento (p = 0,001) sufrió una fractura subtrocantérica; no hubo diferencias en relación con el fémur (derecho o izquierdo, p = 0,746).
El tiempo de consolidación se asoció significativamente (p <0,001) con el tratamiento con bifosfonatos, fue aproximadamente dos veces mayor comparado con las pacientes que no recibieron la medicación (independientemente del tiempo de tratamiento). El tiempo promedio de curación en pacientes sin consumo de bifosfonatos fue de seis meses (DE 1,5) (con percentiles 25 y 75 iguales a 4 meses y 10 meses, respectivamente), mientras que, en el grupo con medicación, fue 8.5 meses (DE 1,7), un 10% de esas pacientes requirió más de 10 meses para la curación (apenas un 5%, menos de 5 meses). Esto fue independiente del período de ingesta (inferior o superior a cinco años; p = 0,791), esto es, el tiempo de curación del grupo de mujeres que tomaron el bifosfonato durante menos de cinco años fue semejante al informado, en promedio, por las que tomaron más de cinco años, ambos significativamente mayores que el del grupo sin medicamentos (p = 0,0049) (Figura 1).

Figura 1. Diagramas de cajas del tiempo de curación (meses) para los tres grupos de pacientes: con bifosfonatos más de 5 años, menos de 5 años y sin bifosfonatos (diferencia de medias entre [grupos con medicación] versus sin bifosfonatos. (p = 0,0049).

Discusión

Los bifosfonatos son los medicamentos prescritos con más frecuencia para tratar enfermedades que se caracterizan por la resorción ósea mediada por los osteoclastos, como la osteoporosis, la enfermedad de Paget o algunos tumores primarios o metastásicos que afectan al hueso.²⁷ Actualmente, el alendronato, el risedronato, el ibandronato y el ácido zoledrónico son los bifosfonatos más utilizados, y si bien difieren en su potencia, dosificación y modo de administración, todos han sido eficaces para prevenir fracturas, ya que reducen la resorción del hueso, aumentando su densidad y mejorando la conectividad entre las trabéculas.^28,29
Se ha demostrado el beneficio a corto plazo de estos fármacos en pacientes con osteoporosis, al reducir el número de fracturas en mujeres posmenopáusicas; sin embargo, el uso prolongado está en discusión. En los últimos años, se han publicado casos de fracturas subtrocantéricas por estrés relacionadas con el uso prolongado de estos fármacos, fracturas típicamente transversales o ligeramente oblicuas, en ocasiones, bilaterales y simultáneas, que habitualmente se desplazan como consecuencia de traumatismos de baja energía o incluso espontáneamente.^14,25,30-35
Si bien se desconoce su fisiopatogenia, el patrón fracturario transversal en la cara de tensión del fémur, el dolor antes de que la fractura sea radiográficamente evidente y la hipertrofia cortical lateral sugieren que se trata de fracturas por estrés y que la alteración en la remodelación ósea difícilmente permita su curación sin un tratamiento adecuado. El hecho de que la región proximal del fémur se encuentre sometida a grandes requerimientos biomecánicos podría explicar la localización de estas fracturas.³²
Rio y cols.³² publicaron dos casos de fracturas desplazadas de fémur en pacientes con antecedentes de terapia con alendronato, a los que trataron con enclavado cefalomedular, con consolidación en ambos casos. En pacientes que recibían bifosfonatos en forma crónica, Weil¹⁹ reportó 17 fracturas desplazadas de fémur tratadas con enclavado endomedular y una tasa de consolidación del 54%, los casos restantes fueron sometidos a una cirugía de revisión. En nuestra serie de 34 fracturas, 18 (52,9%) consolidaron en los seis meses posteriores a la cirugía, mientras que las 16 restantes (47,1%), asociadas a bifosfonatos, tuvieron un retraso de la consolidación o no consolidaron. En un estudio previo que evaluó 41 fracturas atípicas de baja energía asociadas a más de cinco años de uso de bifosfonatos, el 98% (40 de 41) tenía consolidación radiográfica, en una media de 8.3 meses (rango 2-18).²⁰ El tiempo promedio de cicatrización de casi ocho meses para esas fracturas parece ser más largo que el de las fracturas típicas del fémur, que cicatrizan en un promedio de 3-6 meses.
Kang²² y Thompson³⁶ concluyeron en que el consumo más prolongado de bifosfonatos se asoció significativamente con una tasa más alta de consolidación problemática, lo cual coincide con los resultados de otros estudios. En nuestra investigación, no hallamos diferencia en el tiempo de consumo de bifosfonatos y curación exitosa o problemática. Todas las pacientes tratadas con bifosfonatos tuvieron una consolidación retrasada, sin importar el tiempo de consumo. Cabe esperar que dichas fracturas puedan terminar en seudoartrosis y consecuentemente en la falla del material de osteosíntesis. Por este motivo, estas fracturas deben tratarse en dos niveles: uno biomecánico y otro fisiopatológico. A nivel fisiopatológico, lo primero por considerar es la supresión inmediata del tratamiento antirresortivo en pacientes con fractura completa, incompleta o imágenes radiográficas que sugieran insuficiencia o fractura de estrés en evolución ante una fractura por bifosfonatos.³⁷ Esta conducta puede disminuir hasta un 53% las posibilidades de sufrir una fractura contralateral. Mecánicamente se debe buscar una osteosíntesis que permita buen contacto de fragmentos y una rehabilitación rápida. Sin embargo, algunos estudios muestran que el 46% de los enclavados medulares requirieron revisión¹⁹ y existe la imposibilidad técnica de colocarlos cuando el canal medular está muy estrechado a causa del engrosamiento de las corticales.³⁸
Si bien es cierto que no existen todavía estudios controlados que determinen el tipo de tratamiento quirúrgico para las fracturas, un reciente estudio de revisión³⁹ sugiere que, en los casos de fractura atípica completa subtrocantérica o diafisaria femoral, y debido a que los bifosfonatos inhiben la remodelación osteoclástica, se recurra a un tratamiento que favorezca la curación por reparación encondral. Por ello, se recomienda, en este tipo de fracturas, el enclavado endomedular con clavo largo fresado que proteja de una posible nueva fractura de la diáfisis femoral.³⁹ Los dispositivos tipo placa con tornillos deslizantes, al no favorecer la reparación encondral y al tener una alta tasa de fracasos, no estarían recomendados como método de osteosíntesis de este tipo de fracturas. En nuestra serie, utilizamos un clavo cefalomedular para todas las pacientes y tan solo en dos efectuamos una revisión quirúrgica, en la cual se escogió una placa de ángulo fijo como implante (Figura 2), con buenos resultados, y en el grupo de pacientes con fracturas subtrocantéricas sin asociación con bifosfonato, se efectuó la revisión con una artroplastia parcial de cadera. En la bibliografía, se han publicado casos de seudoartrosis en fracturas tratadas tanto con placas con tornillos deslizantes, como con clavos cefalomedulares. Nuestra experiencia nos revela que, para fracturas subtrocantéricas de trazo transversal u oblicuo corto, el enclavado endomedular es un diseño que otorga ventajas biomecánicas, manteniendo la biología del hematoma fracturario y, sumado a ello, permite una rehabilitación con carga precoz según tolerancia.

Figura 2. Revisión de una fractura asociada al tratamiento con ibandronato, con clavo de ángulo fijo y curación.

A pesar de que muchos cirujanos suelen preferir el enclavado endomedular, en la actualidad, no hay un consenso sobre el tipo de tratamiento para estas fracturas. Este estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, el número de pacientes fue limitado. No es fácil encontrar una gran cantidad de pacientes con una lesión que es relativamente poco frecuente. En segundo lugar, si bien analizamos ciertos factores intraoperatorios, como punto de entrada del clavo, correcta reducción, ruptura de la cortical, que son clave para la consolidación de la fractura, al momento de analizar los resultados, estos factores no fueron tenidos en cuenta.

Conclusiones

El beneficio del tratamiento con bifosfonatos en la prevención de fracturas es mayor que el riesgo de fracturas atípicas; sin embargo, es importante evaluar el riesgo-beneficio en cada paciente al inicio y durante el tratamiento. A pesar de que de los principales estudios de seguimiento a largo plazo con estos fármacos, se puede extrapolar una muy baja incidencia de fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias de fémur, y que en los artículos publicados al respecto, hay muy pocos informes de casos clínicos o de revisiones que hayan demostrado un mayor riesgo de este tipo de fracturas entre los usuarios de esta medicación, su aparición ha generado, sin duda alguna, cierta alarma entre los profesionales que se dedican a este tipo de patología.

Conflicto de intereses: Los autores no declaran conflictos de intereses.

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