Introducción
Según datos de la American Heart Association (AHA), la prevalencia de accidente cerebrovascular (ACV) en pacientes de entre 20 y 59 años es de hasta el 2,4% de la población (mayor prevalencia en mujeres de entre 40 y 59 años).1,2 En Argentina, en un estudio realizado en la ciudad de Junín, se detectó una prevalencia de 868,1 casos por 100.000 habitantes (tasa ajustada a la población mundial: 473,4 por 100.000 habitantes), con un 79,6% de eventos isquémicos y un 20,4% hemorrágicos.3 Se han reportado múltiples factores de riesgo (FR) predisponentes para el desarrollo de ACV isquémico.4,5 En cuanto a su etiología, se reconocen cinco categorías de acuerdo a los criterios del Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST: aterosclerosis, cardioembólico, enfermedad de pequeño vaso, de otra etiología determinada, de etiología indeterminada).6 En pacientes jóvenes con ACV isquémicos, los de tipo criptogénico (“de etiología indeterminada” en su descripción original) alcanzan hasta un 30% y 40% en la mayoría de los registros y bases de datos.7,8,9,10,11,12,13
Múltiples estudios muestran una asociación entre foramen oval permeable (FOP) y ACV criptogénico en pacientes de todas las edades, sobre todo en menores de 65 años.14,15,16,17,18,19,20 Sin embargo, existe poca evidencia acerca de cuáles son los hallazgos en resonancia magnética (RM) de encéfalo que se asocian con mayor frecuencia a ACV a partir de embolias paradójicas con señales transitorias de alta intensidad (HITS, por su sigla en inglés) positivos.
Las modalidades de imagen propuestas incluyen: 1) Resonancia magnética (RM) de encéfalo, 2) Doppler transcraneal (DTC) con contraste de microburbujas, para detectar HITS, que se generan a partir de embolias paradójicas extracraneales.21,22
Objetivo
Describir los hallazgos en RM de encéfalo en pacientes menores de 65 años que fueron estudiados por DTC con contraste de microburbujas, con antecedentes de ACV y sospecha de FOP.
Materiales y métodos
En el presente estudio retrospectivo se incluyeron pacientes de ambos sexos, menores de 65 años, que fueron estudiados mediante RM y DTC con contraste de microburbujas por sospecha clínica de embolia paradójica, con antecedentes de ACV y/o de FOP, teniendo en cuenta sus factores de riesgo (FR).
Protocolos de estudio
FR: Obtenidos por un médico neurólogo y agregados a la historia clínica de cada paciente, siguiendo los criterios establecidos por la AHA.2
DTC: Realizado en una única ocasión, siendo cada estudio efectuado íntegramente por un médico radiólogo con experiencia en la técnica, con la asistencia y control clínico a cargo de un médico neurólogo, también con experiencia en la misma. Se utilizó un ecógrafo Philips® HD11XE con transductor sectorial S4-2 (rango de frecuencia de 4 a 2 MHz) de alta resolución, siguiendo la técnica de Teague y Sharma.23 Previo al procedimiento, se evaluó que el paciente realizara adecuadamente la maniobra de Valsalva, lo cual se puso de manifiesto como una disminución en las velocidades de flujo y de la frecuencia cardíaca en el espectro de onda del flujo arterial intracraneal. Posteriormente, se formó una suspensión con microburbujas (Fig. 1) mezclando 0,2 ml de aire, 0,5 ml de sangre del paciente y 5 ml de solución fisiológica en dos jeringas de 10 ml conectadas por una llave de tres vías, y esa última a la vena antecubital del paciente. Esa suspensión fue inmediatamente inyectada en bolo y conjuntamente con maniobras de Valsalva para la detección de HITS mediante DTC a nivel de la circulación intracraneal, explorando por vía temporal las arterias cerebrales media, bifurcación carotídea, cerebral anterior y cerebrales posteriores; y por ventana occipital las arterias vertebrales (segmento V4) y la arteria basilar (Fig. 2). En casos dudosos se repitió el mismo procedimiento. Se obtuvo el espectro de ondas Doppler de manera continua en el momento de inyección del medio de contraste.
RM: Se utilizaron Resonadores Magnéticos Philips® Intera 1.5-T y Siemens® Magnetom Essenza 1.5-T con bobina Sense de cabeza. Se obtuvieron imágenes utilizando secuencias Fast Spin Eco (FSE) T2 y Fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR), Gradiente de Eco (GRE) T2, Difusión (DWI) y coeficiente de difusión aparente (Apparent Diffusion Coefficient-ADC) y Spin Eco (SE) ponderada en T1 con cortes de 5 mm de espesor. Se incluyó examen por Angio-RM 3D Time Of Flight (TOF) de vasos intracraneales con reconstrucciones Maximum Intensity Projection (MIP).
Definición de criterios
FR: Como FR tradicionales, consideramos: hipertensión arterial, diabetes, tabaquismo, dislipemia, arritmias tipo fibrilación auricular y cardiopatía isquémica. Como FR no tradicionales: hiperhomocisteinemia, uso de anticonceptivos orales y síndrome antifosfolipídico.
DTC: Para ser consideradas como HITS, las señales detectadas debieron cumplir con los siguientes criterios: ser transitorias (menos de 300 milisegundos de duración), de alta intensidad (tres decibeles por encima de la circulación de fondo), tener señal unidireccional en el espectro de velocidad de flujo y coincidir con un sonido característico de chasquido.24 Para definir su grado, se utilizaron los criterios de Blersch,22 reconociendo cuatro posibles categorías: (1) C0: Sin HITS. (2) C1: menos de 10 HITS. (3) C2: entre 10 y 25 HITS sin cortina. (4) C3: HITS en cortina (Fig. 3).
RM: Se definieron como lesiones a aquellos focos hiperintensos con respecto a la señal de la sustancia blanca en secuencias FLAIR, y las mismas fueron estudiadas teniendo en cuenta (Tabla 1) su localización, distribución (número y simetría de lesiones) y el territorio vascular afectado.
En cuanto a la localización de lesiones, se consideraron en el nivel supratentorial (ST) las lesiones de sustancia gris cortical (SG), núcleos de la base (NB), fibras en U subcorticales (SC), nivel periventricular (PV), corona radiada y centro semioval (CR) y cuerpo calloso (CC), y en el nivel infratentorial (IT) las lesiones en región del tronco encefálico (RT) y en región del cerebelo (RC).
En cuanto a la distribución, se consideraron como categorías los pacientes sin lesiones (SL), con lesión única (LU), con lesiones múltiples unilaterales (MU) y con lesiones múltiples bilaterales (MB).
En cuanto a territorios vasculares, se estudió en la circulación anterior (CA): la arteria cerebral anterior (ACA) y la arteria cerebral media (ACM). En la circulación posterior (CP): las arterias del tronco encefálico (AT) y las arterias del cerebelo (AC).
Análisis estadístico
Para el análisis estadístico se empleó el test exacto de Fisher con cálculo de p bilateral, considerando estadísticamente significativos los valores menores a 0,05. Para definir si el tipo de lesiones guarda relación o no con FR preexistentes (por ejemplo, hipertensión arterial o diabetes), se utilizó también el test exacto de Fisher con cálculo de p bilateral.
Resultados
Se obtuvo una muestra (n) de 47 pacientes menores de 65 años (media: 42, rango: 17-54, DS 12,4), los cuales fueron estudiados con RM y DTC con inyección de microburbujas, por sospecha de ACV (47% de sexo masculino y 53% de sexo femenino). De los pacientes estudiados (Tabla 2,Fig. 4), el 61,7% fue HITS-positivo en el DTC (27,6% fueron C1, 21,3% C2 y 12,8% C3), y el 38,3% HITS-negativo (C0).
Abreviaturas: A, ambas (CA y CP); AC, arterias del cerebelo; ACA, arteria cerebral anterior; ACM, arteria cerebral media; AT, arterias del tronco encefálico; CA, circulación anterior; CC, cuerpo calloso; CP, circulación posterior; CR, corona radiada y centro semioval; IT, infratentorial; LU, lesión única; MB, lesiones múltiples bilaterales; MU, lesiones múltiples unilaterales; NB, núcleos de la base; PV, periventricular; RC, región del cerebelo; RT, región del tronco encefálico; SC, fibras en U subcorticales; SG, sustancia gris cortical; SL, sin lesiones; ST, supratentorial.
Localización lesional
Teniendo en cuenta que es posible la coexistencia de lesiones en más de una localización, observamos que (Tabla 2 y Fig. 5):
El 78,7% del total de los pacientes tuvo afectación del nivel supratentorial (ST), de los cuales el 63,2% fue HITS-positivo y el 36,8% HITS-negativo.
Considerando como 100% al total de pacientes con lesiones en cada localización, presentaron HITS-positivos en el DTC: el 61,5% de los pacientes con lesiones en SG, el 60% de NB (Fig. 6), el 83,3% de SC (Fig. 7), el 64,3% de PV, el 47,8% de CR y el 50% de CC. El porcentaje restante para cada localización corresponde a los pacientes con HITS-negativos.
El 19,1% del total de los pacientes tuvo afectación del nivel infratentorial (IT), de los cuales el 63,6% fue HITS-positivo y el 36,4% HITS-negativo.
Considerando como 100% al total de pacientes con lesiones en cada localización, presentaron HITS-positivos en el DTC: el 75% del total de pacientes con lesiones en RT y el 50% de aquellos con lesiones en RC. El porcentaje restante para cada localización corresponde a los pacientes con HITS-negativos.
Destacamos que se registró una relación significativa entre pacientes HITS-positivo y aquellos con lesiones a nivel SC (p 0,0294).
Distribución lesional
El 8,5% de los pacientes se presentó SL en encéfalo, el 38,3% con LU, el 14,9% con lesiones MU y el 38,3% con lesiones MB. Presentaron HITS positivos: el 75% de los pacientes SL, el 66,7% de LU, el 42,9% de MU y 61,1% de MB (Tabla 2 y Fig. 8).
No se registraron asociaciones estadísticamente significativas entre la distribución lesional y la presencia de HITS. Existen dos situaciones que registran valores p cercanos a los requeridos para la significancia, a saber: La asociación de HITS-positivo clase C1 con LU (p 0,0911), y los HITS-positivo C2 y las lesiones MB (p 0,0649).
Territorio vascular afectado
Teniendo en cuenta que pueden coexistir dos o más territorios vasculares afectados en un mismo paciente, observamos que (Tabla 2 y Fig. 9):
El 68,1% del total de los pacientes tuvo afectación de la CA, de los cuales el 53,1% fue HITS-positivo y el 46,9% HITS-negativo. De los pacientes con lesiones en la CA, mostraron HITS-positivos: el 52% de los pacientes con afectación de la ACA y el 54,29% de la ACM.
El 44,7% del total de los pacientes tuvo afectación de la CP, de los cuales el 61,9% fue HITS-positivo y el 38,1% HITS-negativo. De los pacientes con lesiones en la CP, mostraron HITS-positivos: el 64,3% de los pacientes tuvieron afectación de las AT y el 55,6% de las AC.
Destacamos que encontramos una diferencia estadísticamente significativa entre los pacientes con HITS-positivos clase C2 y la presencia de lesiones localizadas a nivel de la CP (0,0275). No se encontraron otras diferencias estadísticamente significativas entre el territorio vascular afectado y la presencia o ausencia de HITS.
Por otro lado, hemos observado que la localización de lesiones más frecuente en pacientes con HITS-positivos es a nivel de las fibras en U subcorticales. Se observó que la mayoría de los pacientes con HITS-positivos con lesiones SC (72%), no presentaba FR cardiovasculares, y que sólo el 28% presentaba FR relevantes (p 0,2111 - no significativa). De manera similar, la mayoría de pacientes con HITS-positivos con lesiones MB (79%) no presentaba FR y solo el 21% presentaba FR relevantes (p 0,1985 - no significativa).
Discusión
Si bien el protocolo de estudio con RM incluyó secuencias de DWI y mapa ADC para la detección de lesiones agudas, en nuestro estudio, al igual que en el de Huang,25 se han utilizado secuencias FLAIR para el análisis de la localización de lesiones isquémicas recientes y antiguas. Las secuencias adicionales ayudaron a caracterizar las lesiones y a seleccionar aquellas que orientaban a una causa embólica.
En cuanto a la localización lesional, Boutet26 ha descripto una relación estadísticamente significativa entre pacientes con FOP y lesiones localizadas a nivel de las fibras en U subcorticales. Dicha relación también fue observada en otros estudios, aunque de manera no significativa.25,27,28,29,30 Nuestros hallazgos concuerdan con los de Boutet.26 ya que el 83,3% de los pacientes con lesiones a nivel SC presenta HITS-positivos y el 16,7% HITS-negativos (p 0,0294). También hemos observado una mayor afectación del nivel ST en pacientes HITS-positivos (63,2%), aunque estadísticamente no significativa.
En cuanto a la distribución lesional en RM, los estudios de Huang,25 Boutet,26 Lamy,27 Liu,28 Jauss,29 Santamarina30 y Feurer,31 describen una distribución bilateral con lesiones múltiples en pacientes con FOP, hallazgo que concuerda con los resultados obtenidos en nuestro estudio (61,1% de lesiones MB corresponden a HITS-positivos). Adicionalmente, hemos encontrado una alta proporción de pacientes con LU (66,7% de LU corresponden a HITS-positivos). Ninguna de ellas ha mostrado ser estadísticamente significativa. Sin embargo, de esos hallazgos, se puede formular la hipótesis de que en pacientes menores de 65 años que presentan lesiones múltiples bilaterales o una lesión única hiperintensa en secuencias FLAIR con predominio subcortical, sin otra causa aparente del origen de las mismas, sugiere sospechar como etiología la posibilidad de una embolia paradójica a partir de un FOP. Mencionaremos aquí que, si bien existe una alta proporción de pacientes SL con HITS-positivos (75%), ese valor carece de relevancia y significancia estadística, ya que la cantidad total de pacientes sin lesiones fue muy reducida (8,5%).
En cuanto a los territorios vasculares afectados, la mayoría de los estudios antes mencionados describen una afectación ligeramente mayor de la CA en pacientes con FOP (territorios vasculares de la ACA y ACM), aunque en ninguno de ellos se ha logrado establecer una asociación estadísticamente significativa.25,26,27,28,31 Con respecto a la CP, tres autores describen una asociación estadísticamente significativa con lesiones causadas por FOP: Boutet26 en el territorio de la arteria cerebral posterior, Lamy27 en el territorio de la arteria cerebelosa superior, y Jauss,29 quien considera el total del territorio de la circulación posterior. Nuestros hallazgos reflejan una predominancia no significativa de afectación de la CP (61,9%) con respecto a la CA (53,1%) en pacientes con HITS-positivos. A este respecto, destacamos que el subgrupo de pacientes con HITS moderados (C2), mostró una relación significativa (p 0,0275) con lesiones en la CP, lo cual concuerda con las observaciones descriptas por Jauss.29
En cuanto a la relación de pacientes con FR cardiovasculares y la presencia de HITS, podemos mencionar que, en nuestra muestra, cuando un paciente tuvo lesiones MB de localización SC, sin FR que las justificaran, hubo una mayor probabilidad de que las mismas se debieran a un FOP. Es probable que, debido al reducido tamaño de la muestra, los valores de p no sean estadísticamente significativos (p 0,2111 para lesiones SC y 0,1985 para lesiones MB).
De los estudios mencionados anteriormente, todos han sido realizados obteniendo imágenes a partir de resonadores magnéticos de 1.5 Tesla (T), con excepción de Huang,25 que ha utilizado uno de 3T. Ese último, es el único estudio que valoró la carga lesional utilizando la secuencia FLAIR, con respaldo de imágenes ponderadas en T2 como información adicional. Los otros estudios han utilizado secuencias DWI y mapas de ADC para valorar lesiones en etapas agudas, sin considerar las lesiones antiguas visibles por RM.26,27,29,30,31 Otro estudio ha considerado lesiones visibles sólo en imágenes ponderadas en T2, lo que, en nuestro caso, hubiera dificultado la identificación de potenciales falsos positivos, como dilataciones de espacios peri-vasculares de Virchow-Robin o bien dificultado la visualización de lesiones periventriculares o corticales.28 Nuestro protocolo de estudio incluyó, entre otras, secuencias ponderadas en T2, DWI y también FLAIR, utilizando esa última para el análisis de las lesiones. Al igual que Handke,32 no hemos encontrado una asociación entre el desarrollo de embolias paradójicas por FOP y la variable edad.
En cuanto a la relación entre los resultados del DTC y el Ecocardiograma Transesofágico (ETE), en pacientes con HITS-positivos, el 58% presentó FOP en ETE y el 42% fue negativo. En pacientes con HITS-negativos, el 100% tuvo FOP negativo en el ETE (valor p bilateral 0,00035). Si en el DTC el resultado es HITS-negativo, existe una asociación estadísticamente significativa con FOP negativo (p 0,0003). Si los HITS son positivos, la asociación con FOP es estadísticamente no significativa, por lo tanto, dicha situación debería confirmarse con ETE.
Al igual que la mayoría de los grupos de estudio mencionados, hemos encontrado la limitación de contar con un tamaño de muestra reducido, lo cual debe ser tenido en cuenta en el análisis estadístico resultante en nuestro trabajo. De la misma manera, creemos que no es posible diferenciar por medio de las imágenes de RM si las lesiones fueron a causa de embolias paradójicas o de fuentes cardioembólicas, en las cuales la literatura describe una mayor afectación de la circulación anterior. Otra limitación de nuestro estudio es la realización del DTC a cargo de un único observador. Consideramos de interés para próximos estudios evaluar la variabilidad inter-observador de la técnica.
Conclusión
En pacientes menores a 65 años con antecedentes de ACV y sospecha de FOP con HITS-positivos en DTC, en RM de encéfalo, predominan las lesiones a nivel de las fibras en U subcorticales. Las mismas suelen ser LU o lesiones múltiples con distribución bilateralmente simétrica. En pacientes con HITS moderados, predomina la afectación del territorio vascular de la circulación posterior.