INTRODUCCIÓN

El nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) es el agente ecológico de una enfermedad llamada COVID-19 (por sus siglas en inglés) cuya propagación, con alta velocidad, comenzó a fines de 2019. El resultado fue una pandemia mundial de una gravedad solo comparable a las epidemias más graves que ha sufrido la humanidad¹.

El esfuerzo de la comunidad científica ha logrado el aislamiento del virus y la secuenciación de su genoma, lo que permitió elaborar pruebas diagnósticas adecuadas y entender con mayor precisión la fisiopatología de la enfermedad, con el objeto de identificar un tratamiento eficaz y desarrollar una vacuna.

El proceso de desarrollo de un medicamento nuevo requiere tiempo; la primera alternativa que surgió fue la de aplicar "medicamentos convencionales para un nuevo uso", con base en las características similares que comparten el nuevo coronavirus (SARS-CoV) y el coronavirus causante del síndrome respiratorio de Medio Oriente (MERS-CoV). Se iniciaron así ensayos clínicos adaptativos para acelerar la evaluación de las terapias para COVID-19.

En la actualidad, se están llevando a cabo numerosos estudios preclínicos y clínicos destinados a evaluar distintos tratamientos.

El remdesivir es un profármaco, perteneciente al grupo de los análogos de nucleótidos, que genera un metabo-lito activo capaz de ingresar y acumularse en las células; de esta manera, inhibe la ARN polimerasa viral y detiene la replicación viral. Los coronavirus tienen una enzima de «corrección de pruebas» (exorribonucleasa) que corrige los errores en la secuencia de ARN. Esto puede limitar los efectos de algunos fármacos. El remdesivir tiene la capacidad para evadir esta corrección²,³.

El objetivo de esta revisión es recabar y analizar la información científica disponible hasta la fecha sobre la eficacia y seguridad de remdesivir en el tratamiento de los pacientes con COVID-19.

MÉTODOS

Se realizó una búsqueda en Medline (a través de Pubmed), Cochrane, Tripdatabase y Epistemonikos; en la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), en agencias reguladoras de medicamentos internacionales, en informes de evaluación de tecnologías sanitarias de la Red Argentina de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (RedARETS), en revisiones y en guías generadas por ministerios de salud de los países de la Región de las Américas, la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Organización Panamericana de la Salud (OPS). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas y metaa-nálisis, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECCA), guías de práctica clínica basadas en la evidencia, evaluaciones de tecnologías sanitarias y estudios observacionales para los aspectos de eficacia, efectividad clínica, seguridad y efectos adversos. Se consideró, además, cualquier fuente directa o indirecta que mencionara el tema en cuestión.

Las estrategias y palabras clave utilizadas Incluyeron: (Therapy/Broad[filter]) AND (remdesivir); (Therapy/Broad[filter]) AND (remdesivirAND COVID-19); (Therapy/Broad[filter]) AND (remdesivir AND SARS-CoV-2); (Thera-py/Broad[filter]) AND (remdesivir AND coronavirus); ("remdesivir" [Supplementary Concept]) AND "COVID-19" [Supplementary Concept]; (Medical Genetics[filter]) AND (remdesivir); (Therapy/Broad[filter]) AND (remdesivir AND efficacy); ("Treatment Outcome"[Mesh]) AND "remdesivir" [Supplementary Concept]); ("remdesivir" [Supplementary Concept]) AND "Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions"[Mesh]); (Therapy/Broad[filter]) AND (remdesivir AND adverse events).

Se recabaron datos sobre la eficacia en desenlaces clínicamente relevantes (curación, disminución de la mortalidad, disminución de las complicaciones y negativización de la serología viral) y los efectos adversos relacionados con el uso de remdesivir.

Se consideró la información recabada desde el 7 de mayo hasta el 30 de junio de 2020.

RESULTADOS

Se incluyeron en el análisis dos estudios preclínicos, seis estudios clínicos y 10 documentos técnicos (consensos, informaciones de agencias reguladoras y guías o informes rápidos).

El remdesivir ha demostrado actividad antiviral en experimentos in vitro y en modelos animales frente a SARS-CoV-2 (ver Tabla 1)⁴,⁵.

Con respecto a la información clínica proveniente de pacientes infectados por SARS-CoV-2, existen reportes de casos sobre mejora clínica y negativización de los resultados de hisopados nasofaríngeos y orofaríngeos luego del tratamiento con remdesivir⁶,⁷.

TABLA 1 Estudios preclínicos de remdesivir para el tratamiento de infecciones por SARS-CoV-2. 

Por otra parte, los ensayos clínicos controlados publicados que enrolaron pacientes con COVID-19 tratados con remdesivir son escasos (ver Tabla 2).

TABLA 2 Estudios clínicos que incluyeron remdesivir en pacientes con COVID-19. 

El primero de los mencionados en la Tabla 2 es un ECCA⁸ que se realizó en hospitales de Hubei, China. El estudio finalizó antes de alcanzar el tamaño de la muestra preespecificado, dado que se había controlado el brote de COVID-19 en ese país.

El uso de remdesivir no se asoció con una diferencia significativa en el tiempo hasta la mejoría clínica en comparación con placebo. Los pacientes que recibieron remdesivir mostraron una mejoría clínica más rápida, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa (Mazará ratio-HR- 1,52; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 0,95-2,43); la mortalidad fue similar en ambos grupos (Tabla 2). Se informaron 28 eventos adversos graves con remdesivir (18%) y 20 (26%) en el grupo control; por este motivo, se suspendió el tratamiento en 18 (12%) y cuatro pacientes (5%), respectivamente. En siete pacientes (5%) del grupo remdesivir, la causa de suspensión fue la aparición de insuficiencia respiratoria o síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA).

Los datos preliminares publicados del estudio Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT-1)⁹ indican que los pacientes que recibieron remdesivir tuvieron un tiempo de recuperación de cuatro días más rápido en promedio, estadísticamente significativo, que los que recibieron placebo, aunque sin diferencia estadísticamente significativa en la tasa de mortalidad (7,1% para remdesivir y 11,9% para el grupo placebo) (Tabla 2). Los efectos adversos de grados 3 o 4 (grado 1 evento adverso leve, grado 2 evento adverso moderado, grado 3 evento adverso grave, grado 4 evento adverso con riesgo de mortalidad o de discapacidad, grado 5 muerte asociada con un evento adverso) fueron similares (33% para el placebo y 28,8% para remdesivir). Estos resultados llevaron a la suspensión temprana del estudio para que los pacientes que recibían placebo pudieran recibir tratamiento con remdesivir. No obstante, aún resta publicar los datos definitivos de este estudio.

En un estudio¹⁰ destinado a determinar el tiempo de administración de remdesivir, se aleatorizaron 397 pacientes que recibieron el antiviral durante 5 o 10 días, con evaluación de su estado clínico a los 14 días de evolución. El 64% de los pacientes que recibieron terapia por 5 días y 54% del grupo de 10 días tuvieron una mejoría clínica igual o menor a dos puntos en la escala ordinal, sin diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (Tabla 2). Una limitación grande de este estudio es que no contempla un grupo control con otra terapia, razón por la cual no se puede evaluar la eficacia de remdesivir en estos pacientes.

Un estudio¹¹ desarrollado e implementado por Gilead Sciences para evaluar el uso compasivo de remdesivir durante 10 días en pacientes hospitalizados por infección por SARS-CoV-2 analizó la información de 53 pacientes, 30 de ellos en asistencia mecánica ventilatoria y cuatro tratados con oxigenación por membrana extracorpórea. La probabilidad general de mejoría a los 18 días fue del 68% en promedio (Tabla 2). La mortalidad fue del 5% entre los pacientes que no fueron ventilados. Los eventos adversos más comunes fueron alteración de función hepática, diarrea, erupciones cutáneas, insuficiencia renal e hipotensión. Los autores declararon que la interpretación de los resultados del estudio tiene importantes limitaciones (Tabla 2).

Al 30 de junio de 2020 existen 18 estudios clínicos en curso, registrados en ClinicalTrial.gov (perteneciente a la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos), sobre tratamiento con remdesivir en pacientes con COVID-19, de los cuales 9 se encuentran en fase 3.

Los eventos adversos de remdesivir más frecuentes fueron náuseas, empeoramiento de la insuficiencia respiratoria, estreñimiento, flebitis, cefalea, equimosis, dolor en las extremidades, elevación de los niveles de creatinina sérica y elevación transitoria de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST)^3,12,13. Se recomienda el monitoreo del nivel de estas enzimas hepáticas y la función renal antes de iniciar el tratamiento y evitar este si se observa un nivel de AST mayor de cinco veces el límite superior normal o una tasa de filtrado glomerular <30 mL/min³,¹³. Asimismo, existen reportes de hipotensión y paro cardíaco ocurrido durante la infusión de la dosis de carga¹⁴, y en las pruebas de laboratorio se detectó hipoalbuminemia, hipocalemia, anemia, trombocitopenia y aumento de la bilirrubina total con el uso de remdesivir en pacientes con COVID-19¹⁵.

Las interacciones medicamentosas del remdesivir son escasas debido a su farmacocinética de distribución, metabolismo y excreción rápidos; no obstante, existen interacciones con fármacos que poseen metabolismo hepático como la rifampicina y la dipirona¹².

El análisis realizado sobre la información de

documentos técnicos, guías y revisiones, brinda información heterogénea^15-23 (ver Tabla 3) y aporta otros elementos que se describen a continuación.

TABLA 3 Información del remdesivir en documentos, guías e informes rápidos publicados. 

La última revisión rápida de la Organización Panamericana de la Salud²⁴ realiza un metaanálisis de dos ensayos clínicos aleatorizados y concluye que el remdesivir tiene una reducción modesta y significativa del tiempo de mejoría clínica, todos los eventos adversos y el número de efectos adversos graves. Con respecto a la mortalidad, el resultado varió según el modelo utilizado: en el modelo de efectos fijos se encontró una reducción significativa en la mortalidad (Riesgo relativo- RR: 0,67; IC95%: 0,46-0,97, p =0,03; certeza moderada); sin embargo, esta diferencia se hace estadísticamente no significativa en el modelo de efectos aleatorios (RR: 0,72; IC95%: 0,42-1,23). Se consideró la certeza de la evidencia como moderada, principalmente por la imprecisión (pequeño número de eventos, muestra pequeña e intervalos de confianza amplios) y la inconsistencia (I² elevado).

Un metaanálisis Cochrane²⁵ disponible en línea no encontró diferencias significativas en la mortalidad a los días 14 a 28 con remdesivir en comparación con placebo en pacientes con COVID-19. Se observó que era significativamente mejor que el placebo para disminuir la necesidad de medidas de apoyo (ventilación no invasiva, oxígeno de alto flujo o ventilación mecánica) en pacientes con un nivel de progresión de OMS de 6-7²⁶ o superior en los días 14 a 28.

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) autorizó el uso de emergencia del remdesivir para el tratamiento de pacientes hospitalizados con enfermedad grave por COVID-19 (definida como la presencia de saturación de oxígeno <94% en aire ambiente, o que requiere oxígeno suplementario, ventilación mecánica u oxigenación de membrana extracorpórea)²⁷. La decisión tomada en mayo de 2020 estuvo basada en los datos preliminares del estudio ACTT-1⁹ y del ensayo abierto patrocinado por Gilead que evaluó diferentes duraciones del tratamiento con remdesivir¹⁰.

Con base principalmente en el estudio ACTT-1, en ese mismo mes, se aprobó el uso del remdesivir en Japón; y, el 25 de junio, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) decidió otorgar autorización condicional para el uso de remdesivir para el tratamiento de COVID-19 en adultos y adolescentes con neumonía que requieren oxígeno suplementario²⁸.

DISCUSIÓN

Dado que se trata de una enfermedad viral, en COVID-19 existe una plausibilidad biológica para el uso de remdesivir en pacientes afectados por este virus. Los estudios preclínicos realizados in vitro, in vivo, o ambos en modelos animales, demostraron que remdesivir tuvo un efecto antiviral en infecciones por SARS-CoV-2, virus del Ébola, SARS-CoV, MERS-CoV y virus Nipah⁴-⁵-²⁹.

No obstante, estas evidencias no siempre se traducen en resultados positivos en estudios clínicos. Antes de la pandemia de SARS-CoV-2, se estudió este fármaco en un solo ensayo clínico en pacientes con enfermedad por el virus del Ébola, con resultados desalentadores. Al comparar el tratamiento con remdesivir y un tratamiento con anticuerpos monoclonales obtenidos a partir de plasma de pacientes recuperados de la enfermedad, se observó que la muerte a los 28 días fue mayor en el grupo tratado con remdesivir (53,1% versus 49,7%)¹⁴.

La información clínica proveniente del uso de remdesivir en pacientes con COVID-19 mostró resultados positivos en estudios de reportes de casos⁶. Sin embargo, es oportuno recordar que estos estudios son descriptivos y no permiten extraer conclusiones respecto a la eficacia clínica de los medicamentos.

Al hacer foco en los ensayos clínicos, se observa que el estudio de Grein y col.¹¹ presenta sesgos importantes relacionados con la ausencia de cálculo de tamaño muestral, el tamaño pequeño de la cohorte, la ausencia de un grupo control, la falta de especificación de las variables del estudio y la existencia de un claro conflicto de intereses, ya que la compañía farmacéutica (Gilead) no solo patrocinó el estudio, sino que diseñó el programa, elaboró el protocolo, recopiló los datos, realizó los análisis estadísticos y supervisó la realización del estudio. Se debe tener presente que este tipo de ensayos abiertos no controlados no constituyen una evidencia cualitativa que permita determinar la eficacia de un tratamiento.

En el ensayo clínico aleatorizado publicado por Wang y col.⁸, que enroló pacientes adultos internados por COVID-19 grave, el tratamiento con remdesivir no se asoció con beneficios clínicos relevantes y estadísticamente significativos. Debido a su interrupción prematura, sus resultados requieren confirmación en otros estudios.

Los datos preliminares del estudio ACTT-1⁹ son la principal evidencia que permitió registrar el remdesivir para la indicación de infección por COVID-19 en agencias reguladoras de países y regiones con vigilancia sanitaria alta como Estados Unidos y Europa. Si bien los resultados de este estudio son alentadores, solo se observó una mejoría en el tiempo de recuperación (variable primaria) de cuatro días respecto del tratamiento de sostén, dato que tiene escasa relevancia clínica. A su vez, esta variable pri-maria no era la que se protocolizó en el inicio del estudio y tiene un nivel alto de subjetividad, ya que incluye el alta médica u hospitalización con fines de control, en vez de basarse en escalas o parámetros de gravedad objetivos. Además, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad, consecuencia principal a evitar, entre los grupos estudiados. Tampoco se ofrece información respecto de qué otros tratamientos estaban recibiendo los pacientes, esencial para realizar un análisis crítico de los resultados. Este estudio presenta datos preliminares; se debe contar con la información completa para establecer conclusiones definitivas.

Los organismos e instituciones internacionales que analizaron el remdesivir para el tratamiento de pacientes con COVID-19 brindan recomendaciones heterogéneas. En el caso del Ministerio de Salud de la Nación de Argentina¹⁶, no se incluye este fármaco dentro de las recomendaciones; sin embargo, participa del estudio Solidarity, en el que pueden enrolarse pacientes locales para que reciban dicho medicamento.

Solidarity es un ensayo clínico multicéntrico internacional promovido por la OMS en el que participan, por el momento, Argentina, Bahrein, Canadá, España, Francia, Irán, Noruega, Sudáfrica, Suiza y Tailandia. Se espera que los resultados de este estudio generen evidencia sólida sobre la seguridad y la eficacia de medicamentos como el remdesivir para la terapia contra COVID-19³⁰.

Se debe tener en cuenta que aún no se conoce bien el perfil de efectos adversos de remdesivir, aunque se han informado casos de insuficiencia renal o hipotensión grave y elevación de enzimas hepáticas que pueden complicar aún más la evolución de los pacientes con COVID-19 en situación crítica.

CONCLUSIÓN

Con base en el análisis del cuerpo de evidencias actuales presentadas, y a la espera de los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados en curso, el uso de remdesivir en pacientes con COVID-19 podría recomendarse solo en el contexto de ensayos clínicos controlados que cuenten con la aprobación adecuada en cada país y que permitan generar la mejor evidencia disponible para una toma de decisiones terapéuticas informada.