INTRODUCCIÓN

En los últimos años, surgieron Infecciones por nuevos coronavlrus de manera periódica en varios países del mundo. El coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV, por su sigla en inglés) irrumpió en 2002, el síndrome de coronavirus del Medio Oriente (MERS-CoV, por su sigla en inglés) se identificó por primera vez en 2012 y, a finales de 2019, un coronavirus nuevo surgió en Wuhan (China) y se extendió rápidamente. La Organización Mundial de la Salud llamó al patógeno SARS-CoV-2 (por su sigla en inglés), la enfermedad se denomina enfermedad por el nuevo coronavirus (COVID-19 por su sigla en inglés)¹. Este virus ha causado más de 8 millones de infecciones en seres humanos y más de cuatrocientas cincuenta mil muertes hasta la fecha. En la actualidad, no existe un tratamiento específico o vacuna aprobada en Argentina ni en el resto del mundo para esta enfermedad. En ausencia de un tratamiento específico, es importante conocer el efecto de diferentes fármacos sobre las infecciones por coronavirus en general y para COVID-19 en particular. La cloroquina (CQ) e hidroxicloroquina (hCQ) son fármacos aprobados por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) y de amplio uso en nuestro país como antimaláricos y en enfermedades como artritis reumatoidea (AR) y lupus eritematoso sistémico (LES)². Estudios in vitro mostraron efectos antivirales de la CQ para otros tipos de virus, y algunos estudios abiertos observacionales describieron una eficacia potencial en pacientes con COVID-19. En este contexto y ante esta posibilidad, RedArETS publicó el 20 de marzo un primer informe de evaluación de tecnología Sanitaria (ETS)³ en cuya conclusión mencionaba una posible eficacia para negativizar la serología, sin evidencia de efectos adversos graves, pero con una muy baja calidad de evidencia y elevada incertidumbre. El Ministerio de Salud de la Nación subió el mencionado informe a la página oficial, recomendó su uso en pacientes graves⁴ y envió una partida de cloroquina a las provincias.

El 18 de marzo de 2020, la OMS recomendó su uso en pacientes graves con COVID-19⁵, al tiempo que se iniciaban múltiples estudios prospectivos para confirmar su beneficio. Entre ellos, el estudio multicéntrico denominado SOLIDARITY, con varias ramas que incluían CQ y con reclutamiento de pacientes en Argentina⁶.

Se difundió, de manera poco rigurosa desde el punto de vista científico, que era inmoral no administrar CQ en pacientes con COVID-19⁷, y presidentes de los países más poderosos alentaron públicamente su uso y garantizaron su seguridad⁸. En diversos sistemas de salud locales y europeos se dificultó la provisión de CQ para los pacientes en tratamiento crónico por enfermedades reumatoló-gicas para las que esta medicación demostró ser efectiva, segura y costo-efectiva⁹.

El 22 de mayo se publica un estudio observacional de Mehra y colaboradores en The Lancet¹⁰. Allí se menciona que no se observa beneficio clínico en una gran base de datos internacional de pacientes internados por COVID-19 bajo tratamiento con CQ, aunque se observa un incremento en los efectos adversos.

El 25 de mayo, la OMS plantea la suspensión de la rama CQ en el estudio SOLIDARITY con base en estas preocupaciones por la seguridad¹¹. El 28 de mayo diversos investigadores escriben una carta¹² al editor de The Lancet y a Mehra y colaboradores en la que expresan su preocupación por el análisis estadístico y la integridad de los datos utilizados para el estudio observacional publicado.

El 30 de mayo, Peter Ellis publica información que sugiere la existencia de un fraude, ya que los datos utilizados podrían haber sido fabricados por la empresa que proporcionó la información de la base de datos llamada Surgisphere¹³.

El 2 de junio, The Lancet publica un editorial en la que manifiesta su preocupación y se compromete a investigar¹⁴. El New England Journal of Medicine publica un editorial similar sobre el estudio de Mehra¹⁵.

El 3 de junio, la OMS informa que, luego de analizar los datos, decide dar continuidad a la rama CQ del estudio SOLIDARITY¹⁶. El 4 de junio, The Lancet publica una carta de los investigadores independientes de la afiliación a Surgisphere en la que afirman que intentaron realizar una auditoría, pero no pudieron acceder a la base de datos completa, por lo que presentaban una retractación formal al artículo, ya que no podrían abogar por la veracidad de los datos primarios¹⁷. El día 15 de junio, la Administración Federal de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, por su sigla en inglés)¹⁸ revocó su decisión del 28 de marzo de permitir el uso de hidroxicloroquina y cloroquina para tratar a las personas hospitalizadas con COVID-19 bajo una autorización de uso de emergencia. La FDA plantea que «en base a los datos científicos emergentes, la CQ y la hCQ probablemente no sean efectivas en el tratamiento de COVID-19 para los usos autorizados en la EUA».

Se planteó que, por tratarse de un medicamento con amplia experiencia de uso, un perfil de seguridad bien conocido, no protegido por patente (por lo que su costo es bajo) y su accesibilidad elevada en todo el mundo, podría existir la intención de desprestigiarlo, especialmente por intereses relacionados con la competencia por un nicho de mercado muy codiciado¹⁹. Por otro lado, investigadores particulares, sociedades científicas, medios de comunicación y políticos podrían tener conflictos de interés en mostrar la CQ como una opción segura y efectiva²⁰.

Los autores entienden que las diferentes presiones e intereses podrían operar en distintos sentidos (a favor y en contra de la CQ en el tratamiento de la COVID-19), lo que hace de gran importancia contar con la mejor evidencia disponible y con información transparente analizada por grupos independientes de conflictos de interés. Por este motivo se realiza la presente ETS, que corresponde a una actualización del primer informe realizado el 20 de marzo de 20203 en el que se busca responder a las siguientes preguntas de investigación (ver Cuadro 1): en pacientes con COVID-19, ¿el tratamiento con hCQ en comparación con el tratamiento de soporte habitual disminuye el riesgo de mortalidad y tiempo de mejoría clínica?, ¿es seguro el tratamiento con hCQ en comparación con el tratamiento de soporte habitual?

Cuadro 1 Preguntas de investigación. 

MÉTODOS

Se conformó un equipo multidisciplinario e independiente que consensuó las preguntas de investigación en formato PICO (población, intervención, comparación y outcome o resultados). Se eligió una estrategia de búsqueda amplia y sensible que pudiera incluir la mejor evidencia disponible relacionada con el desenlace evaluado (ver estrategia completa de búsqueda en Tabla 1). Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática a cargo de dos equipos de investigadores en forma independiente. Se consultaron buscadores y bases de datos de Internet: Cochrane, MEDLINE, LILACS, directrices clínicas de la OMS y guías de la Organización Panamericana de la Salud, Base Regional de Informes de ETS de las Américas (BRISA), repositorio de la Red Argentina de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (RedArETS), Epistemonikos y Trip Database. Se incluyeron estudios publicados en español, portugués e inglés en los últimos seis años, desde junio 2014 hasta junio de 2020. Se complementó la búsqueda en registro de investigaciones clínicas en marcha en Clinical Triáis.

TABLA 1 Sitios y motores de búsqueda. 

Los motores de búsqueda incluyeron distintas combinaciones de términos (ver Tabla 1 y Gráfico 1). De acuerdo con las recomendaciones de la red EQUATOR²⁴ se utilizaron las siguientes herramientas de valoración de calidad: PRISMA, para el análisis de calidad de los metaanálisis; AGREE-II, para las guías de práctica clínica; CONSORT, para los estudios controlados; y STROBE, para estudios observacionales. Las recomendaciones finales fueron realizadas de acuerdo con la metodología GRADE²⁵.

Gráfico 1 Diagrama de flujo. 

Se priorizaron los ensayos clínicos aleatorizados que comparan hCQ frente a tratamiento estándar, otro fármaco o placebo. Para los desenlaces donde no se encontraron estos tipos de estudios, se incluyeron estudios no aleatorizados con grupo control o bien estudios no controlados, con el fin de incluir la mejor evidencia disponible hasta la fecha. Los desenlaces seleccionados para su extracción fueron aquellos considerados por el equipo como importantes o críticos.

La eficacia se midió con la mortalidad, la negativización viral medida por PCR (día 7-28), el deterioro o progresión clínica (día 7), la mejoría clínica o tomográfica (día 14), el deterioro tomográfico al día 7 y la disminución del tiempo en asistencia respiratoria mecánica.

La seguridad se midió con los eventos adversos relacionados a hCQ o CQ. Se estudiaron todos los eventos adversos y, en especial, la cardiotoxicidad, y capacidad potencial de provocar arritmias, que fue descrita en COVID-19 y previamente en otras indicaciones²⁶. Se incluyó población con COVID-19 y, dado que los estudios publicados se diseñaron para identificar principalmente la eficacia, también se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados relacionados con la seguridad de estos fármacos en otras poblaciones, así como estudios observacionales.

Se realizó la valoración del riesgo de sesgo a través de la herramienta Rob-2²⁷. Dos operadores evaluaron de manera independiente el riesgo de sesgo de los ensayos (ver Gráfico 2). Para la valoración de la sensibilidad y la realización de la síntesis cuantitativa de datos se utilizó la herramienta Rev-Man 2 Review

Gráfico 2 Riesgo de sesgo de los estudios incluidos en el metaanálisis. 

Manager (RevMan) [Computer program]. Versión 5.3. (Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014).

La síntesis y valoración de la certeza del cuerpo completo de la evidencia se presenta a través de perfiles de evidencia con la utilización de la herramienta GRADE²⁸ (ver Gráfico 2).

Los costos fueron tomados de precios de abril de 2020 correspondientes a licitaciones públicas en Neuquén, y la estimación de impacto presupuestario en un semestre se calculó mediante la multiplicación del costo por tratamiento por la cantidad de pacientes hospitalizados totales esperados para este período, a partir de modelos de predicción publicados. Todos los costos se expresan en pesos argentinos. No se proyecta el análisis de impacto presupuestario más allá de un semestre por la probable distribución de una vacuna para COVID-19 a comienzos de 2021.

RESULTADOS

En las bases de datos se identificaron 169 estudios que respondieron a las palabras de búsqueda. Se incluyeron 24 estudios (6 estudios en la revisión cualitativa, 4 en el metaanálisis cuantitativo y 14 como otros documentos). Los estudios incluidos en el metaanálisis se describen en el Anexo 1 en: http://rasp.msal.gov.ar/rasp/articulos/vol12supl/REV Hasdeu Anexo1.pdf.

En el análisis cuantitativo de la evidencia directa de cloroquina e hidroxicloroquina frente a placebo sumada al tratamiento estándar para el tratamiento de pacientes con infección por COVID-19, no se encontraron estudios sobre mortalidad ni sobre disminución del tiempo en asistencia respiratoria mecánica. Se observó que la negativiza-ción de la carga viral a los 7-28 días arroja un RR de 1,06 (IC95%: 0,91-1,25) con muy baja certeza en la evidencia (en tres ECA). La mejoría clínica o tomográfica (menos de 14 días) tuvo un RR de 1,52 (IC95%: 1,14-2,04) a favor del tratamiento experimental, pero con muy baja certeza (en dos ECA). El deterioro clínico a los siete días tuvo un RR de 0,11 (IC95%: 0,01-1,98) con muy baja certeza (en un ECA). Los eventos adversos a los 7-28 días presentaron un RR de 2,22 (IC95%: 0,45-10,91) en el metaanálisis de tres ECA con muy baja certeza en la evidencia (ver Tabla 2 y Gráfico 3).

Tabla 2 Perfil de evidencia GRADE: cloroquina e hidroxicloroquina comparado con tratamiento estándar para el tratamiento de pacientes con infección por SARS-CoV-2. 

Gráfico 3.1 Desenlace: mejoría clínica o tomográfica. 

Gráfico 3.2 Desenlace: Negativización viral 7-28 días 

Gráfico 3.3 Desenlace: eventos adversos 7-28 días 

Para complementar la evaluación de la seguridad, sobre todo por el riesgo de cardiotoxicidad, se completó la evaluación con la mejor evidencia disponible, considerando estudios observacionales con mayor tiempo de exposición a cloroquina e hidroxicloroquina y se incluyó evidencia indirecta (que luego fue valorada en los perfiles de resumen de evidencia).

En la revisión sistemática realizada por Chatre y col. (2018)²⁹ sobre 86 estudios que valoraron 127 pacientes que recibieron CQ por una media de 7 años (mínimo: 3 días; máximo: 35 años) y con una dosis acumulativa alta (mediana de 1235 g para hCQ y 803 g para CQ) se observó que los trastornos de la conducción fueron el principal efecto secundario reportado, que afectó al 85% de los pacientes. Otros eventos cardíacos adversos no específicos incluyen insuficiencia cardíaca (26,8%), hipertrofia ventricular (22%), hipocinesia (9,4%), disfunción valvular (7,1%) e hipertensión arterial pulmonar (3,9%). De los 78 pacientes que fueron retirados del tratamiento, algunos recuperaron la función cardíaca normal (44,9%), mientras que otros tuvieron una progresión desfavorable, lo que resultó en daño irreversible (12,9%) o muerte (30,8%).

Con respecto a las recomendaciones de diferentes sociedades científicas, autoridades sanitarias e instituciones especializadas de distintos países, se observó que estas son variadas e inconsistentes (ver Tabla 3 en Anexo electrónico: http://rasp.msal.gov.ar/rasp/articulos/vol12supl/REV Hasdeu Anexo2.pdf. Se detectaron desde recomendaciones fuertes a favor, como es el caso de la Sociedad Argentina de Infectología³⁰ que en el mes de marzo recomendó el tratamiento con lopinavir-ritonavir (con o sin hCQ) en pacientes con COVID-19 y neumonía que no cumplían con los criterios de gravedad y no presentaban factores de riesgo, hasta recomendaciones fuertes en contra como es el caso de las realizadas por el Ministerio de Salud de Colombia³¹ o Brítish Medical Columbio³² o bien débil en contra como la Asociación Brasilera de Medicina de Emergencia (ABRAMEDE)³³, la OMS³⁴, los Centros para el Control y Prevención de Enefermedades³⁵ de Estados Unidos de

América o el Servicio Nacional de Salud de Inglaterra³⁶, quienes debido a la ausencia de evidencia de efecto, sugieren su uso en el contexto de ensayos clínicos. Otras instituciones optaron por una recomendación débil a favor, como fue el caso del Ministerio de Salud de Brasil³⁷. Más tarde, la mayoría de las sociedades que inicialmente recomendaron su uso, retiraron sus recomendaciones por diferentes motivos, entre ellos, la supuesta evidencia de no efectividad. El Ministerio de Salud de la Nación Argentina especifica en su página web: "No hay datos clínicos suficientes para recomendar a favor o en contra del uso de cloroquina o hidroxicloroquina"³⁸.

Una gran cantidad de estudios se encuentran aún en marcha. En el sitio Clinical Triáis se identifican 76 estudios registrados que responden a las búsquedas por COVID-19 y CQ, y 222 estudios para COVID-19 e hCQ.

El costo de adquisición de hCQ es de $11,4 por comprimido, lo que equivale a $342 por tratamiento de 10 días a una dosis de 600 mg/día. El impacto presupuestario, en caso de ser recomendado para todos los pacientes hospitalizados con neumonía por COVID-19 podría ser de $67 178,781 a $568 327 050 en el segundo semestre de 2020. Esto surge de multiplicar el costo de cada tratamiento por la cantidad de hospitalizaciones esperadas para dicho período, a partir de modelos predictivos publicados³⁹. Estos modelos proyectan en un escenario optimista y moderado entre 196 429 y 1 661 775 hospitalizaciones para el segundo semestre de 2020. La amplia variación en hospitalizaciones esperadas depende sobre todo de la adherencia a medidas no farmacológicas (como el distanciamiento social y aislamiento) que impactan en el número reproductivo básico (Rt) y en el tiempo de duplicación de casos⁴⁰.

DISCUSIÓN

La evidencia reciente proveniente de este metaanálisis de ECA en seres humanos muestra que:

• El uso de hidroxicloroquina podría estar asociado con mejoría clínica o tomográfica (menos de 14 días) (certeza de la evidencia: ©OOOmuy baja).

• La hidroxicloroquina podría no tener efecto sobre la negativización viral entre los 7 y 28 días (certeza de la evidencia: ©OOO muy baja).

• Existe incertidumbre acerca del efecto de la hidroxicloroquina en el deterioro tomográfico (día 7) y la progresión clínica a los 7 días (certeza de la evidencia: © OOO muy baja).

Existe también una amplia gama de eventos adversos potenciales que requerirían de un monitoreo cercano en caso de instaurarse como tratamiento, mientras que la evidencia de los ECA muestra que:

• Existe incertidumbre acerca del efecto de la hidroxicloroquina en la aparición de cualquier evento adverso (certeza de la evidencia: ©OOOmuy baja).

El costo unitario del fármaco es bajo, pero ante la elevada cantidad de hospitalizaciones esperadas el impacto presupuestario puede ser considerable. Por tratarse de un medicamento no protegido por patente y fabricado en diversos países, incluida la Argentina, parece factible garantizar su adquisición. Sin embargo, ante un incremento súbito de la demanda, podría ponerse en riesgo la continuidad de tratamientos crónicos para pacientes reumatológicos.

Se sugiere no utilizar cloroquina e hidroxicloroquina para el tratamiento de la COVID-19.

La recomendación es débil y la certeza de la evidencia es muy baja.

Su uso podría ser apropiado solo en el contexto de estudios de investigación diseñados para determinar la eficacia y seguridad del producto.

CONCLUSIONES

La evidencia encontrada es de muy baja confianza, por lo cual cualquier resultado estimado es muy incierto. Por otro lado, no se encontraron datos sobre la mortalidad ni sobre la disminución del tiempo en asistencia respiratoria mecánica, por lo que se requieren más estudios que incluyan estos desenlaces.

A pesar de ser una enfermedad con mortalidad elevada, sin alternativas terapéuticas válidas excepto por la reciente publicación de evidencia a favor del tratamiento con corticoides⁴¹, existen dudas acerca del beneficio potencial de la hidroxidoroquina en el tratamiento de la COVID-19, ya que se trata de un fármaco que, además, se asocia con riesgos específicos. Si bien es una opción factible de implementar, dado que es un fármaco de amplia disponibilidad y de bajo costo, es probable que la incertidumbre acerca de los eventos adversos y el manejo de la información científica y en los medios de comunicación masiva puedan influir en la aceptabilidad de la intervención en los proveedores de salud y en los pacientes. El proceso de consentimiento informado resulta imprescindible, ya sea que se utilice en el contexto de una investigación o como una utilización off-label en la práctica habitual.