El remdesivir (RDV) es una prodroga análoga de nucleótldos que inhibe las ARN polimerasas virales, desarrollada como tratamiento para infecciones virales, incluido el Ébola. Con la aparición del nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) en 2020 y su propagación rápida, se evaluaron diferentes antivirales con el objetivo de encontrar opciones terapéuticas que mejoraran la evolución de los pacientes afectados¹. El RDV bloquea de forma potente la infección por SARS-CoV-2 en células humanas en concentraciones bajas con una concentración efectiva media (CE50) de 0,77 pM y una concentración eficaz del 90 % (CE90) de 1,76 pM². Esta actividad frente al nuevo virus justificó su evaluación en ensayos clínicos en pacientes con la enfermedad por el nuevo coronavirus (COVID-19).

El 1 de mayo de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) autorizó el uso de emergencia del RDV para el tratamiento de pacientes hospitalizados con COVID-19 grave. Casi seis meses después, la misma institución aprobó su uso en pacientes pediátricos y adultos de 12 o más años , que pesen al menos 40 kg y que estén hospitalizados por COVID-19³.

La evidencia más relevante del uso de RDV para el tratamiento de la COVID-19 proviene de cuatro estudios: el Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT-1)⁴, dos estudios con un tamaño de muestra pequeño⁵,⁶, y Solidaridad⁷, el estudio diseñado y conducido por la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Cristian Dorati y col.⁸, en su artículo publicado en la Revista Argentina de Salud Pública (RASP), titulado "Remdesivir: cuál es la evidencia para su utilización en el tratamiento de la infección por COVID-19" analiza los resultados del estudio ACTT-1, y señala que hasta el momento no existe evidencia de alta calidad que permita recomendar el uso de RDV para el tratamiento específico de pacientes con COVID-19, fuera de un ensayo clínico. En la misma revista, Manuel Lago, en su revisión titulada "Supervivencia de adultos hospitalizados con COVID-19 y remdesivir: reanálisis bayesiano y metaanálisis de dos ensayos clínicos" concluye que el metaanálisis y el reanálisis bayesiano apoyan la existencia de un efecto favorable del tratamiento con RDV sobre la mortalidad de pacientes con neumonía por COVID-19⁹.

A los resultados del ACTT-1 se sumaron luego estudios que evaluaron tratamientos acortados con RDV. El tratamiento con RDV en pacientes hospitalizados con COVID-19 grave fue evaluado en un ensayo aleatorizado, controlado, de etiqueta abierta, fase 3 (SIMPLE Severe)⁵. Los pacientes recibieron 5 días versus 10 días de tratamiento. La proporción de pacientes que mostró mejoría clínica de al menos 2 puntos en la escala ordinal de la OMS no mostró diferencias significativas entre ambas ramas. El ensayo SIMPLE Moderate⁷ evaluó el efecto de un curso de 5 días y de 10 días de RDV, frente a un estándar de cuidado en pacientes hospitalizados con COVID-19 moderado. Los pacientes que recibieron el curso de 5 días de RDV tuvieron una mejoría clínica en comparación con el estándar de cuidado, con mejoría de relevancia clínica incierta.

Por otra parte, a principios de enero de 2020, cuando se declaró por primera vez el brote de COVID-19, la OMS activó su Plan de Investigación y Desarrollo Blueprint y convocó a investigadores de todo el mundo para encontrar soluciones a la amenaza que la COVID-19 representaba para la humanidad. El Ministerio de Salud de Argentina aceptó ser parte del estudio Solidaridad, en el cual participan 11 hospitales del país.

El primer análisis de los resultados del estudio Solidaridad incluyó 11 330 pacientes adultos aleatorizados en 405 hospitales de 30 países; se asignaron 2 750 al brazo de RDV, 954 al brazo de hidroxicloroquina, 1 411 al brazo de lopinavir (sin interferón), 2 063 al brazo de interferón (incluidos 651 pacientes asignados para interferón más lopinavir) y 4 088 al brazo de ningún fármaco de prueba. La adherencia fue del 94 al 96%.

Durante el estudio, se notificaron 1 253 muertes (mediana del día de la muerte: día 8; rango intercuartílico: 4-14). La mortalidad de Kaplan-Meier a los 28 días fue del 11,8% (39,0% si el paciente ya estaba recibiendo ventilación mecánica en el momento de la aleatorización y 9,5% en caso contrario). Se produjo la muerte en 301 de 2 743 pacientes que recibieron RDV y en 303 de 2 708 que recibieron su control (razón de tasas: 0,95; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 0,81-1,11; P = 0,50), en 104 de 947 pacientes que recibieron hidroxicloroquina y en 84 de 906 que recibieron control (razón de tasas: 1,19; IC95%: 0,89-1,59; P = 0,23), en 148 de 1 399 pacientes que recibieron lopinavir y en 146 de 1 372 que recibieron control (razón de tasas; 1,00; IC95%: 0,79-1,25; P = 0,97), y en 243 de 2 050 pacientes que recibieron interferón y en 216 de 2 050 que recibieron control (razón de tasas: 1,16; IC95%: 0,96-1,39; P = 0,11).

Estos resultados permitieron concluir que los regímenes de RDV, hidroxicloroquina, lopinavir e interferón tuvieron poco o ningún efecto en los pacientes hospitalizados con COVID-19, como lo indica la mortalidad general, el inicio de la ventilación mecánica y la duración de la hospitalización. Ningún fármaco del ensayo tuvo un efecto definitivo sobre la mortalidad, ni general ni en ningún subgrupo definido según la edad, el estado de ventilación al ingreso, otras características de ingreso, la región geográfica o el uso de corticoesteroides.

La razón de tasas de incidencia estratificada de muerte en el ensayo Solidaridad y en el ensayo ACTT-1 son compatibles entre sí y, por separado o juntas, son compatibles con un efecto mínimo o nulo del RDV sobre la mortalidad. Los resultados no apoyan la sugerencia de que el RDV pueda prevenir una fracción sustancial de todas las muertes. El intervalo de confianza es compatible con la prevención de una pequeña fracción de todas las muertes, pero también es compatible con la prevención de ninguna muerte.

Los logros del ensayo Solidaridad demuestran que los ensayos internacionales multicéntricos no solo son posibles, sino necesarios, incluso más durante una pandemia. Dichos ensayos ofrecen la promesa de responder de manera eficiente y confiable preguntas críticas de salud pública relacionadas con el potencial terapéutico.

En relación con la seguridad, RDV es un fármaco bien tolerado. La infusión puede generar náuseas, elevación transitoria de transaminasas y, en raras ocasiones reacciones de hipersensibilidad relacionadas con la infusión.

El RDV está indicado en pacientes adultos y pediátricos de 12 o más años o con un peso de 40 kg o más y hospitalizados por COVID-19.

El RDV se administra por vía intravenosa disponible en solución inyectable o polvo liofilizado. Debe infundirse en 30 a 120 minutos, de preferencia en 30 minutos, con el objetivo de alcanzar concentraciones intracelulares mayores del metabolito activo; la dosis en adultos y personas de 40 kg o más es 200 mg (2 ampollas) el primer día y, luego, una ampolla de 100 mg por día. La FDA ha autorizado el uso de emergencia en pacientes pediátricos que pesen al menos 3,5 kg. Para pacientes pediátricos con peso entre 3,5 y 40 kg, se prefiere el uso de la formulación liofilizada, con una dosis de inicio de 5 mg/kg el primer día seguida de 2,5 mg/kg los días siguientes. El RDV no es adecuado para administración oral debido al metabolismo completo de primer paso.

Actualmente, se estudian estrategias nuevas del uso de RDV en pacientes afectados por COVID-19, incluido el tratamiento ambulatorio en pacientes con fecha de inicio de síntomas menor a 7 días, formulaciones inhaladas y tratamientos combinados con otros fármacos.

Considerando que la actividad de RDV es antiviral, la administración más temprana en el curso de la enfermedad podría ofrecer mayores beneficios.

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) recomienda RDV en pacientes adultos y adolescentes (de 12 años o más) con COVID-19 que requieren oxígeno suplementario. Si la autorización de comercialización europea limita su uso a estos pacientes, entonces RDV se administrará con corticosteroides, que es el estándar de atención en pacientes con COVID-19 que requieren oxígeno o ventilación mecánica. En Estados Unidos, la combinación de RDV más dexametasona también se recomienda en pacientes que requieren oxígeno mediante un dispositivo de alto flujo o ventilación no invasiva. Sin embargo, no hay ensayos clínicos aleatoriza-dos que evalúen el beneficio clínico de agregar RDV a los corticosteroides en estos pacientes, y un ensayo con la potencia adecuada necesitaría miles de participantes.

Debe reconocerse que no está claro si la adición de RDV a los corticosteroides proporciona algún beneficio sobre la mortalidad en comparación con los corticosteroides solos.

La aprobación de RDV por parte de las agencias regu-latorias no se basó en los datos de mortalidad sino en la evidencia surgida del estudio ACTT-1, que demostró un tiempo de recuperación en los pacientes hospitalizados por COVID-19 más corto. Los sujetos aleatorizados a la rama RDV se recuperaron en 10 días versus 15 días para quienes recibieron placebo5.

En el contexto de pandemia, en momentos en los cuales el sistema de salud muestra una alta ocupación de camas de cuidados intensivos, acortar el tiempo de recuperación puede ser de gran importancia, sobre todo porque el RDV ha demostrado ser una droga segura. Considerando su actividad antiviral, debería administrarse tan temprano como sea posible, con cursos de por lo menos 5 días que se pueden prolongar a 10. Los tratamientos de 5 días ofrecen los mismos beneficios que los de 10, lo que disminuye de manera considerable el costo del tratamiento.

A pesar de la ausencia de evidencia de la disminución de mortalidad asociada al uso del RDV, su uso en pacientes hospitalizados podría ofrecer beneficios en término de mayor disponibilidad de camas.

Es necesario generar mayor evidencia en relación con los beneficios que pueda ofrecer el tratamiento con el RDV. La reducción del elevado costo del fármaco permitiría tratar un mayor número de pacientes y acortaría la duración de la hospitalización.