INTRODUCCIÓN

El 31 de diciembre de 2019, en la ciudad de Wuhan (República Popular de China) se notificó la detección de una serie de casos de neumonía que posteriormente se identificaron como una infección por un nuevo coronavirus llamada COVID-19 (por su sigla en inglés). El 11 de marzo de 2020, ante su rápida propagación, la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró la situación de pandemia por COVID-19 ¹ . En Argentina, el 3 de marzo se había notificado el primer caso confirmado mediante el Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud (SNVS 2.0). Desde ese entonces, y hasta el 2 de diciembre de 2020, se registraron 3 705 667 casos con sospecha de COVID-19, de los cuales se confirmaron 1 436 557 por métodos de laboratorio o criterios epidemiológicos; se asociaron 38 946 muertes a la COVID-19, con una letalidad general del 2,7%.

Dada la elevada letalidad de la enfermedad, los estudios realizados a nivel internacional plantean como una necesidad fundamental conocer las características y los factores de riesgo asociados a la mortalidad en pacientes con COVID-19 ² . Los estudios epidemiológicos son una pieza clave en esta evaluación a partir de la información disponible, dado que identifican los factores de riesgo, como la relación de asociación causal entre una condición previa (variable independiente) y una condición posterior (variable dependiente) o una relación de asociación estadística ⁵ . A su vez, la OMS define como factor de riesgo a cualquier rasgo, característica o exposición de un individuo que aumente su probabilidad de sufrir una enfermedad o lesión ⁶ . Si bien Almeida Filho determina la necesidad de diferenciar entre los factores de riesgos, cuyo efecto puede ser prevenido, y los marcadores de riesgo (atributos inevitables), para el presente estudio y a fines prácticos se considerarán ambos bajo la denominación de factores de riesgo ⁷ .

En este sentido, numerosos estudios realizados en diferentes países utilizaron registros clínicos de personas con COVID-19 recopilados por sus sistemas de vigilancia epidemiológica, y determinaron que la edad es uno de los principales factores de riesgo que explica la gravedad de la evolución clínica de la enfermedad ² . Además, otros estudios han establecido que la presencia de condiciones médicas preexistentes explica la evolución clínica de las personas y se asocia a la mortalidad por COVID-19 ³ , ⁴ .

En Argentina, la vigilancia epidemiológica se realiza mediante un sistema de registro en el que cada evento de COVID-19 se notifica al SNVS 2.0, donde se completa una ficha epidemiológica en la que se registra un conjunto de datos de las personas como las comorbilidades, los síntomas y la evolución clínica, entre otros.

El Ministerio de Salud de la Nación aplicó políticas públicas con el fin de mitigar el impacto de la pandemia en las poblaciones que presentan condiciones de riesgo para enfermar gravemente o morir por COVID-19. En este sentido, se definieron licencias a trabajadores con comorbilidades posiblemente asociadas a evoluciones graves y se amplió el plan de vacunación para incluir a grupos antes no considerados. Estas estrategias de prevención se llevaron adelante con escasa información disponible al momento, por lo cual resulta relevante llevar adelante nuevas investigaciones que sustenten las futuras medidas a adoptar, a partir de evidencia generada a nivel local.

El objetivo de este estudio fue determinar posibles factores de riesgo asociados a la mortalidad por COVID-19 y estimar la variabilidad de la fuerza de la asociación en función de los diferentes grupos etarios en Argentina en 2020.

MÉTODOS

Se realizó un estudio de cohortes retrospectivo de 1 436 557 registros de casos confirmados de COVID-19 en Argentina, notificados al SNVS 2.0 desde el 3 de marzo hasta el 2 de diciembre de 2020, como parte del régimen legal de las enfermedades de notificación obligatoria del país ⁸ y conforme a la Resolución 680/2020 ⁹ . Se consideró como criterio de inclusión el diagnóstico clínico, epidemiológico o por laboratorio de COVID-19. Se excluyeron a quienes no presentaron registros completos de comorbilidades, fecha de nacimiento o sexo, y se determinó una base final de 435 628 casos (ver Gráfico 1).

GRÁFICO 1 Conformación de la muestra de estudio. 

Con el fin de evaluar las asociaciones entre los posibles factores de riesgo y el riesgo de fallecer por COVID-19, se realizó un análisis de supervivencia teniendo en cuenta las siguientes condiciones como variables de respuesta:

Para la variable FIS se tomó como referencia la FIS registrada y, en caso de encontrarse incompleta o ser incoherente, se completó utilizando otras variables: la fecha de toma de muestra para el laboratorio o la de notificación al SNVS 2.0.

Las variables independientes consideradas como potenciales factores de riesgo fueron la edad, el sexo y las comorbilidades.

La edad se calculó como el tiempo transcurrido entre la fecha de nacimiento y la fecha de notificación al sistema, categorizando en 0 a 59 años (menores de 60), 60 a 69 años, 70 a 79 años y 80 años y más. El sexo correspondió al consignado en el Registro Nacional de las Personas (RENAPER) de acuerdo con el documento nacional de identidad, o aquel registrado en la notificación oficial. En el establecimiento de carga se consignó la institución que notificó el caso.

Las variables de la sección comorbilidades, registradas por autorreporte de variable binaria (presencia o ausencia), y consideradas para este estudio fueron asma, diabetes (DBT), enfermedad oncológica previa (EOP), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), hipertensión arterial (HTA), insuficiencia cardíaca, enfermedad renal (ER), obesidad y tuberculosis (TBC). La diálisis crónica y la insuficiencia renal se incluyeron dentro de la variable “enfermedad renal”. El resto de las comorbilidades o posibles factores de riesgo registrados en el SNVS 2.0 (embarazo, bajo peso al nacer, inmunosupresión congénita o adquirida, bronquiolitis previa, neumonía previa, prematuridad, hepatopatía crónica, fumador o exfumador y diálisis aguda) se clasificaron como “Otras comorbilidades”, por considerarse su registro poco específico. La ausencia completa de comorbilidad es registrada en el sistema bajo la categoría “sin comorbilidades”.

RESULTADOS

La muestra del presente estudio estuvo conformada por 435 628 casos confirmados de COVID-19 con información acerca de comorbilidades, sexo y edad, registrados hasta el 2 de diciembre de 2020. Se detectaron 22 696 fallecimientos, lo cual representa una tasa de letalidad del 5,2%. La distribución por sexo fue homogénea, y se observó una letalidad significativamente mayor en varones (6,1% versus 4,3%; p <0,001).

El 80% de los casos confirmados tenía menos de 60 años. La letalidad aumentó de manera progresiva de 1,2% en menores de 60 años a 43,1% en personas de 80 años y más, con diferencias estadísticamente significativas entre cada grupo etario (p <0,001) (ver Gráfico 2).

GRÁFICO 2 Distribución de fallecidos con diagnóstico confirmado de COVID-19 y letalidad por sexo y por grupo etario en Argentina, 2020 (N = 22 696). 

A partir de los resultados informados en la Tabla 1 se observa que el porcentaje de personas con al menos una comorbilidad fue mayor para los fallecidos (91%) respecto a aquellos no fallecidos (43,7%). En este mismo análisis descriptivo se observa que las comorbilidades que se encontraron con mayor frecuencia en la muestra fueron HTA (18,3%), DBT (9,4%), asma (5,5%) y obesidad (4,9%), mientras que en el grupo de fallecidos fueron HTA (54%), DBT (28,1%), insuficiencia cardíaca (14,6%) y obesidad (11,9%) (ver Tabla 1). Los resultados de la frecuencia de presentación de comorbilidades en fallecidos y no fallecidos por COVID-19 según el grupo etario se muestran en la Tabla A1 del Anexo disponible en: https://rasp.msal.gov.ar/pdf/Art_Orig_Laurora_ANEXO_1.pdf.

TABLA 1 Frecuencia de presentación de comorbilidades en fallecidos y no fallecidos por COVID-19 en Argentina, 2020 (N = 435 628)*. 

Los resultados de las curvas de Kaplan-Meier y las pruebas de log-rank para cada una de las variables analizadas se muestran en el Anexo disponible en: https://rasp.msal.gov.ar/pdf/Art_Orig_Laurora_ANEXO_1.pdf. Todas las variables incluidas en estos análisis resultaron estadísticamente significativas.

El valor de concordancia para el modelo multivariado de riesgos instantáneos, considerando el total de registros incluidos en el estudio, fue de 0,89, lo que indica una excelente concordancia entre lo observado y lo predicho por el mismo. En los resultados del modelo, se observó una asociación significativa entre las comorbilidades analizadas; el mayor riesgo de morir se detectó en personas que presentaban alguna comorbilidad, excepto asma. Las personas de sexo masculino presentaron también un 25% más de riesgo, valor estadísticamente significativo (ver Tabla 2 en el Anexo disponible en: https://rasp.msal.gov.ar/pdf/Art_Orig_Laurora_ANEXO_2.pdf). Los menores riesgos diarios de fallecer en los primeros 30 días luego de la FIS se presentaron en personas menores de 60 años (-91%) y sin comorbilidades (-71%). Los otros resultados que estiman la magnitud de las asociaciones de los factores de riesgo con la mortalidad por COVID-19 deben ser analizados según los grupos etarios.

En menores de 60 años, se mantuvo la asociación estadísticamente significativa en todas las variables analizadas. De manera decreciente, los mayores riesgos de fallecer se observaron entre quienes tenían EOP (HR: 5.4) , ER (HR: 4,8), obesidad (HR: 2,7), DBT (HR: 2,7), EPOC (HR: 2,6), TBC (HR: 2,2), insuficiencia cardíaca (HR: 2,1), sexo masculino (HR 1,9) y, por último, HTA (HR 1.5) . El menor riesgo instantáneo se presentó en quienes no tenían comorbilidades (-81%), seguido por asma (-42%). En personas entre 60 y 69 años, se mantuvo una asociación estadísticamente significativa para todas las variables analizadas, a excepción de HTA y TBC. De manera decreciente, los mayores riesgos de fallecer se presentaron en personas con ER (HR: 2,4), obesidad (HR: 1,9), EOP (HR: 1,9), EPOC (HR: 1,7), sexo masculino (HR: 1.6) , DBT (HR: 1,6) e insuficiencia cardíaca (HR: 1,5). El menor riesgo instantáneo se presentó en quienes no tenían comorbilidades, seguido por asma. En el grupo de 70 a 79 años, la asociación estadísticamente significativa se presentó para todas las variables, excepto HTA y TBC. En cuanto a los mayores riesgos de fallecer, fueron para las siguientes variables de forma descendente: ER (HR: 1.7) , insuficiencia cardíaca (HR: 1,4), obesidad (HR: 1,4), EOP (HR: 1,4), sexo masculino (HR: 1,4), EPOC (HR: 1,3) y DBT (HR: 1,2). El menor riesgo instantáneo se observó en el grupo que no presentaba comorbilidades, seguido por quienes tenían asma. Por último, en el grupo etario de 80 y más años, el análisis dio cuenta de que no existe una asociación estadísticamente significativa en las siguientes variables: EPOC, EOP y TBC; presentando tal asociación las restantes. Con respecto a los mayores riesgos de fallecer, se observó que, de manera decreciente, la ER, el sexo masculino y la obesidad (HR: 1,3), seguidos por la insuficiencia cardíaca (HR: 1,2) y DBT (HR: 1,1) fueron los que presentaron los mayores HR. Las variables que presentaron el menor riesgo instantáneo fueron sin comorbilidades, asma e HTA.

Al analizar según cada posible factor de riesgo, se observó que en los HR ajustados, el riesgo se aproxima cada vez más a 1 según avanza la edad para sexo, DBT, EOP, EPOC, insuficiencia cardíaca, enfermedad renal, obesidad y TBC. Para el asma, el efecto protector fue más fuerte en grupos etarios más jóvenes y disminuyó con la edad, aproximándose a 1, aunque siempre estadísticamente significativo (ver Gráfico 3). Respecto a la HTA, presentó un HR >1 en menores de 60 años, para luego ser no significativo en el grupo de 60 a 79 años. En mayores de 80 años se manifestó como un factor protector al ajustarse. Al analizar las comorbilidades que generaron riesgos mayores de fallecer, en el grupo de edad más joven (menores de 60 años) fueron EOP, ER y obesidad; y en el grupo de edad más longevo (mayores de 80 años), fueron ER, sexo y obesidad.

GRÁFICO 3 Riesgos instantáneos de muerte ajustados en personas con COVID-19, según el factor de riesgo o de protección asociado y por rango etario en Argentina, 2020 (N = 435 628). 

DISCUSIÓN

En el presente estudio, se analizó una base de datos de 435 628 casos confirmados de COVID-19 notificados al SNVS 2.0, con registros de comorbilidades disponibles. Se investigaron los factores de riesgo que pueden predisponer a la mortalidad por COVID-19, y se observó que los componentes causales que explican la mortalidad varían en función de la edad. Es decir que, a medida que aumenta la edad, la magnitud de asociación entre las diferentes comorbilidades y el riesgo diario de fallecer es menor. En este sentido, en los menores de 60 años, todas las variables analizadas mantuvieron una asociación estadísticamente significativa; sin embargo, en el grupo de mayores de 80 años, las variables EPOC, EOP y TBC no resultaron significativas y el resto presentó HR cercanos a 1. Estos resultados están en línea con los estudios que han confirmado que la edad se asocia significativamente con la muerte en personas con COVID-19 ² , e implican la existencia de otros factores de riesgo que se asocian a la edad y que no son conocidos, o que al menos no pueden ser controlados por estudios epidemiológicos como el aquí realizado ¹² . Sin embargo, los resultados encontrados no permiten realizar predicciones a nivel individual; es decir, los parámetros que se estimaron no se pueden utilizar como criterios para hacer predicciones clínicas a nivel de las personas.

La tasa de letalidad obtenida a partir de los registros incluidos fue de 5,2% y se observó un incremento en los grupos de personas de mayor edad. Este aumento en la tasa de letalidad respecto a la del total de personas con COVID-19 registradas en el país se podría explicar principalmente por el criterio de inclusión, que requiere contar con registros completos de comorbilidades. Se observó que las personas que fallecen tienen una frecuencia de registro completo de comorbilidades mayor a los que no fallecen. Estudios similares realizados en América Latina, con grandes bases de datos de vigilancia epidemiológica, obtuvieron resultados concordantes, con tasas de letalidad mayores en población de edad más avanzada de ambos sexos ^{2, 3} . Sin embargo, las letalidades generales fueron superiores a la de este estudio, 12% en México ² y 41% en una muestra de personas hospitalizadas en Brasil ³ . Esto podría deberse a la metodología aplicada en la selección de la muestra, al perfil epidemiológico o al estado del sistema de salud en los países mencionados.

Las comorbilidades encontradas con mayor frecuencia en fallecidos de todos los grupos etarios fueron HTA, seguida por DBT, insuficiencia cardíaca, obesidad y EPOC. En consonancia con estos resultados, un estudio de cohorte retrospectivo llevado a cabo en Brasil ³ con 44 128 casos confirmados encontró que las comorbilidades más prevalentes fueron las enfermedades cardíacas, DBT, obesidad, ER, aunque al tratarse de casos internados, las frecuencias fueron mayores. También en otro estudio llevado a cabo en el mismo país, a partir de una cohorte de 10 273 casos confirmados, se encontró que las comorbilidades más prevalentes fueron la enfermedad cardiovascular y la DBT ⁴ .

En la regresión de Cox, las comorbilidades que estuvieron asociadas significativamente al riesgo de fallecer (p <0,001), en orden de magnitud decreciente fueron ER, insuficiencia cardíaca, EOP, obesidad, TBC, EPOC, DBT e HTA. Estos resultados coinciden con lo hallado en un estudio de cohorte retrospectivo con 51 633 casos confirmados en México ² , que identificó a la enfermedad renal crónica, una de las comorbilidades menos frecuentes en su población, como el factor de riesgo más importante para la mortalidad. También identificó a la DBT, HTA y obesidad como factores de riesgo para la mortalidad.

Al momento en Argentina se han realizado escasos estudios acerca de los factores asociados a la mortalidad por COVID-19. En una investigación se describieron las comorbilidades presentes en personas fallecidas y confirmadas en los primeros 116 974 casos de COVID-19 en Argentina ¹³ . La HTA fue la comorbilidad más frecuente en casos confirmados y en fallecidos de 60 años o más. En fallecidos de <60 años, la más frecuente fue DBT. En otro estudio realizado a partir de 207 079 casos de COVID-19, se observó que la edad, el sexo masculino, la inmunodeficiencia, la obesidad, la enfermedad renal crónica, el cáncer y la enfermedad hepática se asociaban con una evolución grave (ingreso a la unidad de cuidados intensivos o muerte) ¹⁴ .

En la presente investigación, la HTA constituyó un factor de riesgo en personas menores de 60 años, sin significancia estadística en el rango de 60 a 79 años, y fue protector para mayores de 80 años. La literatura relevada plantea diferentes conclusiones respecto a considerar la HTA como un factor de riesgo para morir por COVID-19. En un metaanálisis realizado a partir de 12 estudios, se observó que la HTA presentaba un mayor riesgo de mortalidad, y aumentaba en pacientes mayores de 60 años ¹⁵ . Por otro lado, la HTA contribuye al desarrollo de enfermedades cardiovasculares, las cuales predisponen a una mayor mortalidad por COVID-19 ¹⁶ , ¹⁷ . Resulta relevante mencionar que, en Argentina, la HTA tiene una alta prevalencia, que alcanza al 46,6% de la población de 18 años o más, de acuerdo con la Cuarta Encuesta Nacional de Factores de Riesgo ¹⁸ . Un estudio realizado en España concluyó que la HTA per se no es un factor de riesgo para la gravedad de la COVID-19, pero sí lo son las condiciones frecuentemente asociadas a la HTA, como la enfermedad cardiovascular, la enfermedad cerebrovascular y la enfermedad renal crónica ¹⁹ . Esto podría explicar que, en el presente estudio, la HTA resulte un factor protector en mayores de 80 años.

En el presente estudio se observó un menor riesgo instantáneo de muerte en personas con registro de asma. Otras investigaciones han asociado el asma con un menor riesgo de adquirir o desarrollar formas graves de COVID-19, y sugieren como posible explicación la menor presencia de receptores de la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ECA-2), los cuales serían sitios de unión del SARS-CoV-2. Se proponen como posibles explicaciones la respuesta inmunitaria generada por el asma alérgico o los tratamientos con corticoides inhalados ^{20, 21} . La OMS plantea que no hay claridad sobre si el asma incrementa el riesgo de desenlaces graves por COVID-19 ²² .

Al analizar la TBC, el estudio arrojó HR significativos para personas menores de 60 años, y no significativos para personas de 60 años o más. Sin embargo, la falta de significancia podría relacionarse con la baja cantidad de casos registrados de COVID-19 en personas con TBC de 60 años o más. Los hallazgos concuerdan con la información oficial del país ²³ , donde se evidencia una mayor letalidad en las personas con TBC activa respecto a aquellas sin esta patología, la cual disminuye con la edad, desde 30 veces superior en jóvenes de 20 a 29 años a 1,8 veces en mayores de 60 años.

En cuanto a las variables relacionadas al consumo de tabaco (fumador y ex fumador), inicialmente se consideró su inclusión en la presente investigación; sin embargo, los resultados preliminares obtenidos no fueron consistentes con la bibliografía revisada ²⁴ así como tampoco fue congruente entre los distintos grupos etarios estudiados. Además, se observó una diferencia importante en la prevalencia del consumo actual de cigarrillos, que es de 11,8% en los registros analizados, y de 22,2% en la población general argentina ¹⁸ . Se consideró que puede existir un sesgo de selección o un mal registro del dato; por ese motivo, se decidió excluir dichas variables del estudio.

En relación con los posibles sesgos de la presente investigación, el de selección estaría presente producto del recorte de la base mediante la inclusión de los registros de casos con datos completos en la sección "comorbilidades" (30,4% de los casos confirmados). Además, se observó que el porcentaje de registro completo fue diferente en los fallecidos (58,6%) y en los no fallecidos (29,6%). Otros estudios de similares características ⁴ , ²⁸ , acuerdan que la principal limitación sería la validación de la base de datos, ya que no se pueden corroborar cada una de las variables analizadas y se podría estar sobreestimando la magnitud de la asociación; es decir, se podría introducir un sesgo en los indicadores de asociación estimados más allá del 1. En este sentido, se realizó una comparación de la frecuencia observada de personas con HTA, obesidad y DBT respecto a la prevalencia de estas enfermedades a nivel nacional ¹⁸ . Se encontraron valores similares para DBT, aunque importantes diferencias en cuanto a HTA y obesidad, que fueron menores en la muestra del presente estudio para la totalidad y por grupos de edad. Las diferencias encontradas indican que podría existir un subregistro de comorbilidades en el SNVS 2.0, menor para DBT. Sin embargo, es importante considerar que existen diferencias en los criterios de recopilación de datos entre ambas fuentes de información. Por otro lado, otras investigaciones destacan que el autorreporte de las comorbilidades al momento de la atención médica podría introducir un sesgo de recuerdo y, de esta manera, subestimar la frecuencia de presentación de estas en las bases de vigilancia.

Con el fin de evaluar la magnitud de este posible sesgo, se realizaron los mismos análisis a partir de una muestra de los casos de los establecimientos con mejor calidad de carga; es decir, los que tenían al menos el 80% de los casos con la sección de "Comorbilidades/ factores de riesgo” completa. Los parámetros de asociación estimados no mostraron grandes diferencias con los informados en este estudio, por lo cual se puede suponer que el bajo porcentaje de carga no estaría sesgando las asociaciones evaluadas.

La fortaleza de este estudio consiste en proveer información relevante respecto a la asociación entre los factores de riesgo y la mortalidad por COVID-19 a nivel nacional, contemplando todos los casos confirmados en el país luego de un año de pandemia. Además, el análisis de supervivencia contempló un uso máximo de los datos de la cohorte ²⁹ , y realizó un ajuste por edad, variable descripta en la bibliografía como un factor de riesgo crítico para la mortalidad: el modelo multivariado mostró resultados en línea con las investigaciones realizadas acerca de esta temática a nivel internacional.

RELEVANCIA PARA POLÍTICAS E INTERVENCIONES SANITARIAS

Se espera que los resultados de este estudio permitan orientar la producción de estrategias de prevención enfocadas particularmente en la población con mayor riesgo. Ante la posible necesidad de reforzar los esquemas de vacunación frente al advenimiento de cepas más virulentas, y futuras necesidades estratégicas, esta investigación proporcionará evidencia para la priorización de grupos en la Campaña Nacional de Vacunación contra la COVID-19.

RELEVANCIA PARA LA INVESTIGACIÓN EN SALUD

La presente investigación es pionera en analizar la asociación entre comorbilidades y mortalidad para el COVID-19 en Argentina. Sería interesante continuar con el análisis específico de esta temática para cada región del país y realizar otro tipo de investigaciones que provean información para mitigar los daños de la pandemia en Argentina. En esta línea, se podrían indagar las especificidades de las personas que requieren internación en unidades de cuidados intensivos, lo que implicaría diseñar una investigación a partir de la producción de fuentes primarias, dado que este dato es deficiente en las bases nacionales de vigilancia en salud. Además, resulta pertinente llevar a cabo una investigación que profundice en la asociación entre el tratamiento de la HTA y la mortalidad por COVID-19.