Articulo original

Microcarcinoma papilar de troides. Frecuencia y factores de riesgo de metástasis ganglionar

Papillary thyroid microcarcinoma. Frequency and risk factors of lymph node metastases

 

Jorge E. Falco, Álvaro Otero Muñoz, Mar de la Fuente, Fernando Dip, Manuel R. Montesinos

Práctica Privada

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RESUMEN

Correspondencia: Manuel R. Montesinos e-mail: mrmontesinos5@ hotmail.com Dirección: Avda. Santa Fe 1877 1 B (1123) Ciudad Autónoma de Buenos Aires
Antecedentes: el manejo quirúrgico de los ganglios linfáticos en el microcarcinoma papilar de troi-des es motvo de controversia debido a su excelente pronóstico.
Objetvo: cuantficar la frecuencia y patrón de distribución de metástasis ganglionares en los pacientes operados por microcarcinoma papilar de troides e identficar factores predictores de enfermedad regional.
Lugar de aplicación: práctica privada.
Diseño: retrospectvo observacional.
Población: entre junio de 2002 y junio de 2012, a 434 pacientes con microcarcinoma papilar de troides se les realizó troidectomía total y linfadenectomía terapéutica solo cuando se demostró metástasis por biopsia ganglionar.
Método: revisión de historias clínicas e informes patológicos.
Resultados: 66 pacientes (15,2%) tuvieron ganglios histológicamente positvos. Se encontraron metástasis en ganglios yugulares con ganglios centrales negatvos (metástasis "skip") en 12 casos (2,76%). El análisis multvariado mostró que la edad menor de 45 años (p = 0,02), la invasión extra-capsular (p = 0,003) y adenopatas palpables (p = 0,001) fueron factores de riesgo independientes de metástasis ganglionar. Estos factores, en conjunto, tuvieron alta especificidad (99,7%) y baja sensibilidad (19,7 %).
Conclusiones: la estrategia quirúrgica empleada permitó diagnosticar metástasis ganglionares tanto en compartmento central como lateral; esto es de particular importancia ya que a pesar de que algunos de los factores estudiados tuvieron valor predictor de ausencia de metástasis ganglionar se requieren variables adicionales para predecir presencia de enfermedad regional en este subgrupo de pacientes con cáncer de troides.

Palabras claves: carcinoma papilar de troides, microcarcinoma, metástasis ganglionares.

AbSTRACT

Background: surgical management of lymph nodes in papillary thyroid microcarcinoma is controver-sial due to its excellent overall prognosis.
Objetve: to quantfy the frequency and patern of lymph node metastasis in patents operated on for papillary thyroid microcarcinoma and to identfy predictve factors of regional disease. Seg: private practice. Design: retrospectve, observatonal.
Populaton: between June 2002 and June 2012, 434 patents with papillary thyroid microcarcinoma underwent total thyroidectomy and therapeutic neck dissecton only when there was biopsy proved lymph node metastasis.
Method: review of clinical records and pathological reports.
Results: 66 patents (15.2 %) had histologically positve lymph nodes. Metastasis in jugular lymph no-des with normal central nodes (skip metastasis) was found in 12 (2.76 %) cases. Multvariate analysis showed that less than 45 years (p = 0.02), extracapsular invasion (p = 0.003) and palpable adenopathy (p = 0.001), were independent risk factors of lymph node metastasis. These factors, together, had high specificity (99.7 %) but low sensibility (19.7 %).
Conclusions: surgical strategy employed allowed to diagnostic lymph node metastases in both central and lateral compartments; this is of particular importance because even though some of the factors studied proved to be predictve of lack of lymph node metastases, additonal variables are needed to predict presence of regional disease in this subset of thyroid cancer patents.

Key words: papillary thyroid carcinoma, microcarcinoma, lymph node metastasis.

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Introducción

El microcarcinoma papilar de troides es aquel carcinoma papilar cuyo tamaño no supera los 10 mm, según lo defne la Organización Mundial de la Salud.⁹ También la últma edición del Manual de estadificación de tumores del American Joint Commitee on Cancer reconoce su importancia y establece la división de la categoría T1 (tumores de hasta 20 mm) en dos subgrupos: T1a, tumores de hasta 10 mm, y T1b, tumores mayores de 10 pero no mayores de 20 mm.¹

En los últmos años se ha registrado un aumento en el diagnóstico del microcarcinoma de troides y se lo ha atribuido a la difusión del empleo de la eco-grafa de alta resolución y de la biopsia por punción con

control ecográfico.^5,16

La metástasis ganglionar en el carcinoma papilar de troides está asociada a una mayor recidiva loco-rregional y, en mayores de 44 años, a una disminución del intervalo libre de enfermedad y de la supervivencia alejada.^2,15,16 Se clasifica como N1a si el ganglio se encuentra en el compartmento central (grupo VI) o N1b si está comprometdo el compartmento lateral (grupos I, II, III, IV o V). En los pacientes mayores de 44 años, N1a corresponde a estadio III, y N1b a estadio IV A.¹

El microcarcinoma papilar de troides plantea interrogantes en el manejo ganglionar.¹⁶ Algunos investgadores consideran adecuada una observación sin tratamiento actvo,¹³ otros recomiendan el vaciamiento electvo del compartmento central en todos los casos,²¹ otros lo hacen guiados por los factores de riesgo,¹⁹ y otros emplean también la ecografa de cuello para la detección preoperatoria de metástasis ganglio-nares subclínicas.³

Los autores realizan desde hace varios años la exploración sistemática y biopsia de los ganglios de los compartmentos central y lateral en todos los operados por carcinoma de troides, como ya fue oportunamente

publicado.⁷

El objetvo del presente informe es cuantficar la presencia y patrón de distribución de las metástasis ganglionares en pacientes operados por microcar-cinoma papilar de troides mediante la exploración sistemática de los compartmentos central y lateral, y correlacionar las metástasis ganglionares con variables clínicas, ecográficas y patológicas a fn de determinar factores predictores de enfermedad regional.

Material y métodos

El diseño de este estudio fue retrospectvo, de corte transversal, observacional y comparatvo. Los datos fueron obtenidos de la revisión de las historias clínicas y protocolos de anatomía patológica de los pacientes operados por patología maligna de troides entre junio de 2002 y junio de 2012 por dos de los autores

(JEF y MRM), exclusivamente en la práctica extrahospi-talaria, en la ciudad de Buenos Aires.

Sobre una cohorte de 1006 intervenidos por carcinoma diferenciado de troides en el período, se incluyeron pacientes de uno u otro sexo, sin límite de edad, operados en forma primaria por microcarcino-mas de troides (hasta 10 mm en su mayor diámetro según hallazgo de patología; en los carcinomas mult-céntricos se sumaron los tamaños).

Se encontraron 460 enfermos (45,72%) con dichas características: 455 con carcinoma papilar, 3 con carcinoma folicular y 2 con carcinoma de células de Hürthle. Debido a que estos dos últmos tpos histológicos son infrecuentes, tenen un comportamiento algo diferente del papilar y no presentaron metástasis ganglionares, fueron excluidos de la serie.

A fn de poder evaluar la estrategia de manejo de los ganglios cervicales se excluyeron también 21 casos en los que el carcinoma resultó ser un hallazgo del estudio histológico diferido y fue desconocido durante la intervención. Por lo tanto, consttuyen la población del presente análisis 434 pacientes.

La técnica empleada fue la troidectomía total, con inspección y biopsia intraoperatoria de los ganglios del compartmento central, y biopsia sistemática de los ganglios yugulares homolaterales al tumor; se exploraron ambos lados del cuello en los carcinomas bilaterales. En caso de comprobarse metástasis ganglionar, se realizó vaciamiento del compartmento afectado: com-partmento central (grupo VI) y lateral (grupos II a V). Para el análisis de los factores de riesgo de metástasis ganglionar fueron seleccionadas las siguientes variables: edad (menor de 45 años y 45 años o más), sexo, tamaño tumoral (en mm), multicentricidad, invasión extracapsular y presencia de adenopatas cervicales palpables, y fueron enfrentadas con el evento metástasis ganglionar cervical. Las categorías de edad se eligieron por ser las usadas en la estadificación M.¹

Se establecieron también los índices de utli-dad diagnóstica de la ecografa cervical preoperatoria para el diagnóstico de metástasis ganglionar, en un subgrupo de 187 pacientes de la serie operados más recientemente y a quienes se les efectuó este estudio.

Para el análisis estadístico, los datos fueron volcados en una base de datos y luego analizados empleando el paquete estadístico SPSS 16 BY SPSS (1989-2007). Se determinaron las estadísticas descriptvas adecuadas para cada variable según su escala de medición y distribución.

Cuando fue necesario se realizaron los siguientes cálculos: estmación de intervalos de confanza del 95%, odds rato (razón de momios o productos cruzados), chi cuadrado, prueba de Fisher, prueba de Kolmogorov-Smirnov, prueba de la t de Student y análisis multvariado de regresión logíst-ca binaria. El nivel de significación establecido fue un error alfa de 0,05.

Resultados

El promedio de edad fue 46 años (+ 12,14), con rango entre 13 y 82; 213 (49%) fueron menores de 45 años y 221 (51%) tuvieron 45 años o más; 357 (82%) fueron mujeres y 77 (18%) varones.

El promedio de tamaño tumoral fue 7,3 mm (+ 2,24) y rango entre 1 y 10 mm. Se encontraron 94 (21,7%) de hasta 5 mm y 340 (78,3%) entre 6 y 10 mm.

Los subtpos histológicos encontrados fueron: clásico en 363 casos (83,6%), variante folicular en 57 (13,1%), esclerosante en 10 (2,3%) y de células altas en 4 (0,92%).

Se comprobó multicentricidad en 76 (17,5%) oportunidades, invasión extracapsular en 79 (18,2%), adenopatas cervicales palpables en 14 (3,2%) y patología benigna asociada en 235 (54,1%).

Se registraron 13 casos de hipocalcemia sin-tomática transitorias (2,9%), 5 enfermos que fueron reoperados por hematomas incipientes no sofocantes (1,15%) y 4 pacientes con paresia transitoria de cuerda vocal homolateral al tumor (0,92%).

De los 13 casos de hipocalcemia, en 3 coincidieron con linfadenectomía del compartmento central, y en 5 con patología benigna asociada (en 3 con troidi-ts linfocitarias y en 2 con bocio mulodular).

Existeron metástasis ganglionares en 66 casos (15,2%), distribuidas en los compartmentos central y lateral según se describe en la tabla 1.

En todos los casos fueron homolaterales al tumor. No hubo metástasis ganglionares bilaterales en la serie.

El promedio y desvío estándar (DS) de ganglios extrpados y de ganglios positvos en cada compar-tmento se detallan en la tabla 2. Es posible apreciar que no existen diferencias entre los encontrados en los compartmentos laterales con metástasis "skip" (con ganglios centrales negatvos) y en aquellos con ganglios centrales positvos.

Los pacientes con metástasis tuvieron un promedio de edad menor que aquellos sin metástasis (42,3 + 11,956 versus 46,7 + 12,075, p = 0,007). Según las categorías establecidas se encontró que los operados de hasta 44 años tuvieron metástasis en el 18,8%, mientras que aquellos con 45 años o más en el 11,8% (p = 0,02).

Los pacientes de hasta 44 años tuvieron una razón de chances (OR) 1,734 veces mayor de tener metástasis ganglionares que los de 45 años o más (IC 95% 1,016-2,959).

Se observó que no existe un salto abrupto a los 45 años sino que la probabilidad disminuye paulatinamente a medida que la edad de los pacientes aumenta (Fig. 1).

En relación con el sexo, si bien existeron metástasis ganglionares con mayor frecuencia en los varones 19,4% (15/77) que en las mujeres 14,2% (51/357), la diferencia no fue estadísticamente significatva (chi cuadrado = 0,953; p = 0,329).

 

 

No se comprobó diferencia en el tamaño tumoral de los operados con metástasis ganglionares (7,54 mm + 2,14) frente a quienes no las tuvieron (7,34 mm + 2,26) (t de Student = 0,666; p = 0,432). Tampoco existó diferencia entre los grupos de hasta 5 mm (13/94) y de 6 a 10 mm (53/340) (chi cuadrado = 0,067; p = 0,796).

Fueron estadísticamente significatvas las diferencias entre los porcentajes de multicentricidad (p = 0,015), invasión extracapsular (p = 0,003) y adenopatas palpables (p < 0,001) en relación con la presencia de metástasis ganglionar, según se describe en la tabla 3.

El análisis multvariado de regresión logística mostró que las variables que resultaron de valor pro-nóstico independiente para metástasis ganglionar fueron edad menor de 45 años (p < 0,0001), presencia de adenopatas palpables (p < 0,0001) y la invasión extra-capsular (p = 0,008).

Mediante el empleo de una ecuación (fórmula) que incluye estas tres variables fue posible predecir correctamente en el 99,73% de la serie la ausencia de metástasis, y en el 19,7% la presencia de metástasis ganglionares.

A un subgrupo de esta misma cohorte integrada por 187 enfermos, operados más recientemente, se les realizó ecografa cervical en el preoperatorio a fn de investgar la presencia de metástasis ganglionares. Los resultados se expresan en la tabla 4.

Discusión

Uno de los debates actuales sobre el microcar-cinoma de troides consiste en si debe manejarse de la misma manera que los carcinomas de mayor tamaño, ya que parecen compartr los mismos factores pronós-ticos y de riesgo de metástasis ganglionar.¹⁶

Las guías de manejo de la American Thyroid Associaton recomiendan el vaciamiento terapéutico, central o lateral, ante la evidencia de metástasis gan-glionar, y afrman que el vaciamiento central electvo puede ser realizado en el carcinoma papilar "especialmente en tumores primarios avanzados (T3 o T4)", sin mencionar específicamente los microcarcinomas.⁴

La Guía de Tratamiento de 2013 de NCCN (Natonal Comprehensive Cancer Network), de Estados Unidos, en lo referente a pacientes en quienes se realiza troidectomía total señala: "Si los ganglios fueran negatvos, considerar el vaciamiento ganglionar del compartmento central", y hace un llamado: "El posible beneficio de reducir la recidiva regional debe ser balanceado con el riesgo del hipoparatroidismo".¹⁰

Es evidente que la mejor conducta ante la metástasis ganglionar es la resección quirúrgica, tanto para prevenir la recidiva ganglionar como para establecer un pronóstico e indicar un tratamiento acico. Pero es necesario también disminuir la morbilidad operatoria.

A diferencia de lo que ocurre en el melanoma y en el cáncer de mama, la biopsia del ganglio cenela en cáncer de troides no permitó reproducir las tasas de identficación, exacttud y falsos negatvos que validen su empleo.^6,18

Ante la falta de evidencia clínica de compromiso ganglionar, actualmente las estrategias por seguir pueden ser: a) la observación, b) el vaciamiento elect-vo a todos los pacientes, con el consiguiente aumento de la morbilidad entre quienes no lo necesitan, c) el vaciamiento guiado por los factores clínicos de riesgo de metástasis ganglionar: edad, sexo, tamaño tumo-ral, multicentricidad, invasión extracapsular, o d) por la ecografa cervical preoperatoria.

Con respecto a la observación, Ito y cols. encontraron solo 1,2% de metástasis ganglionar en el compartmento lateral en 162 pacientes que no fueron inicialmente operados y sometdos al control periódico. Ello contrastó con el 50% de metástasis ganglionar encontrado en los enfermos que fueron operados como tratamiento primario. Esto indicaría que no todas las metástasis ganglionares tendrían relevancia clínica, pero es un estudio con un seguimiento relatvamente corto.¹³

Wada y cols., de Japón, compararon los resultados de 235 pacientes que recibieron vaciamiento pro-fláctico por microcarcinoma papilar de troides con 155 pacientes en quienes el microcarcinoma fue un hallazgo incidental y no recibieron tratamiento ganglionar. La recurrencia regional fue de 0,43% y de 0,65%, respec-tvamente, por lo que no recomiendan el vaciamiento selectvo.²⁰

Otros trabajos estudiaron la frecuencia y los factores de riesgo de metástasis ganglionares en micro-carcinomas con vaciamientos electvos.

Zhao y cols., de China, analizaron 212 pacientes con microcarcinoma tratados mediante linfadenec-tomía reglada del compartmento central y comprobaron metástasis ganglionar en el 37,3% de los casos. Los factores predictores de metástasis ganglionar fueron edad menor de 45 años, sexo masculino, infltración local y multfocalidad. No describen las complicaciones posoperatorias y solo informan que "no ocurrieron complicaciones posoperatorias serias". También incluyen en el mismo informe un metanálisis de 9 publicaciones sobre microcarcinoma de troides con vaciamiento central electvo; encontraron una frecuencia de metástasis ganglionares en asiáticos del 42,3% y en occidentales del 10,7%, relacionada con la multfocali-dad.²³

Chung y cols., de Corea, revisaron 245 pacientes con microcarcinoma papilar de troides. Encontraron 21% de metástasis ganglionar en los tratados con vaciamiento central electvo y 51,3% en aquellos tratados con vaciamiento central y lateral. Los factores de riesgo también estuvieron relacionados con menor edad, mayor tamaño tumoral, multicentricidad, invasión extracapsular e invasión linfática. En esta cohorte tuvieron un 7,7% de metástasis "skip".³

En la serie aquí presentada se encontró un 15,2% (66/434) de metástasis ganglionares, incluyendo 12 casos (2,76%) de metástasis "skip". Representaron el 18,18% del total de metástasis ganglionares (12/66). En

la casuística presentada previamente por los autores, empleando la misma técnica en 600 pacientes con un promedio de tamaño de 14,10 mm, si bien las metástasis "skip" fueron del 4,83%, en relación con los ganglios positvos, representaron un valor similar al hallado en los microcarcinomas (20%).⁷

Frazell y Foote, en 1955, ya publicaron la frecuencia de metástasis en los diferentes grupos ganglio-nares en pacientes con cáncer de troides y mostraban un mayor número en los grupos yugulares que en los centrales, lo que supone las metástasis "skip".

Lombardi y cols., de Italia, estudiaron 933 operados por microcarcinomas de troides en un área de bocio endémico. Tuvieron 6,6% de metástasis gan-glionares (62/933). Incluyeron enfermos con distos tpos de cirugías, sin vaciamientos electvos. Encontraron que la edad menor de 45 años, el tamaño mayor de 5 mm, la invasión extracapsular y la multfocalidad fueron factores de riesgo de metástasis ganglionar. Registraron 3,1% de recurrencias regional y sistémicas con un seguimiento promedio de 35,5 meses; las variables asociadas a dichas recurrencias fueron enfermedad multfocal, metástasis ganglionar y el número de ganglios extrpados.¹⁴

Todo ello indica que los microcarcinomas comparten los mismos factores de riesgo de metástasis gan-glionar que los tumores de mayor tamaño.¹⁶

Un metanálisis sobre los beneficios del vaciamiento electvo del compartmento central no encontró diferencia significatva en las tasas de recidiva ganglio-nar, pero sí un aumento en el índice de hiparatroidismo posoperatorio.²²

Otros trabajos permiten comprobar que la recidiva regional aumenta su frecuencia a medida que se prolonga el seguimiento.

Hay y cols., de la Clínica Mayo, hallaron 30% de compromiso regional en 900 microcarcinomas; con un promedio de seguimiento de 17,2 años, la tasa de recidiva a 20 y 40 años fue del 6 y 8%, y estuvo vinculada a la multfocalidad y a la metástasis ganglionar.⁸

Noguchi y cols., también de Japón, en 2008, comunicaron la experiencia con 2070 pacientes operados por microcarcinoma papilar de troides y con un seguimiento de 35 años. La recidiva fue del 14% en los tumores de entre 6-10 mm y del 3,3% en los menores. Los mayores de 55 años tuvieron un 40% de recidiva, mientras que los menores solo tuvieron un 10%. El 99% de las recidivas ocurrieron inicialmente en el cuello. Si bien es la serie con mayor población y más prolongado seguimiento, debe considerarse que el tratamiento de elección fue la hemitroidectomía y que emplearon el yodo radiactvo solo ante metástasis a distancia.¹⁷

La ecografa preoperatoria está siendo actualmente recomendada para la detección de metástasis ganglionar subclínica. Sin embargo, algunos trabajos informan una sensibilidad en el compartmento central del 30% para carcinoma papilar y del 10% para micro-carcinomas.^11,12

También en la presente casuística, la ecografa demostró tener una baja sensibilidad para la detección de metástasis ganglionar, del 40% en el compartmen-to central y del 66% en el lateral; por lo tanto, ante un resultado negatvo no se debe evitar una exploración quirúrgica. Por tal motvo, actualmente los autores se encuentran confeccionando con algunos ecografistas un score que permita una mayor exacttud diagnóstica. La determinación de la mutación BRAF V600E podría ser un factor predictor de metástasis ganglionar, pero

los estudios aún no son concluyentes.²¹

La fortaleza del presente estudio reside en que se trata de una serie numerosa y consecutva sometda a una misma técnica quirúrgica por el mismo equipo. Sus limitaciones consisten en: 1) no poder establecer los falsos negatvos de los muestreos ganglionares por no haberse efectuado vaciamientos electvos, 2) no contar con un seguimiento completo que permita conocer la seguridad oncológica de la estrategia seguida. Finalmente, en respuesta a los objetvos propuestos y sobre la base de los resultados obtenidos es posible concluir que con la exploración y biopsia sistemática de los compartmentos cervicales en este grupo de pacientes fue posible detectar un 15,2% (66/434) de metástasis ganglionares, incluyendo 12 casos de metástasis “skip” (2,76% de la serie, 18,18% de los individuos con metástasis). La edad menor de 45 años, la invasión extracapsular y la presencia de adenopatas palpables tuvieron valor pronóstico independiente. Con la combinación de variables fue posible predecir la ausencia de metástasis en el 99,73% de los casos, pero la existencia de metástasis solo en el 19,7% de la población. De esta forma, aunque es posible sospechar la metástasis ganglionar basándose en los mismos factores de riesgo que en los tumores de mayor tamaño, no es posible establecerlo con suficiente exacttud como para indicar el vaciamiento. Tampoco la ecografa demostró una sensibilidad suficiente.

Por lo tanto, mientras no se cuente con otros factores de mayor exacttud, la estrategia aquí empleada es recomendable para diagnosticar enfermedad ganglionar subclínica, ya que demanda pocos minutos, carece de complicaciones, permite indicar vaciamientos ganglio-nares terapéuticos y tratamiento acico, y evitar los vaciamientos electvos, con su innecesaria morbilidad.

Agradecimiento: al Dr. Vicente C. Castglia, por su asistencia en la metodología y en la elaboración estadística.

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