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Revista argentina de cirugía

versión impresa ISSN 2250-639Xversión On-line ISSN 2250-639X

Rev. argent. cir. vol.107 no.1 Cap. Fed. mar. 2015

 

Articulo original

Predictores de metástasis de ganglio centinela en melanoma cutáneo

Predictors for sentinel lymph node metastasis of cutaneous melanoma

 

Francisco Schlotmann, Emmanuel E. Sadava, Ana Campos Arbulú, Juan M. Fernández Vila, Norberto A. Mezzadri

Hospital Alemán de Buenos Aires. Buenos Aires, Argentina

Correspondencia: Francisco Schlotmann fischlotmann@hotmail.com


RESUMEN

Antecedentes: se han descripto múltiples factores de riesgo para el compromiso del ganglio centinela en melanoma cutáneo, pero existe discrepancia en cuanto a la importancia de cada uno de ellos. El objetivo de este estudio fue identificar factores predictores de metástasis del ganglio centinela en pacientes con melanoma cutáneo.
Material y métodos: se incluyeron los mapeos linfáticos realizados en pacientes con melanoma cutáneo entre 2001 y 2013. Se evaluaron variables demográficas y características del tumor primario. Se realizaron análisis univariado y multivariado en busca de factores predictivos del compromiso del ganglio centinela.
Resultados: en el período citado se efectuaron 117 mapeos linfáticos; 25 pacientes (21,3%) presentaron ganglio centinela positivo. La edad y la localización de la lesión primaria no se asociaron con riesgo de metástasis linfática. Los melanomas con espesor de 1 a 4 mm se asociaron con mayor compromiso ganglionar que aquellos con espesor menor de 1 mm, y aquellos con espesor mayor de 4 mm tuvieron aún mayor tasa de ganglio centinela positivo. La presencia de ulceración y el tipo histológico nodular tuvieron mayor compromiso del ganglio centinela. La regresión tumoral y el número de mitosis no se relacionaron con la positividad del ganglio centinela. En el análisis multivariado solo el índice de Bres-low mayor de 4 mm y el tipo histológico nodular presentaron significación estadística.
Conclusiones:
la ulceración, el índice de Breslow y el tipo histológico nodular se asocian a mayor compromiso del ganglio centinela. El índice de Breslow y el tipo histológico nodular serían predictores independientes de compromiso ganglionar en melanoma cutáneo.

Palabras clave: melanoma cutáneo, ganglio centinela, mapeo linfático.

ABSTRACT

Background: multiple risk factors have been described in order to predict sentinel lymph node (SLN) compromise in patents with cutaneous melanoma. However, there is no agreement as to the impor-tance of each of those factors. The aim of this study was to identify risk factors of SLN metastasis.
Methods:
consecutive SLN biopsies in patents with cutaneous melanoma in the period 2001-2013 were included. Demographic factors and primary tumor characteristics were evaluated and univariate and multivariate analyses were performed.
Results: of 117 SLN biopsies, 25 patents (21.3%) had a positive SLN. Age and tumor locaton were not associated with risk of lymphatic metastasis. Patents with Breslow thickness 1-4 mm were associated with more nodal involvement than those with thickness < 1mm and those with > 4mm had even higher rate of positive SLN. Ulceraton and nodular histology showed higher SLN compromise. Tumor regres-sion and number of mitoses were not associated with positive SLN. In the multivariate analysis Breslow thickness > 4mm and nodular histologic type showed statstical significance.
Conclusions: ulceraton, Breslow thickness and nodular histologic type are associated with the SLN status. Furthermore, Breslow thickness and nodular histologic type could be independent predictor factors of SLN involvement.

Keywords: cutaneous melanoma, sentinel lymph node biopsy, risk factor.


 

Introducción

La biopsia del ganglio centinela mediante la técnica del mapeo linfático es un estándar de cuidado en pacientes con melanoma cutáneo, con ganglios clínicamente negativos y riesgo aumentado de compromiso ganglionar.

Numerosos factores predictores de metástasis de ganglio centinela en melanoma cutáneo han sido estudiados en los últmos años. Entre ellos se destacan:

la edad,1, 2, 3 el sexo,4 la localización del tumor,3, 5 el tipo histológico,6, 7 el espesor de Breslow,3 la ulceración,3, 8 la invasión linfovascular,6, 8 el índice mitótico 2, 5, 6 y la regresión tumoral.9, 10

Actualmente no existe un consenso en cuanto a la importancia que tenen algunos de ellos. Por ser en ocasiones contradictorios los resultados de los diferentes estudios, muchos de los factores analizados no han logrado modificar las indicaciones actuales del mapeo linfático.

El objetivo de este trabajo es identificar factores predictores de metástasis del ganglio centinela en pacientes con melanoma cutáneo que se asisten en nuestra insttución.

Material y métodos

Se realizó un análisis retrospectivo de todos aquellos pacientes con melanoma cutáneo a los que se les realizó mapeo linfático en un centro de referencia, en el período comprendido entre enero de 2001 y marzo de 2013.

La base de datos fue cargada de manera prospectiva por médicos residentes avanzados, designados para dicha tarea. Todas las cirugías fueron realizadas o supervisadas por los mismos dos cirujanos pertenecientes al sector de Cirugía Oncológica del Servicio de Cirugía General. Se incluyeron en el trabajo todos los mapeos linfáticos en los cuales se encontró el ganglio centinela.

Aquellos pacientes con indicación de mapeo linfático (variable según el momento cronológico de la muestra) fueron sometidos a una linfocentellografa preoperatoria con inyección de radiotrazador Tecnecio 99 perilesional en busca de los sitos de migración del marcador. Al identificar el ganglio centinela captante se obtene un gráfico con la localización del ganglio y el intervalo de tempo que demoró en migrar el trazador. Además se realiza una marcación a nivel de la proyección cutánea donde se encuentra el ganglio para facilitar su hallazgo intraoperatorio. En la cirugía se inyecta azul patente a nivel subdérmico perilesional y luego de la espera del intervalo de tempo informado en la linfocentellografa se comienza la disección ganglionar orientada sobre la base de la marcación cutánea. Una vez identificado el ganglio teñido de azul, este se somete a la detección de las cuentas por segundo del radio-trazador mediante el empleo del gammaprobe para la

confrmación del hallazgo. Una vez resecado, el ganglio se envía para su estudio histopatológico en forma diferida, y se continúa con la resección de la lesión primaria con los márgenes adecuados según el espesor de Bres-low. En caso de confrmarse la metástasis ganglionar en el resultado patológico diferido, se indica un vaciamiento ganglionar del terreno afectado en una segunda cirugía.

Los factores de riesgo analizados fueron: edad, sexo, localización, tipo histológico, índice de Breslow, ulceración, regresión tumoral y mitosis por campo. La invasión linfovascular no pudo ser incluida en el estudio debido a que más del 50% de la muestra no tenía informado dicho factor.

Se realizó un análisis estadístico con estudio univariado y multivariado de las variables estudiadas a través de las pruebas chi cuadrado tomando como sig-nificativa aquella p < 0,05. Se empleó el paquete esta-dístico SPSS v 20.

Resultados

En el período estudiado se operaron 393 pacientes con melanoma cutáneo y se realizaron 118 mapeos linfáticos. En un solo paciente no se encontró el ganglio centinela y se obtuvo, así, una tasa de hallazgo del 98,3%. Las características clínicas e histopatoló-gicas de los pacientes con estudio del ganglio centinela se describen en la tabla 1.

La presencia de metástasis linfática en el estudio histopatológico diferido se evidenció en 25 pacientes (21,3%).

Los resultados de los análisis univariado y mul-tivariado de factores predictores de metástasis linfática en el ganglio centinela se presentan en la tabla 2. La edad (dividiendo la población entre mayores y menores de 65 años) y el sexo no mostraron diferencias en cuanto al compromiso ganglionar. La localización de la lesión primaria tampoco se asoció a riesgo de metástasis linfática. Los pacientes con melanomas de espesor 1-4 mm se asociaron a mayor compromiso ganglionar que aquellos con espesor < 1 mm (23,1% vs. 4,7%, p: 0,05), y, cuando se compararon aquellos con espesor > 4 mm con los de < 1 mm, la diferencia de ganglio cen-tinela positivo fue aún mayor (35,7% vs. 4,7%, p: 0,01). La regresión tumoral y el índice mitótico no se relacionaron con la positividad del ganglio centinela. La presencia de ulceración se asoció de manera significativa con la afectación ganglionar frente a aquellos no ulcerados (34,8% vs. 13,5%, p: 0,008). El tipo histológico nodular en comparación con los demás tipos histológicos fue también un predictor de metástasis linfática (44,8% vs. 13,63%, p: <0,001).

En el análisis multivariado, el tipo histológico nodular y el índice de Breslow > 4 mm se hallaron como predictores independientes de metástasis en el ganglio centinela.

 

Discusión

En este estudio, el 21,3% de los mapeos linfáticos resultaron positivos para metástasis de melanoma. Esta cifra está acorde al con el resto de las publicaciones, como describen Sartore y cols.(16,9% 2) y White Jr y cols.(16,3% 3).

Son múltiples los trabajos que mencionan la edad como un factor infuyente en la positividad del ganglio centinela. Si bien la edad sería un factor pronós-tico adverso en el melanoma cutáneo,11el compromiso ganglionar en los pacientes añosos suele ser inferior al de los pacientes más jóvenes. Esto se debería a una disfunción linfática que se hace más manifesta con el correr de los años,12 pero a edades avanzadas es más frecuente la recaída local o bien la diseminación sisté-

mica por vía hemática y no tanto el compromiso gan-glionar. White Jr. y cols. demuestran que en menores de 30 años el ganglio centinela es positivo en el 22,4% de los pacientes, y solamente en el 13,5 % de los mayores de 70 años.3 En nuestro análisis, los mayores de 65 años presentaron menor tasa de ganglio centinela positivo, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa.

La localización del tumor es otro de los factores estudiados en cuanto a su relación con el compromiso ganglionar en el melanoma cutáneo. Si bien en este estudio la localización en el tronco presentó más frecuencia de metástasis linfática, esta diferencia tampoco fue significativa. Fadaki y cols.13 sostenen que aquellos melanomas que asientan en cabeza y cuello son los que poseen menor tasa de ganglio centinela positivo (10,8%), en comparación con los de las extremidades (16,8%) y el tronco (19,3%).

 

 

El espesor de Breslow está considerado en la gran mayoría de los trabajos como un factor de mal pronóstico y predictor del estado ganglionar del paciente.3, 14, 15 En esta serie, la diferencia de compromiso del ganglio centinela fue notoria comparando los diferentes niveles de espesor. En pacientes con melanomas de espesor < 1 mm, solo el 4,7% presentó metástasis en ganglio centinela, mientras que el 23,1% de los pacientes con Breslow 1-4 mm y el 35,7% de aquellos con Breslow > 4 mm tuvieron compromiso ganglionar. White Jr y cols. presentan resultados similares, con po-sitividad del 6,1% en melanomas < 1 mm y del 32,7% en aquellos > 4 mm.3 Al analizar los melanomas de espesor fino, Venna y cols.16 hallan un 7% de compromiso de ganglio centinela en melanomas T1 (espesor < 1 mm). Sin embargo, logran determinar aquellos factores predictores de metástasis ganglionar en este grupo de pacientes:, edad < 43 años, Breslow 0,8-1 mm, locali-zación en el tronco y escasa infltración linfocítica. Sin ninguno de estos factores presentes solo el 3% registró centinela positivo, mientras que, si aparecían los 4 factores, la afección ganglionar ascendía a un 30%.

Los diferentes subtipos histológicos de melanoma cutáneo tendrían diferente tasa de compromiso ganglionar, aunque esto no se ve refejado en la mayoría de las publicaciones. En este estudio, el melanoma nodular, en comparación con el resto de los subtipos, presentó ampliamente mayor nivel de afección ganglionar (44,8% vs. 13,63%). La fase de crecimiento vertical de inicio, su casi inexistente crecimiento radial y la afinidad por la diseminación linfática del subtipo nodular explicarían el peor pronóstico de estos pacientes. Cadili y cols.17 encuentran que hasta un 52% de los pacientes con melanoma nodular presentan metástasis en el ganglio centinela. Egger y cols.18 analizan los factores pronóst-cos en pacientes con melanoma nodular y determinan que el estado del ganglio centinela en estos pacientes es un predictor de sobrevida y de período libre de enfermedad. Consideramos importante este hallazgo, ya que la mayoría de los trabajos publicados no refleja la importancia del subtipo histológico nodular como factor de riesgo para el compromiso del ganglio centinela.

También la ulceración es un factor de riesgo ampliamente reconocido de metástasis linfática, incluido en la mayoría de las guías de tratamiento como indicación de mapeo linfático independientemente del espesor de Breslow. De hecho, son varios los autores que sugieren el mapeo linfático en aquellos melanomas de espesor < 1 mm que presentan ulceración. Han y cols. 19 sostenen que, en los melanomas de espesor > 0,76 mm, la ulceración es un predictor de metástasis del ganglio centinela. En esta serie, un 34,8% de los melanomas ulcerados presentaron compromiso del ganglio centinela. Sumado a esto, De Vries y cols.20 expresan que la presencia de ulceración y el estado del ganglio centinela son los factores pronósticos más importantes de sobrevida y período libre de enfermedad.

Ciertos elementos pronósticos como la regresión tumoral y el índice mitótico se encuentran actualmente en debate con resultados contradictorios. En cuanto a la regresión tumoral, durante muchos años fue considerada como un factor de mal pronóstico: dicho factor podría subestmar el espesor de la lesión otorgándole un riesgo metastásico mayor.21En los últ-mos años, la tendencia ha ido variando y los resultados de los estudios describen la regresión tumoral como un factor de buen pronóstico, o bien como un factor que no infuiría en el curso de los pacientes. Burton y cols.10 afrman que la presencia de regresión tumoral no predice el estado ganglionar de los pacientes con melanoma ni infuye en su sobrevida, y consideran que este factor no debería ser usado para la toma de decisiones en los pacientes con melanoma. White Jr y cols.3 sostenen que la ausencia de regresión tumoral sería un factor de riesgo para compromiso linfático y le otorgan a la regresión un papel protector y de buen pronóst-co. Esta regresión podría expresar una mejor respuesta inmunológica del paciente al tumor, y eso explicaría el beneficio de su presencia. En nuestro análisis, la regresión tumoral fue un factor de buen pronóstico con menos compromiso del ganglio centinela, aunque sin ser estadísticamente significativo. El índice mitótico, incorporado por la AJCC en 2010 para la estadificación del melanoma (T1a vs. T1b), también continúa en estudio para determinar su real impacto en los resultados del paciente. Roach y cols.22 afrman que el índice mitótico es un predictor débil del estado del ganglio centinela y no es un predictor de sobrevida. En coincidencia, en este estudio, el número de mitosis no predijo el compromiso del ganglio centinela.

Según nuestra experiencia, la ulceración, el índice de Breslow y el tipo histológico nodular fueron factores de riesgo para metástasis linfática en pacientes con melanoma cutáneo. El índice de Breslow y el tipo histológico nodular fueron predictores independientes de compromiso ganglionar. Más allá de sus limitaciones, nuestro estudio hace foco en la relevancia del tipo histológico nodular como factor pronóstico en melano-ma, observación que no ha sido tenida en cuenta por la literatura internacional.

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