ARTÍCULO DE REVISIÓN

Dehiscencias anastomóticas en coloproctología. Estado del arte

Anastomotic leaks in coloproctology. State of the art

 

Esteban G. Grzona, Lucas A. Quelin, Juan M. Sotelo, Víctor H. Serafini

Sector Cirugía Colorrectal y Coloproctología. Servicio de Cirugía General Sanatorio Güemes. Buenos Aires, Argentina.

Correspondencia: Esteban Grzona e-mail: egrzona@sg.com.ar

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

Recibido el 08 de agosto de 2017
Aceptado el 22 de febrero de 2018

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RESUMEN

Las dehiscencias anastomóticas constituyen la complicación cardinal en la cirugía colorrectal debido a las consecuencias que producen en el paciente y el sistema sanitario. Aunque se han identificado diversos factores asociados con su etiología, diagnóstico, tratamiento y pronóstico, la aparición de dehiscencias no ha disminuido.
Este trabajo constituye una revisión del estado actual de las fugas anastomóticas en cirugía colorrectal.

Palabras clave: Dehiscencia anastomótica; Cirugía colorrectal; Complicación posoperatoria; Cuidados posoperatorios.

ABSTRACT

Anastomotic leak is the cardinal complication in colorectal surgery due to its impact on patients and the healthcare system. Although several factors associated with its etiology, diagnosis, treatment and prognosis have been identified, the incidence of leaks is not decreasing. This paper reviews the current state of anastomotic leaks in colorectal surgery.

Keywords: Anastomotic leak; Colorectal surgery; `Postoperative complications; Postoperative care.

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Introducción

La dehiscencia anastomótica (DA) es la complicación más temida luego de una resección colorrectal debido a que se asocia a una alta morbimortalidad para el paciente. Si bien se han desarrollado múltiples avances en términos de cuidados perioperatorios y técnicos, esta complicación aún presenta cifras no despreciables por lo que tiene una gran relevancia y múltiples aristas para analizar. Según la literatura, la incidencia dentro de los 30 días posoperatorios oscila entre el 1 y el 20% según la ubicación, para las diferentes variantes de anastomosis utilizadas en cirugía colorrectal. Incluso, cuando se analizan series publicadas por equipos de alto volumen, la incidencia presenta una gran variación que oscila entre 1,6 y 9,9 %. GRADO 1C¹.
Otro problema para considerar, por básico que parezca, es que no existe una definición estándar para las DA. Se realizó un relevamiento sobre 97 estudios donde se encontraron 56 definiciones diferentes. Esta situación motiva una falta de uniformidad que les quita credibilidad a las cifras publicadas en los distintos estudios. Dicho de otra manera, "no hablamos de lo mismo, publicamos cosas diferentes". GRADO 1B². El International Multispecialty Anastomotic Leak Global Improvement Exchange (IMAGInE) propuso la siguiente definición: "Se denomina DA aquel defecto de la integridad en una unión quirúrgica entre dos vísceras huecas con comunicación entre los compartimentos intraluminal y extraluminal". Por otro lado, inicialmente, el UK Surgical Infection Study Group (SISG) las subdividió en: defectos menores, aquellos < 1 cm o que sean menores de un tercio de la circunferencia; y mayores, los defectos que superan el tercio circunferencial. Sin embargo, esta clasificación no tomaba en cuenta el impacto clínico de la DA, motivo por el cual el IMAGInE consensuó una nueva clasificación (Tabla 1). GRADO 1C¹.

Tabla 1

La presente revisión ha sido realizada considerando los niveles de evidencia propuestos por Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (http://www.GRADOworkinggroup.org) (Tabla 2).

Tabla 2

ensayo clínico aleatorizado

Etiología de las fugas anastomóticas

La etiología de la DA no puede atribuirse a una sola causa y parece responder a un final común de múltiples factores que al asociarse hacen proclive la aparición de esta complicación. La mayoría de los autores coinciden a grandes rasgos en la importancia de los aspectos microbiológicos, técnico-mecánicos, perfusionales y propios del paciente. A continuación trataremos lo más relevante de cada uno.

Bacteriología
El éxito de una anastomosis depende de una adecuada cicatrización desde que simplemente es sostenida por el material de sutura y se consolida definitivamente luego de un proceso biológico complejo. En este proceso, el cual ha sido sumamente estudiado en la piel, con cuatro fases bien definidas (hemostasis, inflamatoria, proliferación y remodelación), encontramos una gran diferencia que está dada por la existencia de la microbiota mixta que coloniza la luz. Al parecer esta flora aerobia y anaerobia está relacionada no solo con la mayor aparición de complicaciones sépticas sino también con la presencia de enzimas como las colagenasas y metaloproteinasas que dificultan la regeneración del estroma degradando tempranamente el colágeno y reemplazándolo con tejido de granulación. Múltiples investigaciones in vitro en ratas han estudiado la relación entre diferentes cepas bacterianas inoculadas (Pseudomonas, Enterococcus, Serratias, etc.) y su consiguiente aumento de incidencia de DA. Este es uno de los principales argumentos para el paradigma actual acerca de que la supresión o erradicación perioperatoria de tales microbios reduciría las tasas de filtración. Otro argumento que refuerza la importancia de la bacteriología en la fisiología enzimática es que la utilización de diferentes inmunomoduladores ha logrado inhibir, en modelos animales, la acción de metaloproteinasas que degradan el estroma aumentando la resistencia a presiones endoluminales crecientes para la ruptura anastomótica. GRADO 1C¹, GRADO 1A³.

Consideraciones técnicas y mecánicas
Distintos factores estrictamente técnicos inciden sobre el riesgo de una DA. Uno de los más estudiados es la tensión a la que se encuentra sometida la anastomosis. Varios informes sugieren que la tensión generada por fuerzas opuestas en el eje longitudinal impactan no solo sobre la biomecánica de la sutura sino también sobre su perfusión, ya sea por acción sobre la microvasculatura de la línea de sutura o por un fenómeno de tracción-compresión de los mesos. Sin embargo, el nivel de evidencia no es suficiente para demostrar este fenómeno que resulta de la lógica. También se ha demostrado que la indemnidad, el hermetismo y la continuidad de la sutura constituyen uno de los factores más importantes, independientemente del tipo de sutura utilizada. Los diferentes estudios comparativos entre suturas mecánicas y manuales presentan resultados disímiles, en favor y en contra de su empleo dependiendo de la patología y el tipo de resección realizada. Si bien la utilización de grapas es más cómoda y rápida para el cirujano, en algunos casos se ha relacionado con mayor tasa de estenosis y sangrados, por lo que debería ser valorada en cada caso. A grandes rasgos ningún estudio encontró diferencias con magnitudes de efecto significativas para elegir una u otra alternativa. Cuando se eligen las técnicas de grapado, además de la elección incorrecta en el tamaño de la grapa acorde con el tipo de tejido, se ha visto que el cruce de distintas líneas de grapado y el mayor número de disparos de cartuchos utilizados aumentan el riesgo de DA. GRADO 1C⁴.

Perfusión tisular
La perfusión tisular adecuada de los cabos anastomóticos es indispensable para que se complete el proceso cicatrizal sin complicaciones. Varios estudios experimentales que realizaron intervenciones para hipoperfundir una anastomosis demostraron el aumento de las DA. Al parecer, la perfusión tisular genera un aporte complejo de nutrientes, entre los cuales el oxígeno paradójicamente suele encontrarse con tensiones locales inferiores al 60%.
Muchas son las incógnitas aún no aclaradas sobre la perfusión; sin embargo, existen otros tantos factores ya estudiados. A grandes rasgos podemos clasificarlos en factores hemodinámicos, anatómico-técnicos y humorales. Entre los factores hemodinámicos se sabe que el hipoflujo sistémico así como el hipoflujo esplácnico generan hipoperfusión a nivel anastomótico con el consiguiente aumento de las DA. Por este motivo, la confección de una anastomosis técnicamente perfecta estará condenada al fracaso en un paciente mal perfundido a nivel sistémico o locorregional. En cuanto a los factores anatómicos y técnicos para tener en cuenta, debemos nombrar en primer lugar la calidad de los pedículos vasculares. La perfusión distal de cualquier cabo depende de vasos sanguíneos de diferente calibre. En cuanto a los vasos de gran calibre y mediano calibre, es fundamental el conocimiento anatómico de la irrigación colorrectal. Asimismo, debemos considerar que hasta un 30% de la población con anatomía normal tiene un soporte vascular proporcionado por la arcada de Riolano y la arteria marginal de Drummond, pobre o inexistente, delimitando así áreas de hipoperfusión. Dentro de estas se encuentran la válvula ileocecal, el ángulo esplénico (punto de Griffith) y la unión rectosigmoidea (punto de Sudek). Por otro lado, la preparación de los cabos debe garantizar la llegada de un meso bien irrigado libre de estiramiento, tensión o torsión. También es indispensable el respeto de los tejidos evitando la manipulación excesiva a fin de prevenir la formación de hematomas, edema y congestión venosa. La pregunta más interesante para contestar es: ¿Cuál es el método más eficaz para medir la perfusión? Clásicamente, la definición de la vitalidad para realizar la sección a nivel intestinal dependía de pruebas intraquirúrgicas de las cuales dispone el cirujano. Estas son la sección y prueba vascular de las arcadas marginales aledañas y la visualización de la vitalidad de la pared intestinal según su coloración. En los últimos años se han desarrollado métodos colorimétricos entre los cuales se destaca la medición de la profusión por fluorescencia, de la cual hablaremos en otro apartado.
Por último entre los factores humorales se ha demostrado que el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es el agente angiogénico más potente responsable del establecimiento del flujo colateral. Además se ha sugerido que el aumento del VEGF permite una respuesta compensatoria a la hipoxemia posoperatoria, lo cual se demostró en modelos animales. GRADO 1C¹.

Factores relacionados con el paciente
Existen múltiples estudios respecto de los factores que aumentan el riesgo de DA; estos pueden ser los relacionados con el paciente y los relacionados con eventos intraoperatorios (Tabla 3). La localización de la anastomosis es uno de los factores predictivos más notorios para la DA por trastornos perfusionales. Esto ha sido muy bien estudiado en anastomosis posteriores a una resección anterior baja que queda emplazada en la pelvis profunda, mostrando un aumento del riesgo de entre 3 y 9 veces para DA, sobre todo para aquellas con menos de 5 cm respecto del margen anal.

Tabla 3

A su vez varias experiencias publicadas sugieren que cualquier anastomosis por debajo de la reflexión peritoneal o por debajo de los 10 cm tiene un riesgo aumentado para una DA, motivo por el cual debe ser considerada una ostomía temporaria capaz de evitar las complicaciones graves como la sepsis pélvica. GRADO 2C⁵.
Desde hace algunos años, el tratamiento neoadyuvante ha tomado mucha relevancia en el tratamiento del cáncer de recto. Ha sido demostrado que la exposición a la radioterapia podría casi duplicar el riesgo de DA en expuestos (OR = 1,65). Sin embargo, este fenómeno depende del tiempo en el cual posteriormente se realiza la cirugía, ya que distintos estudios han demostrado que ‒luego de las tres semanas de administración‒ el riesgo cae considerablemente. Por otro lado, el efecto residual aumenta las chances de respuestas completas, motivo por el cual el riesgo en función de esta variable tiene un valor relativo. GRADO 1A⁶.

Diagnóstico

La percepción del cirujano demostró una sensibilidad y especificidad que no supera el 60%7,8. Por tal motivo, Karliczec y Dulk desarrollaron el Ducht Lekeage Score, un sistema de puntuación basado en 14 parámetros clínicos y de laboratorio con un rango de puntuación de 0 a 21 (Tabla 4), que presenta una mayor sensibilidad y especificidad con un puntaje superior a 3 puntos para determinar de manera temprana la probabilidad de una DA y así adoptar las conductas necesarias rápidamente evitando las secuelas sépticas (Fig. 1). GRADO 2A⁷, GRADO 1B⁸, GRADO 1C⁹.

Tabla 4

Figura 1. Algoritmo según puntuación del Dutch Leakage Score

Sincronización (Timing)
El diagnóstico precoz de la DA es muy importante para el éxito del tratamiento y para lograr disminuir la morbimortalidad. Las fugas menores tienden a diagnosticarse más tardíamente que las fugas mayores y frecuentemente son manejadas con un tratamiento conservador⁸. Por lo general, las DA que se producen en las primeras 24-48 horas luego de la cirugía están asociadas a causas mecánicas y estructurales, mientras que las causas relacionadas con la isquemia tienden a presentarse entre los 5-7 días. Este momento puede variar de un paciente a otro con una media general de 12 días. Sin embargo, aproximadamente un 50% fueron diagnosticadas en los primeros 7 días y menos del 15%,después de 30 días del procedimiento. GRADO 1C¹⁰.

Criterios bioquímicos
Con el objetivo de identificar una DA, antes de tener un impacto sistémico en el paciente, se han evaluado incrementos en diversos marcadores moleculares que pueden ocurrir antes que una leucocitosis. Los reactantes de fase aguda, debido a su naturaleza inespecífica, tienen una especificidad y valor predictivo negativo (VPN) alto con una menor sensibilidad y valor predictivo positivo. Se ha demostrado que la proteína C reactiva tiene un VPN entre el 89 y el 97% para la DA, específicamente en los días 3, 4 y 5 del posoperatorios. GRADO 1A¹¹.
En un metanálisis de Warschkow y col., que incluye seis estudios, un corte de 135 mg/L en el día 4 posoperatorio se tradujo en un valor predictivo negativo del 89% para las complicaciones infecciosas. GRADO 1A¹².
La PCR y otros parámetros bioquímicos detectan reacciones sistémicas, mientras que otras técnicas se aplican actualmente para detectar cambios locales, en el metabolismo y la isquemia yuxtaanastomótica. La microdiálisis de la cavidad peritoneal es una técnica que utiliza un catéter de dos lúmenes capaz de detectar cambios en la oxigenación local en el sitio de anastomosis. GRADO 1C¹³.
Algunos estudios han investigado el papel de los niveles de citoquinas en los fluidos del drenaje, demostrando un aumento en el primer día posoperatorio de los niveles de interleucina (IL-1, IL-6, IL-10) y factor de necrosis tumoral alfa. Estas pruebas continúan siendo objeto de estudio y se encuentran limitadas debido a la variabilidad del uso rutinario de drenajes. GRADO 1C¹⁴.

Estudios de imágenes
Los estudios de imágenes se utilizan como complemento del examen físico y de estudios de laboratorio con el objetivo de diagnosticar y manejar al paciente con sospecha de DA. En la actualidad, los dos estudios de imágenes más frecuentemente utilizados ante la sospecha de DA son la tomografía computarizada (TC) con sus variantes de utilización de contraste y los estudios endoluminales con contraste hidrosoluble.
GRADO 1C¹⁴. Aunque la extravasación del contraste rara vez es detectada, la identificación de hallazgos adicionales sugerentes de una DA, incluyendo el aire extraluminal y colecciones perianastomóticas después de las resecciones colorrectales, aumenta las tasas de detección de DA entre el 80 y el 100% (Fig. 2 A y B). En la reciente revisión sistemática de Daams y col., la mayoría de los autores concluyeron que la TC es el primer estudio de imagen de elección ante la sospecha de una DA. GRADO 1A¹⁵.

Prueba hidroneumática
Los cirujanos han intentado minimizar las complicaciones posoperatorias asociadas a filtraciones anastomóticas empleando pruebas intraoperatorias y maniobras para evaluar la integridad de la anastomosis. Se ha demostrado un beneficio moderado con el uso de la prueba hidroneumática y más recientemente adicionando la visualización endoscópica intraoperatoria de las anastomosis. Beard y col. demostraron que solo un 3,4% de los pacientes en quienes se reparó el defecto anastomótico luego de una filtración identificada mediante la prueba neumática tuvo manifestación clínica de DA, en comparación con un 10,14% sin la prueba. GRADO 1A¹⁵.
En una revisión sistemática que incluyó los ensayos aleatorizados con visualización endoscópica de la anastomosis colorrectal, se observó una tasa más baja de complicaciones anastomóticas en comparación con aquellos que no la hicieron (5,8% vs. 16%, p=0,024). GRADO 1C¹⁶.

Tratamiento de las fugas anastomóticas

Tratamiento conservador
Lo más importante a la hora de definir un tratamiento no operatorio es la selección del paciente. En ese caso, los pacientes candidatos a estos tratamientos son aquellos en los cuales se pueden objetivar signos indirectos de una fuga menor con nula o escasa contaminación perianastomótica y que tienen escaso impacto sistémico. Es válido aclarar que estos tratamientos solo deben llevarse a cabo si existe la posibilidad de un seguimiento estricto y una complejidad capaz de responder a dicha situación. Un tema importante para tener en cuenta es que no todas las DA son iguales debido a que las que se producen antes del quinto día posoperatorio suelen asociarse a fallas técnicas y requieren una reexploración temprana, a diferencia de las que se suelen presentar luego de ese tiempo y responden a isquemias de cabos que podrían tener más chances de respuesta a un tratamiento conservador. Existe consenso en diferentes publicaciones sobre el beneficio del reposo digestivo, la antibioticoterapia intravenosa y la alimentación parenteral. El tratamiento dependerá también de si el paciente requiere algún drenaje del foco séptico perianastmótico. Algunos pacientes con colecciones pequeñas inferiores a los 3 cm pueden prescindir del drenaje con buena respuesta al tratamiento antibiótico. Por otro lado, en muchos casos, un drenaje colocado durante la cirugía puede ser suficiente para dirigir dicha fuga; sin embargo,su colocación profiláctica ha sido desaconsejada por los resultados de múltiples metanálisis. En pacientes que requieren drenaje del foco séptico, el drenaje percutáneo se ha convertido en la estrategia de elección. Este ha demostrado una eficacia similar al drenaje quirúrgico, con las virtudes de la cirugía miniinvasiva. La mayoría de las series coinciden en una tasa de éxito superior al 80%, dependiendo de que se logre drenar el foco en el primer intento. Existen distintas vías de abordaje que se adecuan según la ventana para realizar la punción (transparietoabdominal, transglútea y transanal). A su vez, la técnica de punción puede aplicarse por vía ecográfica o tomográfica, según la experiencia e infraestructura del centro donde se realice. La mayoría de los estudios sugieren como alternativa más precisa a la vía tomográfica. GRADO 1C¹.
Otra alternativa utilizada en fugas anastomóticas en la pelvis menor es la terapia de vacío a través de la colocación de catéteres con esponjas. Esta terapéutica se realiza cuando existe una cavidad perianastomótica conectada con la luz a la que se denomina "seno ciego". Esta variante conservadora presenta como desventaja que requiere múltiples cambios semanales de esponja hasta lograr el colapso de la cavidad. Según las distintas publicaciones puede requerir hasta tres meses de tratamiento hasta lograr dicho colapso. GRADO 2C¹⁷.
Por último, cualquiera sea la estrategia elegida se debe constatar su éxito a través de un estudio de contraste endoluminal. Dicho estudio es de gran utilidad para evaluar tanto la indemnidad de la cual depende en muchos casos el cierre de una ostomía temporaria, como una estenosis secuelar a la DA. Por otro lado, siempre debe tenerse presente, en los casos de neoplasias, el riesgo aumentado de recurrencias locales sobre una anastomosis que filtró, y que la perpetuación de una fuga es altamente sospechosa de dicha recurrencia.

Estrategias quirúrgicas
Al igual que en los tratamientos conservadores, la elección de las estrategias quirúrgicas depende de los requerimientos del paciente. Estas son de elección para quienes fallaron con tratamientos conservadores, peritonitis difusa, inestabilidad hemodinámica por respuesta inflamatoria sistémica, o para pacientes con labilidad por comorbilidades o condiciones adversas previas que aumentan su riesgo. Una vez decidida la conducta quirúrgica, lo primero para considerar es la correcta reanimación del paciente, debido a que estos pacientes sufren consecuencias fatales producto de la sepsis, la acidosis, la hipotermia y la coagulopatía. Todas las estrategias intraoperatorias apuntan al control de la sepsis local y al diagnóstico del tipo de dehiscencia. Pero ¿cuál es la mejor en cada caso? La decisión dependerá de los hallazgos intraoperatorios y del estado del paciente; muchas de ellas, en casos graves, son solamente cirugías de control del daño. A los fines prácticos se toma como punto de corte un tercio de la circunferencia dehiscente. Para las dehiscencias menores de un tercio de la circunferencia preferentemente no se desmontará la anastomosis. Las alternativas son el lavado con drenaje y en especial un ostoma proximal de derivación. Por otro lado, existen algunas estrategias que optimizan los resultados, como el lavado distal a través del ostoma y la colocación de una sonda de descompresión transanal. Asimismo, puede intentarse tratar de cerrar el defecto, pero no se debe confiar en que esto sea necesariamente eficaz. Si el defecto anastomótico es mayor, pues ocupa más de un tercio de la circunferencia de la anastomosis, las opciones para desmontar incluyen traer el extremo proximal como ostoma con un muñón distal, exteriorizar ambos extremos de la anastomosis o resecar la anastomosis con reanastomosis. Estas estrategias dependen del área anatómica donde se realizó la resección y las características del paciente. En las resecciones clásicas pueden tenerse en cuenta las que se resumen en la tabla 5. GRADO 1C¹, GRADO 2C¹⁸.

Tabla 5

Como axioma debe intentarse conservar cuanta anastomosis sea posible ya que más de un 20% de los pacientes jamás podrá reconstruir su tránsito intestinal, sobre todo en anastomosis bajas. También se ha visto que las ostomías proximales transitorias tienen mayores posibilidades de ser cerradas que las ostomías a cabos divorciados. Este último punto está en relación con el tipo de paciente y de anastomosis más críticamente afectado, por lo que su valor es relativo. Vale la pena aclarar que la vía laparoscópica, en equipos de experiencia, es una vía de abordaje válida que permite una eficacia similar a la vía abierta. Por supuesto, debe adecuarse la técnica al requerimiento del caso, en función de los requerimientos del paciente y no viceversa. GRADO 1C¹⁹, GRADO 1C²⁰.
Actualmente se están desarrollando estrategias de rescate anastomótico asistido por vía endoscópica, pero aún no tienen resultados demostrados.

Consecuencias de fuga anastomótica

Implicancias funcionales
La mayoría de la literatura publicada se ha centrado en los resultados funcionales de la DA en la cirugía gastrointestinal inferior y resecciones anteriores bajas, ya que a nivel colónico no hay cambios deletéreos de impacto considerable, salvo casos excepcionales de DA. GRADO 1C²¹.
Los resultados funcionales se miden generalmente mediante manometría y las escalas de calidad de vida, como por ejemplo el índice de incontinencia fecal y el índice de calidad de vida de la incontinencia fecal. El principal efecto teórico de una DA es la disminución de la capacidad funcional del neorrecto debido a la fibrosis perianastomótica. Este hallazgo fue demostrado por Nesbakken y col. con una prueba manométrica anal en una serie de pacientes con un promedio de 60 mL de disminución de la capacidad "neorrectal" y sensación de evacuación incompleta asociada. GRADO 1C²².
Otro estudio observó un volumen "neorrectal" reducido con mayor frecuencia y urgencia defecatoria. A pesar de peores puntajes de índice de incontinencia fecal y de índice de calidad de vida de la incontinencia fecal en pacientes con DA, no se identificó diferencia estadísticamente significativa en la satisfacción general del paciente. GRADO 1C²³.

Implicancias oncológicas
En recientes publicaciones, Espin y col. sobre 1181 pacientes después de la resección anterior baja por cáncer de recto no pudieron demostrar el impacto negativo de la DA en términos de supervivencia global o libre de enfermedad. GRADO 1C²⁴.
En un estudio similar, Smith y col. informaron de una cohorte prospectiva de 1127 pacientes en los que no se logró determinar ningún papel predictivo de DA en el resultado de la recidiva local y de la enfermedad específica y la supervivencia global. Es importante destacar que los autores informaron que los pacientes con DA eran menos propensos a recibir terapia adyuvante ya que, con esta morbilidad, se retrasó hasta desestimarse su inicio. GRADO 2B²⁵, GRADO 2B²⁶.
Ptok y col. informaron peores tasas de recidiva local en 5 años y de supervivencia libre de enfermedad, especialmente en aquellos pacientes que requieren reoperación como parte del tratamiento de la DA. Siguiendo la misma línea, en un metanálisis reciente de 21 estudios que incluyeron a 21 902 pacientes, se describe un aumento en la tasas de recidiva local en dos veces, en relación con aquellos pacientes que no realizaron la DA. GRADO 1B²⁷.
La explicación propuesta para estas tasas es la presencia de células neoplásicas exfoliadas en la luz intestinal que se implantan o quedan atrapadas dentro de las líneas de sutura, en un terreno próspero, con aumento de la concentración de factores de crecimiento vasculoendoteliales. GRADO 2B²⁵.

Implicancias económicas
El impacto financiero de las DA debe ser evaluado en su contexto, ya que todos los sistemas de salud tienen costos diferentes. A grandes rasgos se constató en varios estudios que los pacientes con DA mínimamente duplican el gasto en salud respecto de los que no la presentaron. Turrentine y col. en su serie mostraron esta misma diferencia ($16 085 vs. $30 409, p < 0,0001). Por otro lado, el costo en salud se ve aumentado particularmente por la extensión de la estadía hospitalaria que, según diferentes publicaciones, nunca es menor de 5 días adicionales. Es relevante pensar que una cama ocupada por un evento adverso siempre tiene impacto negativo en la gestión institucional, mínimamente en términos de disponibilidad. Se demostró también que los pacientes con DA frecuentemente presentan otras complicaciones emergentes asociadas de gran relevancia, ya que desencadenan importantes gastos adicionales e incrementan la estancia hospitalaria. GRADO 2B28.

Gestos preventivos

Preparación mecánica del intestino y antibióticos por vía oral
Desde hace décadas, es conocido y aceptado el concepto de que los antibióticos tópicos pueden reducir las DA, incluso cuando la anastomosis sea claramente isquémica. Recientemente, dos grandes revisiones del Programa Nacional de Mejora de la Calidad Quirúrgica (NSQIP) encontraron una reducción de casi el 50% en las probabilidades de desarrollar una DA con uso combinado de preparación mecánica intestinal y antibióticos orales en pacientes sometidos a cirugía colónica, lo que también se asocia a disminución en tasas de infecciones del sitio quirúrgico y mortalidad a 30 días. GRADO 1A²⁹, GRADO 1A³⁰.
Resultados similares se hallaron en un metanálisis, donde la tasa de DA fue menor después de la preparación intestinal con antibióticos orales comparada con el uso de antibióticos sistémicos solos (OR 0,42; IC del 95%: 0,24-0,73, p = 0,0002). GRADO 1A³¹.

Desfuncionalización de anastomosis
El objetivo de las ostomías de derivación es evitar que el contenido intestinal transite por la anastomosis, para disminuir la morbilidad de la sepsis local y sistémica. GRADO 1C³².
Existen dos ensayos clínicos aleatorizados realizados por Matthiessen y col. y Chude y col. que han demostrado disminución en las tasas de DA, así como la necesidad de reoperación en el tratamiento de pacientes con ostomías derivativas en comparación con los que no las tenían. GRADO 2A³³, GRADO 2A³⁴.
Posteriormente, los mismos resultados se obtuvieron en un metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados que demostró un menor riesgo de DA y un menor riesgo de reoperación en pacientes con ileostomía vs. pacientes sin ileostomía. GRADO 1A³⁵, GRADO 1A³⁶, GRADO 2B³⁷.
Esto fue corroborado por una reciente revisión Cochrane y un metanálisis de seis ECA en los que los autores demostraron una disminución de la tasa de DA (RR =0,33; IC del 95%: 0,21-0,53) y de reoperación (RR =0,23, IC del 95%: 0,12-0,42). Los pacientes con DA que requirieron reintervención presentaron disminución de la calidad de vida, aumento de la tasa de morbilidad asociada a la ostomía, mayores tasas de readmisión y mayor posibilidad de tener ostomía permanente si se los compara con los ostomizados desde el inicio. GRADO 1B³⁸, GRADO 1B³⁹ .
En consecuencia, es importante establecer protocolos asistenciales institucionales para realizar rutinariamente ileostomías derivativas en todas las anastomosis colorrectales distales, coloanales e ileoanales con alto riesgo de DA.

Anastomosis de compresión
Las suturas mecánicas tradicionales mantienen una distancia constante entre los cabos intestinales, determinada por el tamaño final al cierre de la grapa. Alternativamente, las suturas mecánicas de compresión dinámica, que incluye un resorte de hojas de Nitinol (anastomosis con imanes), permiten que la distancia entre los anillos proximal y distal se adapte, manteniendo así una presión constante en el sitio anastomótico. GRADO 2C⁴⁰.
Un estudio en modelo porcino mostró mejor y más rápida cicatrización con la tecnología de compresión en comparación con la anastomosis con sutura mecánica convencional. GRADO 2A⁴¹.
Esta tecnología reemergente, que data de largo tiempo, hoy se encuentra nuevamente en evaluación en ensayos multicéntricos.

Descompresión anastomótica
En la búsqueda de estrategias preventivas, el papel de una sonda de descompresión transanal (SDT) supone la reducción de la presión endoluminal, la derivación fecal transitoria y la estimulación temprana de la motilidad intestinal, lo que propiciaría un efecto beneficioso sobre la cicatrización anastomótica. Con respecto a este método, se publicó en 2011 un estudio prospectivo aleatorizado donde se evaluaron pacientes sometidos a resecciones anteriores bajas con SDT versus ostomías. Se observó disminución del porcentaje de DA, reoperaciones y sangrado anastomóticos en los pacientes con SDT. GRADO 1A⁴².
Luego, en 2013, otro estudio prospectivo no aleatorizado mostró resultados similares pero con un número menor de pacientes. Si bien los resultados son alentadores, estos estudios solo hacen referencia a pacientes sometidos a resección anterior baja sin experiencias publicadas en colectomías. A la luz de los primeros estudios, la utilidad de la SDT para prevenir la DA parece promisoria pero aún debe ser demostrada su utilidad con más estudios. GRADO 1A⁴³.

Abordaje quirúrgico y experiencia
Respecto del abordaje quirúrgico, diferentes estudios han comparado la vía convencional con los abordajes miniinvasivos y estos entre sí. Ningún estudio mostró diferencias significativas en cuanto a las DA en los diferentes abordajes. Sin embargo, se debe tener presente que la menor agresión posible siempre va a jugar a favor del paciente si técnicamente la confección de la anastomosis es correcta cualquiera sea la vía. GRADO 2A⁴⁴, GRADO 2A⁴⁵.
La especialización y la experiencia del cirujano tienen impacto claro sobre la morbilidad y la chance de DA. GRADO 1A46. Biondo y col. describieron en su estudio sobre la resección colorrectal de emergencia que las dehiscencias fueron menos frecuentes en pacientes tratados por cirujanos colorrectales especializados. GRADO 2B⁴⁷.

Optimización de cabos y perfusión anastomótica

Estrategias tradicionales
La perfusión adecuada de una anastomosis para permitir una correcta cicatrización es esencial. Son numerosos los métodos tradicionales para su evaluación, pero siempre basándose en características visuales subjetivas durante el acto operatorio, tales como el color de la serosa, de la mucosa, y el sangrado en cabos distales del intestino y del mesenterio. Novell y Lewis informaron las tasas de DA en pacientes con y sin flujo vascular pulsátil en el extremo distal del intestino, mientras se realizaba una colectomía izquierda donde se observaron tasas de DA del 19% en el grupo no pulsátil en comparación con el 9% en el grupo pulsátil (p < 0,05). También se ha informado que la espectroscopia de reflectancia difusa es útil para determinar los márgenes de transección intestinal apropiados en un modelo de rata, que también se demostró en sujetos humanos sometidos a colectomía izquierda. GRADO 2B⁴⁸, GRADO 2B⁴⁹, GRADO 1C⁵⁰.
Por último, al preparar un cabo siempre se debe tener respeto por los tejidos en su manipulación evitando el traumatismo innecesario y preservando la homeostasis del paciente (eutermia, fluidoterapia, etc.).

Angiografía de fluorescencia
El verde de indocianina (ICG) es una molécula hidrófila estéril, que se une fuertemente a las proteínas plasmáticas permaneciendo confinada al espacio intravascular durante la mayor parte de su vida media (2-5 min), lo que lo convierte en un sustituto óptimo del flujo sanguíneo. Además, el ICG es selectivamente excitado por la luz polarizada en el espectro infrarrojo cercano (incluyendo diodos láser o láser) en longitudes de onda de alrededor de 800 nm, lo que permite tanto la excitación selectiva de este cromóforo exógeno sobre los cromóforos naturales (< 780 nm) como la adecuada penetración del tejido. Son mínimos los efectos adversos informados del ICG. Actualmente, su utilización se encuentra en aumento para optimizar la evaluación de la perfusión de anastomosis digestivas. El ICG ha permitido evaluaciones detalladas, tanto en cirugía abierta como laparoscópica en anastomosis colorrectales.
Gröne y col. encontraron que el uso de angiografía con ICG en resecciones rectales derivó en un cambio de decisión quirúrgica en el 28% de los pacientes con una tasa de DA del 6%. En el ensayo PILAR II multicéntrico de fase II, Jafari y col. investigaron el efecto de la perfusión de ICG en la valoración del cirujano respecto de la perfusión intestinal en 147 pacientes con anastomosis situadas entre 5 y 15 cm desde el margen anal. La tasa de dehiscencias fue baja en 1,4% tanto en los subgrupos de alto riesgo (< 10 cm desde el borde anal), como en los de bajo riesgo (> 10 cm, sin radiación previa). Aún no está claro si el uso de esta técnica previene la DA, pero los autores encontraron que la angiografía con ICG cambió el plan quirúrgico en el 7,5% de los pacientes de alto riesgo y el 5,8% de los pacientes de bajo riesgo. Si bien estos estudios sugieren que la evaluación de la perfusión por ICG desempeña un papel en la disminución de DA al alterar la elección del cirujano, aún no está clara la magnitud del efecto. Actualmente se encuentra en desarrollo un estudio prospectivo multicéntrico que evalúa el papel de la angiografía ICG en resecciones anteriores por cáncer de recto (PILAR III - www.clinicaltrials.gov: NCT02205307). GRADO 1A⁵¹, GRADO 1B⁵², GRADO 2C⁵³, GRADO 1C¹.

Referencias bibliográficas

1. Chadi SA, Fingerhut A, Berho M, DeMeester SR, Fleshman JW, Hyman NH, et al. Emerging Trends in the Etiology, Prevention, and Treatment of Gastrointestinal Anastomotic Leakage. J Gastrointest Surg [Internet]. 2016 Dec [cited 2017 Jul 21];20(12):2035- 51.         [ Links ]

2. Bruce J, Krukowski ZH, Al-Khairy G, Russell EM, Park KGM. Systematic review of the definition and measurement of anastomotic leak after gastrointestinal surgery. Br J Surg. 2001;88(9):1157- 68.         [ Links ]

3. Oines MN, Krarup P-M, Jorgensen LN, Agren MS. Pharmacological interventions for improved colonic anastomotic healing: a metaanalysis. World J Gastroenterol. Baishideng Publishing Group Inc; 2014;20(35):12637-48.         [ Links ]

4. Parés D. Failure to rescue en cirugía colorrectal: ¿cómo disminuir la mortalidad por dehiscencia de anastomosis? Cirugía Española. 2015;93(8):483-4.         [ Links ]

5. Macdermid E, Young CJ, Young J, Solomon M. Decision-making in rectal surgery. Color Dis. 2014;16(3):203-8.         [ Links ]

6. Pommergaard H-C, Gessler B, Burcharth J, Angenete E, Haglind E, Rosenberg J. Preoperative risk factors for anastomotic leakage after resection for colorectal cancer: a systematic review and metaanalysis. Color Dis. 2014;16(9):662-71.         [ Links ]

7. Karliczek A, Harlaar NJ, Zeebregts CJ, Wiggers T, Baas PC, van Dam GM. Surgeons lack predictive accuracy for anastomotic leakage in gastrointestinal surgery. Int J Colorectal Dis [Internet]. 2009 [cited 2017 Jul 19];24(5):569-76.         [ Links ]

8. den Dulk M, Noter SL, Hendriks ER, Brouwers MAM, van der Vlies CH, Oostenbroek RJ, et al. Improved diagnosis and treatment of anastomotic leakage after colorectal surgery. Eur J Surg Oncol. 2009;35(4):420-6.         [ Links ]

9. den Dulk M, Witvliet MJ, Kortram K, Neijenhuis PA, de Hingh IH, Engel AF, et al. The DULK (Dutch leakage) and modified DULK score compared: actively seek the leak. Colorectal Dis [Internet]. 2013 [cited 2017 Jul 19];15(9):e528-33.         [ Links ]

10. Morks AN, Ploeg RJ, Sijbrand Hofker H, Wiggers T, Havenga K. Late anastomotic leakage in colorectal surgery: a significant problem. Color Dis [Internet]. 2013 [cited 2017 Jul 19];15(5):e271-5.         [ Links ]

11. Singh PP, Zeng ISL, Srinivasa S, Lemanu DP, Connolly AB, Hill AG. Systematic review and meta-analysis of use of serum C-reactive protein levels to predict anastomotic leak after colorectal surgery. Br J Surg [Internet]. 2014 [cited 2017 Jul 19];101(4):339-46.         [ Links ]

12. Warschkow R, Beutner U, Steffen T, Müller SA, Schmied BM, Güller U, et al. Safe and Early Discharge After Colorectal Surgery Due to C-Reactive Protein. Ann Surg [Internet]. 2012 [cited 2017 Jul 19];256(2):245-50.         [ Links ]

13. Herwig R, Glodny B, Kühle C, Schlüter B, Brinkmann OA, Strasser H, et al. Early identification of peritonitis by peritoneal cytokine measurement. Dis Colon Rectum [Internet]. 2002 [cited 2017 Jul 19];45(4):514-21.         [ Links ]

14. Yamamoto T, Umegae S, Matsumoto K, Saniabadi AR. Peritoneal cytokines as early markers of peritonitis following surgery for colorectal carcinoma: A prospective study. Cytokine [Internet]. 2011 [cited 2017 Jul 19];53(2):239-42.         [ Links ]

15. Beard JD, Nicholson ML, Sayers RD, Lloyd D, Everson NW. Intraoperative air testing of colorectal anastomoses: a prospective, randomized trial. Br J Surg [Internet]. 1990 [cited 2017 Jul 19];77(10):1095-7.         [ Links ]

16. Nachiappan S, Askari A, Currie A, Kennedy RH, Faiz O. Intraoperative assessment of colorectal anastomotic integrity: a systematic review. Surg Endosc [Internet]. 2014 10 [cited 2017 Jul 19];28(9):2513-30.         [ Links ]

17. Arezzo A, Verra M, Passera R, Bullano A, Rapetti L, Morino M. Long-term efficacy of endoscopic vacuum therapy for the treatment of colorectal anastomotic leaks. Dig Liver Dis. Editrice Gastroenterologica Italiana; 2015;47(4):342-5.         [ Links ]

18. Blumetti J, Chaudhry V, Cintron JR, Park JJ, Marecik S, Harrison JL, et al. Management of anastomotic leak: Lessons learned from a large colon and rectal surgery training program. World J Surg. 2014;38(4):985-91.         [ Links ]

19. Lee CM, Huh JW, Yun SH, Kim HC, Lee WY, Park YA, et al. Laparoscopic versus open reintervention for anastomotic leakage following minimally invasive colorectal surgery. Surg Endosc Other Interv Tech. 2015;29(4):931-6.         [ Links ]

20. Vennix S, Abegg R, Bakker OJ, Van Den Boezem PB, Brokelman WJ a, Sietses C, et al. Surgical Re-interventions Following Colorectal Surgery: Open Versus Laparoscopic Management of Anastomotic Leakage. J Laparoendosc Adv Surg Tech Part A [Internet]. 2013;23(9):739-44.         [ Links ]

21. Hallböök O, Sjödahl R. Anastomotic leakage and functional outcome after anterior resection of the rectum. Br J Surg [Internet]. 1996 [cited 2017 Jul 21];83(1):60-2.         [ Links ]

22. Nesbakken A, Nygaard K, Lunde OC. Outcome and late functional results after anastomotic leakage following mesorectal excision for rectal cancer. Br J Surg [Internet]. 2001 [cited 2017 Jul 21];88(3):400-4.         [ Links ]

23. Marinatou A, Theodoropoulos GE, Karanika S, Karantanos T, Siakavellas S, Spyropoulos BG, et al. Do Anastomotic Leaks Impair Postoperative Health-related Quality of Life After Rectal Cancer Surgery? A Case-matched Study. Dis Colon Rectum [Internet]. 2014 [cited 2017 Jul 21];57(2):158-66.         [ Links ]

24. Rossi G, Vaccarezza H, Vaccaro C, Mentz R, Im V, Benati M, Bonadeo F, Ojea Quintana G. Tratamiento laparoscópico del cancer de recto: Resultados oncológicos a largo plazo. Rev. Argent. Cirug. 2013;105 (2): 52–9.

25. Espín E, Ciga MA, Pera M, Ortiz H, Spanish Rectal Cancer Project. Oncological outcome following anastomotic leak in rectal surgery. Br J Surg [Internet].2015 [cited 2017 Jul 21];102(4):416-22.         [ Links ]

26. Smith JD, Paty PB, Guillem JG, Temple LK, Weiser MR, Nash GM. Anastomotic Leak Is Not Associated With Oncologic Outcome in Patients Undergoing Low Anterior Resection for Rectal Cancer. Ann Surg [Internet]. 2012 [cited 2017 Jul 21];256(6):1034-8.         [ Links ]

27. Mirnezami A, Mirnezami R, Chandrakumaran K, Sasapu K, Sagar P, Finan P. Increased Local Recurrence and Reduced Survival From Colorectal Cancer Following Anastomotic Leak. Ann Surg [Internet]. 2011 [cited 2017 Jul 21];253(5):890-9.         [ Links ]

28. Turrentine FE, Denlinger CE, Simpson VB, Garwood RA, Guerlain S, Agrawal A, et al. Morbidity, Mortality, Cost, and Survival Estimates of Gastrointestinal Anastomotic Leaks. J Am Coll Surg. 2015;220(2):195-206.         [ Links ]

29. Scarborough JE, Mantyh CR, Sun Z, Migaly J. Combined Mechanical and Oral Antibiotic Bowel Preparation Reduces Incisional Surgical Site Infection and Anastomotic Leak Rates After Elective Colorectal Resection. Ann Surg [Internet]. 2015 [cited 2017 Jul 21];262(2):331-7.

30. Kiran RP, Murray ACA, Chiuzan C, Estrada D, Forde K. Combined Preoperative Mechanical Bowel Preparation With Oral Antibiotics Significantly Reduces Surgical Site Infection, Anastomotic Leak, and Ileus After Colorectal Surgery. Ann Surg [Internet]. 2015 [cited 2017 Jul 21];262(3):416-25.

31. Roos D, Dijksman LM, Tijssen JG, Gouma DJ, Gerhards MF, Oudemans- van Straaten HM. Systematic review of perioperative selective decontamination of the digestive tract in elective gastrointestinal surgery. Br J Surg [Internet]. 2013 [cited 2017 Jul 21];100(12):1579-88.

32. Rotholtz N. Tratamiento Multimodal del Cáncer de Recto. Rev Argent Cirug. 2013;104.         [ Links ]

33. Matthiessen P, Hallbook O, Andersson M, Rutegard J, Sjodahl R. Risk factors for anastomotic leakage after anterior resection of the rectum. Color Dis. 2004;6(6):462-9.         [ Links ]

34. Chude GG, Rayate N V, Patris V, Koshariya M, Jagad R, Kawamoto J, et al. Defunctioning loop ileostomy with low anterior resection for distal rectal cancer: should we make an ileostomy as a routine procedure? A prospective randomized study. Hepatogastroenterology. 55(86-87):1562-7.         [ Links ]

35. Hüser N, Michalski CW, Erkan M, Schuster T, Rosenberg R, Kleeff J, et al. Systematic Review and Meta-Analysis of the Role of Defunctioning Stoma in Low Rectal Cancer Surgery. Ann Surg. 2008;248(1):52-60.         [ Links ]

36. Montedori A, Cirocchi R, Farinella E, Sciannameo F, Abraha I. Covering ileo- or colostomy in anterior resection for rectal carcinoma. In: Montedori A(editor). Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd; 2010 [cited 2017 Jul 21]. p. CD006878.         [ Links ]

37. Herrle F, Sandra-Petrescu F, Weiss C, Post S, Runkel N, Kienle P. Quality of Life and Timing of Stoma Closure in Patients With Rectal Cancer Undergoing Low Anterior Resection With Diverting Stoma. Dis Colon Rectum [Internet]. 2016 [cited 2017 Jul 21];59(4):281- 90.         [ Links ]

38. Ihnát P, Guňková P, Peteja M, Vávra P, Pelikán A, Zonča P. Diverting ileostomy in laparoscopic rectal cancer surgery: high price of protection. Surg Endosc [Internet]. 2016 [cited 2017 Jul 21];30(11):4809-16.         [ Links ]

39. Rutegård M, Boström P, Haapamäki M, Matthiessen P, Rutegård J. Current use of diverting stoma in anterior resection for cancer: population-based cohort study of total and partial mesorectal excision. Int J Colorectal Dis [Internet]. 2016 [cited 2017 Jul 21];31(3):579-85.         [ Links ]

40. D’Hoore A, Albert MR, Cohen SM, Herbst F, Matter I, Van Der Speeten K, et al. COMPRES: a prospective postmarketing evaluation of the compression anastomosis ring CAR 27 TM /ColonRing TM. Color Dis [Internet]. 2015 [cited 2017 Jul 21];17(6):522- 9.

41. Berho M, Wexner SD, Botero-Anug A-M, Pelled D, Fleshman JW. Histopathologic Advantages of Compression Ring Anastomosis Healing as Compared with Stapled Anastomosis in a Porcine Model.Dis Colon Rectum [Internet]. 2014 [cited 2017 Jul 21];57(4):506-13.         [ Links ]

42. Zhao W-T, Hu F-L, Li Y-Y, Li H-J, Luo W-M, Sun F. Use of a Transanal Drainage Tube for Prevention of Anastomotic Leakage and Bleeding after Anterior Resection for Rectal Cancer. World J Surg [Internet]. 2013 [cited 2017 Jul 21];37(1):227-32.         [ Links ]

43. Yang Y, Shu Y, Su F, Xia L, Duan B, Wu X. Prophylactic transanal decompression tube versus non-prophylactic transanal decompression tube for anastomotic leakage prevention in low anterior resection for rectal cancer: a meta-analysis. Surg Endosc [Internet]. 2017 [cited 2017 Jul 21];31(4):1513-23.         [ Links ]

44. Schlussel AT, Lustik MB, Johnson EK, Maykel JA, Champagne BJ, Goldberg JE, et al. Do the Advantages of a Minimally Invasive Approach Remain in Complex Colorectal Procedures? A Nationwide Comparison. Dis Colon Rectum. 2015;58(4):431-43.         [ Links ]

45. Schlussel AT, Delaney CP, Maykel JA, Lustik MB, Nishtala M, Steele SR. A National Database Analysis Comparing the Nationwide Inpatient Sample and American College of Surgeons National Surgical Quality Improvement Program in Laparoscopic vs Open Colectomies. Dis Colon Rectum. 2016;59(9):843-54.         [ Links ]

46. Kelly M, Bhangu A, Singh P, Fitzgerald JEF, Tekkis PP. Systematic review and meta-analysis of trainee- versus expert surgeon-performed colorectal resection. Br J Surg [Internet]. 2014 Jun [cited 2015 Nov 2];101(7):750–9.

47. Biondo S, Kreisler E, Millan M, Fraccalvieri D, Golda T, Frago R, et al. Impact of Surgical Specialization on Emergency Colorectal Surgery Outcomes. Arch Surg. 2010;145(1):79-86.         [ Links ]

48. Novell JR, Lewis AA. Peroperative observation of marginal artery bleeding: a predictor of anastomotic leakage. Br J Surg [Internet]. 1990 [cited 2017 Jul 21];77(2):137-8.         [ Links ]

49. Ambrosetti P, Robert J, Mathey P, Rohner A. Left-sided colon and colorectal anastomoses: Doppler ultrasound as an aid to assess bowel vascularization. A prospective evaluation of 200 consecutive elective cases. Int J Colorectal Dis [Internet].1994 [cited 2017 Jul 21];9(4):2114.         [ Links ]

50. Karakaş BR, Sırcan-Küçüksayan A, G. Elpek Ö, Canpolat M. Investigating viability of intestine using spectroscopy: a pilot study. J Surg Res [Internet]. 2014 [cited 2017 Jul 21];191(1):91-8.         [ Links ]

51. Alander JT, Kaartinen I, Laakso A, Pätilä T, Spillmann T, Tuchin V V., et al. A Review of Indocyanine Green Fluorescent Imaging in Surgery. Int J Biomed Imaging [Internet]. 2012 [cited 2017 Jul 21];2012:1-26.         [ Links ]

52. Speich R, Saesseli B, Hoffmann U, Neftel KA, Reichen J. Anaphylactoid reactions after indocyanine-green administration. Ann Intern Med [Internet]. 1988 [cited 2017 Jul 21];109(4):345-6.         [ Links ]

53. Aume M, Kotake H, Kosaka T, Hoshio A, Yamasaki J, Hasegawa J, et al. Two cases of coronary artery spasm induced by indocyanine green. Jpn Heart J [Internet]. 1988 [cited 2017 Jul 21];29(6):877- 81.         [ Links ]