Introducción

El carcinoma de células de Hürthle (CCH) de la glándula tiroides es una patología infrecuente y repre senta el 0,4-10% de los tumores diferenciados de tiroi des^1-3. Es más frecuente en mujeres con una relación de 3:1 entre la 5a y 7a década de la vida³. Si bien ha sido cla sificado por la Organización Mundial de la Salud como un variante del carcinoma folicular, existen discordan cias en la literatura sobre el pronóstico comparado con este último. Algunos autores, basados en sus caracter ísticas genéticas y moleculares, sugieren que se trata de un tumor diferenciado de tiroides de entidad propia⁴.

El diagnóstico de los tumores de células de Hürthle se realiza frecuentemente por punción-as piración con aguja fina (PAAF) donde en el examen citológico se observan cambios compatibles con neo plasia folicular o de células de Hürthle. Los cambios oncocíticos están definidos como agrandamiento de la célula a expensas del aumento del citoplasma gracias a la acumulación de mitocondrias alteradas. Sin em bargo, la PAAF no puede diferenciar entre adenomas y carcinomas: del total de pacientes a los que se les realiza una PAAF y en quienes se encuentran cambios compatibles con una neoplasia folicular o de células de Hürthle, solo un 15-30% tendrá un carcinoma⁵.

Un tumor maligno de células de Hürthle está definido histológicamente por la presencia de células oncocíticas en un 75% de la lesión, y las características para diferenciarlo de un adenoma son la invasión vas cular y capsular⁶. Estas características son difíciles de identificar antes del tratamiento quirúrgico definitivo e incluso en la congelación intraoperatoria. Por este motivo se ha intentado identificar factores pronóstico de malignidad para elaborar algoritmos más adecuados de tratamiento. Se han analizado los factores de riesgo utilizados para predecir la evolución de otros tumores diferenciados de tiroides, entre ellos la edad, el género, el tamaño tumoral, la extensión extratiroidea, la inva sión ganglionar y metástasis a distancia; sin embargo, no se ha llegado a una conclusión unánime con respec to a su influencia en el CCH.

El tratamiento de esta patología resulta con trovertido dado que no existen estudios controlados prospectivos aleatorizados que validen la extensión de la tiroidectomía y la eficacia del tratamiento adyuvante con yodo radiactivo o radioterapia^5,4. La tiroidectomía total es la cirugía recomendada para el carcinoma de células de Hürthle, debido a su multicentricidad, 15 a 35%³. Debe considerarse la linfadenectomía central cervical homolateral electiva dado que las metástasis a estos ganglios se pueden encontrar, al momento del diagnóstico, hasta en un 20-35%⁵ de los casos. El pa pel del tratamiento con yodo radiactivo tampoco ha sido aclarado pues los tumores de células de Hürthle presentan poca avidez hacia el yodo, aunque se reco mienda un barrido corporal total con I131 seis semanas luego de la cirugía y una dosis ablativa de persistir teji do tiroideo remanente, para favorecer el seguimiento posoperatorio con tiroglobulina sérica (Tg). Algunos es tudios sugieren que la radioterapia en el cuello podría tener alguna mejoría en la supervivencia³.

Debido a la poca frecuencia de presentación de este tumor, las series más grandes no llegan a los 200 casos. Tampoco existen estudios prospectivos que analicen los distintos tratamientos posibles. Las guías publicadas por la American Thyroid Asociation (ATA) y la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) establecen algoritmos de tratamiento, aunque no son similares. La ATA recomienda el yodo radiactivo luego de la tiroidectomía total, aunque en los tumores < 1 cm este puede no ser necesario. La NCCN sugiere el trata miento con yodo para aquellos tumores mayores de 2 cm o aquellos que tienen niveles de Tg elevados o crite rios de malignidad histopatológicos².

El objetivo de este trabajo es realizar una re visión sistemática y metanálisis de los factores de ries go y pronósticos que afectan la supervivencia de los pacientes con CCH.

Material y métodos

Selección de estudios relevantes y extracción de datos

Dos de los autores (VSM y GC) evaluaron en forma independiente los artículos luego de la búsqueda bibliográfica de acuerdo con los criterios de exclusión e inclusión preestablecidos. Los desacuerdos fueron re sueltos por un tercer autor (OGA). Ambos autores extra jeron los datos de las siguientes variables: sexo, edad, tamaño tumoral, extensión extratiroidea, estadio gan glionar, metástasis a distancia, tratamiento quirúrgico, con yodo radiactivo y con radioterapia. La variable res puesta fue la supervivencia específica de enfermedad.

Se aplicó el Sistema PRISMA (Preferred Repor ting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses), para la inclusión de trabajos en el metanálisis (Fig. 1).

Figura 1 Diagrama de flujo. Selección de artículos 

La calidad metodológica de los estudios fue evaluada mediante escala de Newcastle- Ottawa para estudios observacionales de cohortes.

Resultados

Un total de 139 estudios se encontraron en la búsqueda primaria. La revisión de títulos y resúmenes eliminó 111 estudios y quedaron 28 para la revisión de texto completo. Seis cumplieron los criterios de in clusión para el análisis cualitativo y para el metanálisis (véase Fig. 1) La calidad de los trabajos incluidos según la escala de Newcasttle-Ottawa varió entre 7 y 6 (Tabla 1). El número de estudios incluidos en el metanálisis va rió entre 3 y 5 dependiendo de las variables analizadas en cada uno (Tablas 2 y 3).

Tabla 1 Análisis de calidad de los estudios según la escala de Newcastle- Ottawa 

Tabla 2 Datos extraídos de factores de riesgo de los estudios incluidos 

Tabla 3 Datos extraídos de tratamientos de los estudios incluidos 

Un total de 4363 casos fueron analizados en los 6 estudios incluidos; los datos extraídos y el número de pacientes por publicación se muestran en las tablas 2 y 3. La supervivencia a 10 años fue informada en 3 estudios y se encontró entre un 64 y un 71% (Tabla 4).

Tabla 4 Supervivencia informada en los trabajos incluidos 

Análisis de factores de riesgo

Se encontró una asociación significativa entre mayor edad y peor pronóstico, pero no fue posible rea lizar el análisis debido a las diferencias en la categoriza ción de la variable en los distintos trabajos analizados (Tabla 5). El sexo masculino fue asociado a una disminu ción de la supervivencia en forma significativa en 3 es tudios; en nuestro metanálisis encontramos que el sexo masculino disminuye la supervivencia en 2,11 veces con un IC 95% (1,66; 2,69). Un tamaño tumoral mayor de 4 cm influyó negativamente sobre la supervivencia en forma significativa en 5 estudios con un HR global de 2,38, IC 95% (1,16, 4,88). La extensión extratiroidea aumenta el riesgo de mortalidad en 3,56 veces IC 95% (1,74; 7,26). La invasión ganglionar y las metástasis a distancia se encontraron asociadas a un peor pronósti co HR 2,56, IC 95% (177, 3,72) y 2,64 IC 95% (2,24; 7,03) (Figs. 2 a 6).

Tabla 5 Análisis de la edad como factor de riesgo en los trabajos incluidos 

Figura 2 Forest Plot. Género 

Figura 3 Forest Plot. Tamaño tumoral 

Figura 4 Forest Plot. Extensión extratiroidea 

Figura 5 Forest Plot. Estadio ganglionar 

Figura 6 Forest Plot. Metástasis a distancia 

Análisis de los distintos tratamientos

Con respecto al tratamiento quirúrgico, 4 estu dios aportan datos que comparan la tiroidectomía total vs. la parcial. Solo Goffreddo y Petric encuentran una disminución en la mortalidad asociada a la tiroidecto mía total. En el metanálisis presentado se observa una tendencia a la disminución del riesgo de muerte espe cífica con un efecto general de 0,56 IC 95% (0,12; 2,74) p = 0,12.

Al analizar el efecto del tratamiento con yodo ra diactivo y radioterapia externa no se observa una dismi nución significativa del riesgo de mortalidad (Figs. 7 a 9).

Figura 7 Forest Plot. Tiroidectomía total 

Figura 8 Forest Plot. Tratamiento con yodo radiactivo 

Figura 9 Forest Plot. Tratamiento con radioterapia 

Discusión

Varios artículos han sugerido que los CCH pre sentaban un peor pronóstico que los foliculares^4,7, de bido a su mayor resistencia al yodo y mayor frecuencia de metástasis ganglionares. Sin embargo, se ha regis trado un aumento en la supervivencia de los CCH a lo largo del tiempo, porque los criterios diagnósticos his tológicos de los tumores malignos de tiroides se modi ficaron en los últimos 35 años disminuyendo la inciden cia de carcinoma folicular⁸. Sin embargo, otros estudios presentan resultados contrarios y continúan afirmando para los CCH peor prónóstico⁹.

Algunos estudios refieren que, a mayor edad, mayor mortalidad^10,11; sin embargo, otros postulan lo contrario⁴. El análisis de la edad como factor de riesgo es abordado de múltiples formas por los distintos tra bajos analizados^10,13-16; sin embargo, en muchos de ellos pacientes mayores de 45 años. El CCH es más frecuente en hombres y generalmente presenta peor pronóstico. En el estudio realizado se observa que el género mas culino se asocia significativamente a una disminución en la supervivencia específica de enfermedad ^17-19. Con respecto al tamaño tumoral, algunos estudios postu lan que un CCH mayor de 4 cm tiene peor pronóstico, mientras que otros no encuentran una asociación signi ficativa^{4,15-17,20-22}. Al considerar este factor de riesgo se halló que ha sido analizado de múltiples formas, pero el análisis del efecto global muestra una disminución significativa de la supervivencia para aquellos tumores mayores de 4 cm. La extensión extratiroidea, las me tástasis ganglionares y a distancia se encuentran rela cionadas con un mayor mortalidad en la mayoría de los trabajos analizados^15,23-25; los resultados obtenidos en este trabajo concuerdan con dicha hipótesis.

Existen otros factores de riesgo analizados en la bibliografía^4,12 como la concentración preoperatorio de Tg1, el aumento de BMI y los antecedentes de radia ción que fueron asociados a un peor pronóstico; sin embargo, no existe bibliografía suficiente como para llegar a una conclusión.

Algunos autores sugieren que, ante la presen cia de estos factores de riesgo, se podrían clasificar los tumores de células de Hürthle en dos categorías: bajo y alto riesgo; y recomiendan para los tumores de alto riesgo de malignidad un abordaje terapéutico inicial más agresivo previo al diagnóstico anatomopatológico de CCH; otros postulan que para todas las neoplasias de células de Hürthle el tratamiento inicial debe ser la hemitiroidectomía^15,26,27.

El tratamiento recomendado para el CCH es la cirugía; sin embargo, existen controversias con respec to a la extensión. Algunos autores recomiendan la he mitiroidectomía en los tumores de células de Hürthle y, de confirmarse la malignidad del tumor, completar la tiroidectomía en aquellos pacientes de alto ries go^18,27. Otros contrariamente recomiendan asociar a la tiroidectomía total el vaciamiento cervical recurrencial homolateral²⁵. En el trabajo presentado se observa una tendencia con respecto al beneficio terapéutico de la tiroidectomía total vs. la lobectomía. Sin embargo, los trabajos analizados presentan un alto grado de hetero geneidad, por lo cual resulta imposible concluir sobre la extensión de la cirugía más adecuada.

Con respecto al tratamiento con I131, el CCH tie ne poca avidez por el yodo pero aún sigue en debate su eficacia^14,28. En el análisis global de los trabajos elegidos no se encuentra un claro beneficio asociado a dicho tra tamiento. La ablación con yodo radiactivo resulta útil para el seguimiento posoperatorio con Tg.

Algunos autores han demostrado que el CCH es radiosensible y recomiendan su utilización en pacientes con metástasis a distancia sintomáticas y enfermedad irresecable en el cuello o el mediastino, pero sin em bargo no queda claro su papel cuando la enfermedad ha sido resecada completamente³. En este metanálisis no se encuentra un claro beneficio en la supervivencia asociada a la radioterapia posoperatoria.

Conclusiones

Si bien el tratamiento de los pacientes con CCH continúa siendo controvertido, sale a la luz de los resul tados obtenidos que el sexo masculino, el tamaño tumo ral, la invasión ganglionar y extratiroidea y las metástasis a distancia son factores indiscutibles de mal pronóstico.

Con respecto al tratamiento se observa solo una tendencia que favorece a la tiroidectomía total so bre la lobectomía. Resulta imposible concluir con res pecto a otros factores, debido a las diferencias en el abordaje del estudio, por lo que se requieren investiga ciones a gran escala sobre tratamientos multimodales.

El Registro Nacional abierto a todos los ci rujanos por la AACCyC, cuyos resultados se conoce rán en 2023, podrían aportar evidencias de mayor calidad.

Los autores son conscientes de que esta pre sentación contiene fortalezas y debilidades. Entre las primeras, este es el primer trabajo que aporta un nivel de evidencia Ia sobre factores pronóstico y tratamiento del CCH. Sin embargo, el grado de heterogeneidad de los trabajos resulta muy alto para algunas variables y no ha sido posible incluir en este análisis otros factores de riesgo que puedan afectar el pronóstico. Por otro lado, debido a la poca cantidad de estudios que fueron in cluidos, no se pudo realizar un análisis de los sesgos de publicación y no se encontraron estudios prospectivos