Introducción

En los Estados Unidos se ha estimado que el 84% de los pacientes con melanoma presentan enfermedad localizada inicialmente, el 9% con enfermedad ganglionar regional y el 4% con metástasis a distancia. Las metástasis ganglionares constituyen el factor pronóstico más importante en los estadios iniciales y su presencia aumenta con el incremento del espesor del tumor (Breslow), la presencia de ulceración y el índice mitótico¹.

Actualmente, la biopsia del ganglio centinela (GC) constituye la forma recomendada de diagnosticar el compromiso ganglionar en pacientes con melanoma con nivel de invasión 0,80 mm o mayor, sin adenopatías clínicamente sospechosas¹.

La presencia de metástasis en el GC es un importante factor pronóstico y ha sido considerada una indicación de completar el vaciamiento ganglionar (VG) del territorio afectado, a fin de mejorar la estadificación, ya que la presencia de ganglios no centinela (GnC) positivos constituye otro importante factor pronóstico, y para disminuir las recidivas regionales².

Sin embargo, en algunas series, solo en alrededor del 20% de los pacientes con GC positivo se encuentran metástasis en los ganglios no centinela (GnC) ^3-5. En 2017, los resultados de los estudios extranjeros MSLT2 y DeCOG-SLT mostraron que la supervivencia específica por melanoma no cambia significativamente cuando los pacientes con GC positivo son controlados con ecografía regularmente y son sometidos a VG terapéutico, comparados con el grupo en el que se realiza la disección inmediata del área ganglionar ^6,7.

En razón de este eventual cambio de paradigma en la conducta con los pacientes con GC positivo en melanoma y de la conveniencia de llevar a cabo su implementación, el objetivo de este trabajo fue describir los porcentajes y factores asociados a metástasis en el GC, y en los ganglios no centinela (GnC) en los VG en pacientes con GC positivo.

Material y métodos

Fue realizado un estudio de diseño retrospectivo descriptivo observacional en un hospital universitario de tercer nivel. Se revisaron los registros informatizados de anatomía patológica empleando el término “melanoma” y filtrando aquellos con ubicación cutánea, entre enero de 2012 y diciembre de 2019. Se excluyeron los melanomas mucosos y oculares, así como los solo vistos en consulta. Fueron registradas las variables demográficas, clínicas y características patológicas del tumor primario y de los ganglios de 139 enfermos operados en el período mencionado. A 13 pacientes se les realizó el VG regional y no biopsia de GC como tratamiento inicial por haberse presentado con ganglios sospechosos, mientras que la biopsia por punciónaspiración con aguja fina (PAAF) fue positiva en dichos ganglios; en otros 30 casos no se realizó investigación ganglionar: 17 por tener melanoma con espesor menor de 0,75 mm, y en 13 por tener melanoma in situ.

Se realizó la biopsia del GC a 96 pacientes (69%), quienes constituyen la población del presente estudio. Se la indicó en aquellos casos sin adenopatías regionales sospechosas y con melanoma de espesor ≥ 0,75 mm a partir de 2014, y ≥ 1 mm en los años anteriores. El promedio de edad fue 61,7 años ± 17,5 con un rango entre 19 y 93 años; 53 pacientes (55,2%) fueron varones. Según su domicilio: 56 (40,3%) provenían de Ciudad Autónoma de Buenos Aires (CABA), 44 (31,7%) del conurbano y 39 (28%) del interior.

En todos se efectuó la linfocentellografía preoperatoria, y para la identificación intraoperatoria se utilizó el radiofármaco solo o con azul patente al 3%; también se empleó en dos oportunidades verde de indocianina. En todos los casos en los que el GC fue positivo se llevó a cabo el VG del territorio afectado, en forma inmediata o diferida. Se realizó el VG en la misma operación que la biopsia de GC en aquellos casos en los que el examen intraoperatorio diagnosticó claramente positividad: cuando el GC era macroscópicamente sospechoso (color negro, duro) se realizó su sección e impronta citológica. Cuando el GC fue macroscópicamente no sospechoso, fue remitido a estudio histológico diferido con inmunohistoquímica. En ningún caso se realizó estudio por congelación con crióstato.

Para el análisis estadístico, los datos fueron volcados en una base de datos y luego analizados empleando el paquete estadístico SPSS 16 BY SPSS^®. Se determinaron las estadísticas descriptivas y pruebas de significación adecuadas para cada variable según su escala de medición y distribución. El nivel de significación establecido fue un error alfa de 0,05.

Se tomaron los recaudos éticos según las recomendaciones de Helsinki y Tokio y sus modificaciones posteriores. Los datos clínicos fueron protegidos de modo que no se pueda identificar a quién pertenecen ni sean accesibles a personas no comprometidas con el secreto profesional. Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado aprobado por el Comité de Ética de la institución.

Resultados

La localización del melanoma fue: extremidades 47 (49%), tronco 39 (40,6%), cabeza y cuello 10 (10,4%). Los tipos histológicos encontrados fueron: 45 (46,9%) extensivo superficial, 24 (25%) nodular, 13 (13,6%) acrolentiginoso, 4 (4,1%) epitelioide, 10 (10,4%) otros.

El promedio de espesor de Breslow fue 5,08 mm (0,8-50 mm) y se encontró ulceración en 46 pacientes (33%). El mapeo linfático se realizó en 96 casos con Breslow ≥ 0,75 mm y sin ganglios regionales sospechosos. En 68 pacientes (70,6%) se utilizó azul patente 3% y radiofármaco (linfofastMR/99mTc) combinados, en 15 (15,7%) solo azul patente 3%, en 11 (11,5%) solo radiofármaco y en 2 (2,2%) verde de indocianina. La variación en los métodos de mapeo linfático se debió a la disponibilidad de los materiales y preferencias del cirujano actuante. En todas las oportunidades se encontró el GC y en 39 (40,6%) fue positivo. El promedio de espesor de Breslow en los pacientes con GC positivo fue 5,01 mm +/- 6,6 (1,05-50), y en aquellos con GC negativos, de 4,7 mm +/- 5,3 (0,8- 28). Se realizó prueba t de Student y resultó no significativo para estas variables: 1,675 (p 0,122).

La comparación de variables entre pacientes con GC positivo versus negativo se detalla en la tabla 1. El nivel de Breslow ≥ 3 mm fue elegido siguiendo la publicación de Sinnamon y cols.⁸

Tabla 1 Comparación entre pacientes con ganglio centinela (GC) positivo versus negativo. 

Se realizó el VG en los 39 pacientes con GC positivo: 23 axilares (59%), con un promedio de ganglios hallados de 11, 10 inguinales (25,6%) con promedio de 19 ganglios, y 6 cervicales (15,4%) con promedio de 22 ganglios. En ellos se encontraron 23 casos (59%) con ganglio no centinela (GnC) positivo.

Se compararon las siguientes variables entre pacientes con GnC positivo versus GnC negativo: espesor de Breslow, presencia de ulceración, tipo histológico extensivo superficial, ubicación en miembros y sexo masculino, y los resultados se detallan en la tabla 2.

Tabla 2 Comparación entre pacientes con ganglio no centinela (GnC) positivos versus GnC negativos en los vaciamientos ganglionares de aquellos con ganglio centinela positivo. 

El espesor igual a 3 mm o mayor y la ulceración se presentaron simultáneamente en el 48,7% (19/39) de los pacientes con GC positivo en los mapeos linfáticos, y en el 65,2% (15/23) de quienes tenían GnC positivo en los VG.

Discusión

La biopsia de GC en melanoma ha permitido una estadificación certera y la consecuente indicación de terapéutica sistémica en casos de ser positiva⁹.

El porcentaje de metástasis en el GC es variable entre distintas series, y está vinculado a las características de la población en la cual se realiza. Si bien inicialmente se indicó la biopsia del GC en melanoma de espesor intermedio, diferentes investigadores comunicaron beneficios de realizarla también en pacientes con melanomas de mayor espesor^10-12.

Distintas guías de tratamiento del melanoma no señalan ningún límite máximo de espesor para hacer la biopsia del GC, en tanto no presenten evidencia de metástasis regionales ni a distancia^1,13.

En la Argentina, en 2002 fue comunicada la experiencia inicial con el método. Se encontró un 17,5% de metástasis en el GC. Los factores predictivos fueron la ulceración, el espesor y el número de territorios de drenaje, y un porcentaje de 30% de GnC positivo en los VG¹⁴. Schlottmann y col., en 2015, tuvieron un 21,3% de metástasis en las biopsias de GC y los factores predictivos fueron espesor de Breslow y el tipo histológico nodular¹⁵. La presencia de un GC positivo ha sido considerada hasta recientemente una indicación precisa de completar el VG, ya que el conocimiento del estado patológico de los GnC interesa por motivos pronósticos, además de disminuir la recidiva regional².

El Manual de Estadificación de AJCC tiene en cuenta la cantidad de ganglios regionales positivos para la estadificación del melanoma cutáneo. Esto permite también formular un pronóstico e indicar un tratamiento adyuvante sistémico¹⁶. Varios investigadores han comunicado bajas tasas de GnC positivos en las respectivas series. Ello ha inducido a establecer modelos predictivos, en general vinculados a factores del tumor primario (espesor, ulceración, índice mitótico, ubicación) y de la carga tumoral en el GC, a fin de disminuir la morbilidad y los costos del VG ^8,17-19, aunque dicha morbilidad no sería igual en todos los territorios y pacientes²⁰. Por otra parte, los ensayos clínicos prospectivos aleatorizados anteriormente mencionados demostraron que la observación con un seguimiento metódico permitiría evitar el VG sin afectar la supervivencia ^6,7. En 2017 se publicaron los resultados del ensayo llamado MSLT-II, en el cual comparó el VG versus la observación en pacientes con GC positivo. En los pacientes a los que se les realizó VG se encontró 11,5% de GnC positivo. Durante el seguimiento, estos pacientes tuvieron recurrencias regionales, en un 17,9% a 3 años y 19,9% a 5 años.

En el grupo de observación, el porcentaje de pacientes en los que la ecografía o el examen físico detectaron enfermedad en GnC llegó al 22,9% en 3 años y 26,1% a los 5 años. No hubo diferencias en la supervivencia específica a 3 años entre ambos grupos (86 ± 1,3% y 86±1,2%), se vio mayor porcentaje de linfedema en el grupo de disección (24,1% vs. 6,3%). A los 5 años, la recidiva regional fue mayor en el grupo de observación. No se vio beneficio en la supervivencia en el grupo de vaciamiento ganglionar con GC positivo; sin embargo, la realización del vaciamiento proveyó información valiosa como la estatificación y el aumento en la tasa de control de la enfermedad regional ⁶. Debe tenerse en cuenta que este estudio se realizó en una población con algunas características precisas: el promedio de Breslow de los melanomas en los pacientes incluidos es de 2,76 mm en el grupo con vaciamiento y de 2,70 mm en el grupo de observación; en este último grupo, el 77,2% tenía un espesor de Breslow ≤ 3,5 mm.

Otro ensayo clínico similar, proveniente de Alemania, incluyó pacientes con melanoma y GC positivo que asignó a observación o VG. Así, comparó 233 en el primer grupo y 240 en el segundo; 311 (66% del total) tenían metástasis de 1 mm o menos. Con un seguimiento medio de 35 meses, la supervivencia libre de metástasis a 3 años fue 77,0% y 74,9%, respectivamente, con más complicaciones en el grupo con VG, por lo que concluyen desaconsejándolo ⁷. Nijhuis y col, de Australia, sobre 483 pacientes a quienes les realizaron biopsia de GC por melanoma, encontraron 61 con GC positivo (13%). De ellos, solo a 2 les efectuaron VG, y en ambos los GnC fueron negativos ²¹.

Recientemente, un estudio retrospectivo analizó 166 pacientes con melanoma y GC positivo, fuera de las condiciones de inclusión para el MSLT-II por presentar características de alto riesgo (microsatelitosis, extensión extranodal, más de 3 GC positivos). Se sometieron a observación 114 (69%) y 52 a VG (31%). En un análisis de casos apareados entre ambos grupos, si bien encontraron diferencia en la recidiva regional (14% vs. 6%), no demostraron diferencia en mortalidad específica por melanoma. Los autores concluyen que, debido al mayor riesgo de enfermedad a distancia, en estos pacientes sería conveniente evitar el VG para no demorar el inicio del tratamiento sistémico ²². En la presente serie se registró la diferencia entre el promedio de espesor de los pacientes con GC negativo y el de aquellos con GC positivo: 4,7 mm vs. 5,01 mm, que no resultó significativa. Esto se debió a la inclusión en el primer grupo de un caso con espesor de 28 mm. El 66% de los pacientes aquí presentados con GC positivos tienen un espesor mayor de 4 mm. Ello explicaría el mayor porcentaje de GnC positivos (59%) en los VG realizados. La biopsia del GC en los pacientes con melanoma con espesor mayor de 4 mm ha sido objeto de atención recientemente.

El Sharouni y cols. estudiaron una cohorte de 1150 pacientes con melanoma con espesor mayor de 4 mm, a quienes se les realizó la biopsia de GC, y encontraron una supervivencia libre de enfermedad a 5 años de 48,1% cuando el GC fue positivo, y del 70,5% cuando el GC fue negativo, lo que resultó similar al 71,5% hallado en 1877 pacientes con espesor ≤ 4 mm con GC positivo, por lo que sugieren incluirlos en ensayos clínicos de tratamiento sistémico²³.

Han y cols. investigaron los factores pronósticos en 1235 pacientes con melanomas con espesor mayor de 4 mm. Separaron 3 grupos según el espesor: mayor de 4 a 6, mayor de 6 a 10 y mayor de 10, y establecieron con un estudio multivariado que el estado del GC tuvo valor predictivo de supervivencia global en todos los grupos²⁴. Si bien los resultados iniciales de una conducta de observación de los pacientes con GC positivos proveniente de las publicaciones extranjeras, como el estudio de Nijhuis y los ensayos MSLT-II y DeCOG-SLT antes mencionados, parecen ser alentadores para prescindir del VG y evitar su morbilidad, sin cambiar la supervivencia alejada, esta conducta podría encontrar dificultades para ser implementada en otros países, ya que requiere la adherencia a un estricto seguimiento clínico y ecográfico que no siempre es accesible. La observación rigurosa, tanto en la frecuencia como en la calidad de los estudios, de pacientes con GC positivo sin VG destinada a diagnosticar el mayor porcentaje de recidiva regional temprana resulta de difícil cumplimiento por una población asistida en un hospital público, con amplia dispersión geográfica y limitaciones económicas, agravada por la reciente emergencia sanitaria por la pandemia de COVID- 19, y con barreras para poder acceder a otros tratamientos sistémicos de alto costo.

El estudio aquí presentado tiene las limitaciones de su diseño retrospectivo y del tamaño de la muestra, así como la falta de un seguimiento alejado. Tiene la fortaleza de abarcar todos los territorios ganglionares con un criterio uniforme en una población local.

En conclusión, sobre la base de los resultados encontrados, es posible afirmar que la ulceración está asociada a la presencia de GC positivo y de GnC positivo en los VG, al igual que la presencia de Breslow mayor de 3 mm, aunque no se ha podido establecer la relación en conjunto de ambas variables, debido a la falta de análisis multilvariado. La presencia de un alto porcentaje de ganglios no centinela positivos y la dificultad de un seguimiento estricto sugieren no abandonar el vaciamiento ganglionar en pacientes con ganglio centinela positivo. El futuro desarrollo y mejoría en la accesibilidad a terapéuticas adyuvantes probablemente conduzcan a una reformulación de esta estrategia quirúrgica.