Introducción

El adenoma hepatocelular (HCA) es un tumor benigno poco frecuente^1,2; cuando su número supera las 10, se considera como adenomatosis hepatocelular (HCAs)¹. Afecta principalmente a mujeres y está asociado al consumo de anticonceptivos orales^1,4-7. El diagnóstico diferencial debe realizarse con otros tumores benignos tales como la hiperplasia nodular focal (FNH), los angiomas, etc. y con tumores malignos, primordialmente el carcinoma hepatocelular⁸. El HCA se asocia a complicaciones hemorrágicas y su transformación maligna no es nada desechable⁹. Existe una guía terapéutica actualizada al respecto¹⁰. El 18 FDG PET-TC (18 fluorodesoxyglucose positron emission tomography) es un estudio que se basa en el incremento de consumo de glucosa por las células, que es una característica distintiva de los tumores malignos y se utiliza básicamente en el seguimiento y control de este tipo de lesiones⁸. El HCA es un tumor benigno y raramente tiene captación en el 18 FDG PET-TC. En un estudio amplio realizado entre 1984 y 2014 donde se pesquisaron pacientes con HCA que captaban en el 18 FDG PET-TC, tan solo se encontraron 19 casos⁸. De todos ellos, solo 1 fue un hombre^9,11-17. El objetivo de este trabajo fue extender la revisión iniciada por dichos autores 9 hasta la actualidad, a instancias de un caso muy poco frecuente de HCA con avidez por el 18 FDG en un PET-TC en un hombre con una HCAs.

Material y métodos

Tomando como referencia el trabajo publicado por Lee y cols.⁹ realizamos una búsqueda bibliográfica desde julio de 2014 hasta el 31 de diciembre de 2021 y de esta manera completamos hasta esa fecha los casos de HCA 18 FDG PET-TC captantes iniciado por dichos autores en 1984. La búsqueda bibliográfica fue realizada entre trabajos en inglés en la base de datos MEDLINE (PubMed) y con los mismos Medical sub-group headings (MeSH) términos, combinados con los Boolean operators que utilizaron dichos autores (Positron Emission Tomography [PET], [18 F] Fluorodeoxyglucose [FDG], Hepatic adenomas, Hepatocellular adenomas, false positive, inflammatory, hepatocyte nuclear factor 1Alfa mutated [HNF1-alfa] y Beta-catenina mutated). Atendiendo a que nuestro paciente tenía un HCA captante en un escenario de HCAs, también incluimos este último término entre los criterios de búsqueda en el lapso comprendido entre 2014 y 2021. Los trabajos encontrados en el período de búsqueda fueron analizados por uno de los autores (GN) con el objetivo de detectar los nuevos casos y cualquier otra información que fuera relevante. Los casos previamente descriptos más los encontrados en el período de la búsqueda fueron volcados en una base de datos donde se incluyeron los siguientes datos individuales: género y edad, el motivo por el cual se arribó al diagnóstico, el uso de tratamiento hormonal, la localización en los segmentos hepáticos acorde con la clasificación de Couinaud, captación SUV máx., los tratamientos empleados y el diagnóstico patológico de las diferentes variantes.

Por último, se realiza una presentación breve del caso atendido por nuestro grupo de trabajo. El subtipo de HCA fue clasificado acorde con la clasificación propuesta por Bioulac-Sage y cols.¹⁸.

Resultados

En el período de búsqueda se encontraron 155 trabajos con los criterios empleados por los autores mencionados anteriormente y 42 trabajos más que hacían referencia a HCAs. De los 155 artículos (papers) revisados, solo 5 informaron HCA captantes y, de los 42 que informaban adenomatosis, tan solo en 2 existían adenomas captantes que ‒sumados a nuestro caso y uno de la serie anterior‒ alcanzarían 4 en total (Tabla 1). La suma de los casos referidos hasta 2014 más los revisados por nosotros desde esa fecha en adelante arroja un total de 38 casos en 37 años, casi un caso por año (Tabla 2).

Tabla 1 Revisión bibliográfica con datos epidemiológicos, tratamiento y patología de los HCA y HCAs con captación de 18 FDG 

Tabla 2 Resumen de los datos epidemiológicos, tratamiento y patología de los HCA y HCAs con captación de 18 FDG 

Caso clínico: hombre de 23 años, operado de un glioblastoma multiforme encefálico. Se le realiza PET-TC como parte del seguimiento oncológico, donde se objetivan 4 lesiones hepáticas captantes, la mayor en segmento III de 6 cm de diámetro, otra en segmento VI y dos más en el VIII. Se decide resección de las lesiones por vía abierta, durante la cual se objetivan, además de las mencionadas en el PET-TC, otras lesiones distribuidas en los otros segmentos hepáticos. Se procede a resecar las lesiones captantes. El paciente es dado de alta al tercer día de posoperatorio. La anatomía patológica informa adenomas hepáticos con diferentes patrones morfológicos y arquitecturales (tipos inflamatorio, esteatósico y telangiectásico), HNF1-α mutado y β-catenina negativa. En la figura 1 se puede observar la tomografía computarizada (TC), el PET-TC y la pieza operatoria de mayor tamaño. En la figura 2 se observa la microscopia con sus diferentes tipos.

Figura 1 Se pueden apreciar en la TC (A) y PET-TC la lesión de mayor tamaño (B) y otra más pequeña (C) y un corte de la pieza de resección (D). 

Figura 2 A: patrón arquitectural mixto, en un parénquima hepático, conservado. B y C: patrón arquitectural esteatósico. (Tinción con hematoxilina-eosina. Magnificación: 20×) 

Discusión

La mayoría de los HCA se dan en mujeres, con una relación hombre-mujer de 1:8, mayoritariamente en edad reproductiva. La ingesta de contraceptivos orales se encuentra asociada a un incremento de su presentación, como lo demuestra la serie analizada^9,16. Por otra parte, el embarazo no parece tener ninguna injerencia en el crecimiento o aumento de las complicaciones de los HCA^6,7.

Si bien la clasificación patológica más utilizada es la propuesta por Bioulac-Sage y cols.¹⁸, otros autores refieren algún otro subtipo¹⁹. Los subtipos más frecuentes son el inflamatorio (40-50%), que muestra un gran patrón inflamatorio asociado a hipervascularización y se forma por la activación de STAT3, se presenta más en obesos y consumidores de alcohol; el H1NFα (30-40%) se caracteriza por la acumulación de lípidos dentro de los hepatocitos debido a la activación de la lipogénesis dando un fenotipo esteatósico sin infiltrado inflamatorio. El subtipo β-catenina, que presenta una mutación en el exón 3 de CTNNB1, presenta patrones colestásicos, atipia y displasia y es, entre todos, el que mayormente puede degenerar hacia la malignidad. El subtipo Sonic-Hedgehog activated posee en alrededor del 5% una activación del transcriptor GLI1 (famly zinc finger 1) y, como consecuencia, se objetiva una sobreexpresión de la prostaglandina D2 sintetasa; este subtipo se observa primordialmente en obesos. La combinación de los subtipos β-catenina e inflamatorio se observa en alrededor del 10% de los casos y, por último, aquellos considerados inclasificados se observan en el 7% de los casos¹⁹. La complicación más común es la hemorragia, que la mayoría de las veces es intratumoral; esta se presentaría en alrededor del 27% y cada adenoma tendría un riesgo de sangrado de alrededor del 15%²⁰. Se ha asociado un aumento del riesgo de sangrado al aumento del tamaño del adenoma y a la ingesta de contraceptivos orales²⁰. También se menciona la realización de punción-biopsia como factor de sangrado. Otra de las posibles complicaciones es la transformación maligna, que se informa en alrededor del 4-8%; los factores de riesgo son el subtipo β-catenina, un tamaño mayor de 5 cm y la ingesta de contraceptivos orales²⁰. Se han comunicado tan solo 3 casos de transformación en carcinoma hepatocelular (HCC) de adenomas menores de 5 cm. El sexo masculino tiene un riesgo más elevado que el femenino (47% vs. 4%)^20,21.

La captación de 18FDG en el PET-TC es poco frecuente. En nuestra búsqueda encontramos 19 casos más dentro de un total de 192 artículos (155 HCA, 42 HCAs) revisados^2-5,22-25; esto eleva la casuística iniciada por Lee y cols.⁹ a 38 casos de HCA captantes de 18 FFDG PET-TC en 37 años revisados. Es importante el diagnóstico diferencial principalmente con la hiperplasia focal nodular (FNH) y el HCC bien o moderadamente diferenciado, en estos últimos debido a que sus células son muy parecidas a las de los hepatocitos normales y son isometabólicos con el tejido normal. Esta diferenciación es importante básicamente por las implicaciones terapéuticas^8,12,26,27. Múltiples métodos diagnósticos han sido propuestos para realizar el diagnóstico diferencial con otras patologías, así como para diferenciar los distintos subtipos de HA^{3,8,12,19,20,26-29}. De todos ellos, la literatura coincide en que la IRM con un agente de contraste específico para hígado es la que mayor sensibilidad y especificidad presenta para hacer el diagnóstico y la diferenciación de subtipos^3,20, principalmente en el tipo H-HCA. La utilización de la contrast-enhanced ultra sonography (CEUS) asociada a microburbujas rellenas con gas inerte de sulfur hexafluoride o palmitic acid shell ha demostrado tener resultados similares a la IRM; en la FNH, el CEUS muestra un realce en fase arterial que se inicia en un vaso central y posteriormente se dirige hacia la periferia de manera radiada (Spok and Wheel), mientras que en el HCA lo realiza desde la periferia hacia el centro. Estas conductas ‒centrífuga y centrípeta‒ de ambas lesiones se repite en alrededor del 86-90% de los casos y es por eso que se propone el uso de computadoras para evaluar los patrones de transporte de las microburbujas^27,28. También se refiere que la CEUS ha sido de utilidad para diferenciar entre los tipos H-HCA e I-HCA, ya que en este último existiría la característica de un lavado retardado. Por otro lado, se ha propuesto el uso de la elastografía²⁶, que mostraría diferencias importantes entre el HCA y la FNH (12,08 Kpa y 46,99 Kpa, respectivamente), aunque ha mostrado dificultades cuando hay un patrón telangiectásico y se recomienda su asociación al CEUS²⁶.

La utilización del 18 FDG PET-Scan apunta principalmente al seguimiento de enfermedades malignas diagnosticadas debido a la avidez de las células neoplásicas por el 18 FDG. La mayoría de los casos de HA captantes se ha revelado durante este seguimiento: son lesiones benignas no captadoras de 18 FDG. Los diferentes subtipos con mayor tendencia a la captación son el H-HCA y el I-HCA, de los cuales los primeros son los más frecuentes, mientras que no se han hallado informes de HCA β-catenina con avidez por el 18 FDG^4,8,9. El tipo H-HCA favorece la acumulación excesiva de lípidos intratumorales²³. La avidez por el 18 FDG más allá del metabolismo glucídico puede deberse a diferenciación celular, infiltración inflamatoria, aumento de la densidad celular y como respuesta a la acumulación grasa²³. Se han sugerido anormalidades metabólicas que activarían la glucólisis, el citrato y la síntesis de ácidos grasos; todos ellos aumentan la lipogénesis e inhibición de la gluconeogénesis²³. Las células expresan bajos niveles de glucosa-6-fosfatasa ocasionando un atrapamiento intracelular de la FDG-6-fosfatasa que causa aumento de la acumulación de 18 FDG dentro del tumor. Por otro lado, habría también isoenzimas e isoformas de transportadores de glucosa y hexoquinasas que pueden favorecer la avidez por el FDG²³. Se sospecha que el incremento en la captación de este, básicamente en el subtipo H-HCA, radicaría en una inactivación de la glucose- 6-phospate transporter 1 (G6PT1), que es regulada por el HNF1-α²³. La FNH tiene menos captación que el HCA por la simple razón de que las células de esta son células hepáticas policlonales como consecuencia de una respuesta hiperplásica de los hepatocitos a una anomalía vascular, mientras que el HCA tiene una conducta neoplásica que queda demostrada por la mutación monoclonal de oncogenes y anti oncogenes¹².

El agregado de C-11 acetato al 18 FDG PET-TC no ha demostrado aportar beneficios a la hora de diferenciar la FNH del HCA¹².

Si las imágenes son insuficientes para arribar a un diagnóstico de certeza, algunos autores realizan la punción-biopsia³⁰. Pero estos autores han reconocido que no ha sido de utilidad, siendo negativa, y que el diagnóstico definitivo lo realizaron con la pieza de resección. Otros autores recomiendan la punción-biopsia solo en pacientes donde existen dudas o para identificar el subtipo de HA, principalmente el tipo β-catenina mutado o I-HCA, que son los que implican riesgos de malignización^19,20. Por otro lado, la punción-biopsia elevaría el riesgo de hemorragia²⁰. En lo particular, creemos que, si la lesión es resecable, no se debería realizar biopsia sino la resección como en nuestro caso. Consideramos que la biopsia solo sería de utilidad si es positiva y se está en condiciones de garantizar que en el resto de la lesión no existe un nicho de células de HCC. En cuanto al tratamiento se recomienda la resección de lesiones con un diámetro mayor de 5 cm, si existen signos de carcinoma hepatocelular o displasia focal, mutación de la β-catenina activada, valores séricos elevados de alfa-fetoproteína, adenomas en pacientes de sexo masculino y HCA que aparecen en pacientes con enfermedades con trastorno del almacenamiento de glucógeno¹⁰. Dokmak y cols.²¹, sobre 122 resecciones de HA, no tuvieron mortalidad a los 90 días y la morbilidad mayor fue del 15%, lo que expresa la seguridad de la resección hepática en grupos dedicados a cirugía de hígado. La supresión de contraceptivos orales también se informó como un tratamiento eficaz³¹.

Cuando el HCA captante de 18FDG se da en el contexto de una HCAs, como en nuestro caso, la decisión terapéutica suele ser más difícil; la HCAs ha sido clasificada de acuerdo con su comportamiento morfológico en multifocal y difusa^32,33. El uso del trasplante ortotópico de hígado en Europa se utilizó en el 0,03% de ellas³²; tal vez las mejores indicaciones de este tratamiento radiquen en la HCAs difusa con complicaciones de sangrado o donde existe la fuerte sospecha de HCC. Otros autores³³ recomiendan con diagnóstico cierto de HCAs el manejo conservador en lesiones menores de 3 cm, la utilización de TACE en las complicaciones hemorrágicas, también el uso de la radiofrecuencia que implica varias sesiones y el trasplante hepático cuando existe sospecha o confirmación de HCC³³.

En conclusión y coincidiendo con Lee y cols.⁹, este estudio presenta como principal debilidad un número pequeño de casos recolectados de manera no controlada. La avidez del HCA en el 18 FDG PET-Scan es inusual; esta avidez está asociada a varios factores tales como inflamación y aumento de depósito lipídico. La avidez no representa en absoluto transformación maligna, lo que queda demostrado en la ausencia de captación en aquellos con mutación de la β-catenina. Los criterios de indicación de cirugía estarían basados en el diámetro, sexo masculino, riesgo de sangrado o malignización, presencia de la mutación del subtipo β-catenina y pacientes con enfermedades con trastorno del almacenamiento de glucógeno. El 18 FDG PET-TC no es un estándar de seguimiento de los HCA o HCAs.