ARTÍCULO ORIGINAL

Situación actual de la anemia asociada a enfermedad renal en una muestra poblacional de pacientes con deterioro de la función renal, sin requerimientos de diálisis en la República Argentina - estudio APREDIA

Anemia associated renal functional impairment without dialysis requirements current situation in Argentina - APREDIA study

 

Mónica E. Lombardo^1;2, Liliana Andrade^1;2, Heriberto M. Demicheli^1;2, César San Martín^1;2, Gustavo Lancestremere^1;2, Carlos Blanco^1;2, Tomás Carone^1;2, Alberto Locatelli^1;2

1 Grupo de Trabajo Anemia, Sociedad Argentina de Nefrología
2 Consejo de Anemia, Asociación Nefrológica de Buenos Aires

Nefrología, Diálisis y Trasplante 2014; 34 (3) Pág. 112-122

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RESUMEN
Objetivo: El objetivo del trabajo APREDIA (Anemia prediálisis) fue detectar la prevalencia de la anemia en pacientes con Enfermedad Renal Crónica (ERC) etapa prediálisis y evaluar su manejo. Material y métodos: Para ello se realizó un relevamiento de datos de corte transversal, de pacientes con un filtrado glomerular (FG) ≤ 44,4 ml/min (Cockcroft Gault), en los que se excluyeron otras causas de anemia y/o evidencia de sangrado activo. La anemia se definió por hemoglobina (Hb) < 13 g/dl en hombres y 12 g/dl en mujeres. Se solicitaron datos acerca de: causa de ERC, laboratorios y tratamientos. Resultados: Se incluyeron datos de 611 pacientes (edad 71,4 ± 14 años). El 50% tenía 2 o más años de diagnóstico de ERC. El 71,7% presentaba un valor de Hb compatible con anemia (74% varones; 69% mujeres); el 64% y el 91% entre pacientes con FG entre 44,4 y 30 ml/min y ≤ 15 ml/min, respectivamente. El valor medio de Hb de toda la población fue de 11,4 g/dl, siendo más bajo a medida que disminuía el FG. Sólo el 35 % de los pacientes tenía un control de ferritina y ferremia, y sólo el 50,9% de los que tenían anemia recibía ferroterapia, la mayoría por vía oral. El 22,2% de los pacientes anémicos recibían agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE), el 31,2% y el 10,4% de los que tenían un FG < 30 ml/min y entre 30 y 44,4 ml/min, respectivamente. No hubo diferencias en los valores de Hb entre los que recibían AEE en los distintos estadíos, pero sí la hubo entre quienes no recibían AEE. Conclusiones: La anemia en el período predialítico de la ERC esta subdiagnosticada y subtratada, lo que explica el frecuente ingreso de los pacientes a terapia sustitutiva con signos de anemia severa, insuficientemente tratada.

Palabras clave: Anemia; Agentes estimulantes de la eritropoyesis; Hierro; Enfermedad renal crónica

ABSTRACT
The objective of APREDIA (Anemia predialysis) study was to detect the prevalence of anemia in patients with Chronic Kidney Disease (CKD) in predialysis stage and evaluate its management. For this purpose, a cross-sectional data survey of patients with a glomerular filtration rate (GF) ≤ 44.4 ml/min (Cockcroft Gault) was performed, in which other causes of anemia and/or evidence of active bleeding were excluded. Hemoglobin (Hb) < 13 g/dl for men and 12 g/dl for women defined anemia in our study. Data requested were: cause of CKD, laboratories, and treatments. Data of 611 patients (age 71.4 ± 14 years) were included. 50% of patients had been diagnosed with CKD 2 or more years ago. 71.7% had a Hb value compatible with anemia (74% males; 69% females); 64% of those who had GF between 44.4 and 30 ml/ min and 91% of those with GF ≤ 15 ml/min. The Hb medium value of the whole population was 11.4 g/dl, being lower as the GF decreased. Only 35% of the patients had a ferritin and iron serum measures, and only 50.9% of those who had anemia were receiving iron therapy, most of them orally. 22.2% of anemic patients received erythropoiesis-stimulating agents (ESAs), 31.2% of those who had a GF < 30 ml/min and 10.4% of those who had GF between 30 and 44.4 ml/ min. There were no differences in the levels of Hb among those who received ESAs in the different stages, but there was a difference among those who did not receive ESAs.According to our observation, we conclude that anemia in the predialysis stage of the CKD is underdiagnosed and undertreated. This explains why in patients who begin renal replacement therapy, signs of severe anemia are so common.

Keywords: Anemia; Erythropoiesis; Stimulating agents; Iron; Chronic kidney disease

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INTRODUCCIÓN
La Enfermedad Renal Crónica (ERC) es una patología de curso progresivo, con múltiples impactos, entre los que se encuentra la anemia.
La anemia se desarrolla en forma temprana en la enfermedad renal crónica, siendo su principal causa la disminución de eritropoyetina a nivel renal, sumándosele el déficit de hierro, las pérdidas sanguíneas, el acortamiento de la vida media del glóbulo rojo, la deficiencia de vitamina B y ácido fólico y el hiperparatiroidismo secundario.
Su diagnóstico temprano y tratamiento individualizado nos permite disminuir la incidencia de enfermedad cardiovascular en este tipo de pacientes,(1) como así también la tasa de hospitalización por infecciones, además de mejorar la calidad de vida de la ERC o la capacidad para realizar ejercicios(2).
Llegar a diálisis con valores de hemoglobina (Hb) nivelados evita el requerimiento transfusional, lo cual preserva para futuro trasplante al evitar la formación de anticuerpos.
APREDIA fue un estudio multicéntrico, desarrollado en el ámbito de la República Argentina, que incluyó 611 pacientes con diagnóstico de ERC con un filtrado glomerular igual/menor a 44 ml/min., con la intención de caracterizar la situación real local de este grupo de pacientes. Así, el objetivo como grupo de trabajo fue medir la prevalencia de la anemia asociada a ERC en una población de pacientes sin requerimiento de diálisis, relacionando niveles de Hb con filtrado glomerular, y observando variables como edad, sexo, tiempo de diagnóstico de la ERC, etiología, y estadio de la ERC. Se han invitado a participar a las distintas provincias del territorio nacional, pero sólo se obtuvo la participación de centros de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires, de la Provincia de Buenos Aires y de la Provincia de Santa Fe.
Presentamos como resultado de esta encuesta, los porcentajes de pacientes estudiados para llegar al diagnóstico de anemia, y los que recibieron tratamiento acorde, y las dosis y tratamientosAsí, los objetivos del estudio fueron detectar la prevalencia de la anemia asociada a enfermedad renal crónica (ERC) en una población de pacientes con deterioro de la función renal (FR), sin requerimiento de diálisis, y evaluar el manejo de la anemia en esta población de pacientes. utilizados tanto de hierro (Fe) como de agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) utilizados en los distintos estadios de la enfermedad.

MATERIAL Y MÉTODOS
Este estudio se basó en un relevamiento de datos de corte transversal, multicéntrico, en distintos centros de atención y consultorios de Nefrología, que se llevó a cabo en dos etapas. Una primera etapa durante el año 2010, en la que se incluyeron pacientes de distintos centros de la Ciudad de Buenos Aires, y una segunda etapa, que se llevó a cabo durante los años 2011 y 2012, en el que se incorporaron pacientes de la Ciudad de Buenos Aires, de la Provincia de Buenos Aires y de la Provincia de Santa Fe.
Los datos se obtuvieron a partir de una planilla de recolección de datos que fue completada por los profesionales, médicos nefrólogos, en una única consulta. Se incluyeron los datos de pacientes de 18 años de edad o mayores que tuvieran diagnóstico de ERC con un filtrado glomerular (FG) menor o igual a 44 ml/min. No se consideraron los datos de pacientes que tuvieran otra causa de anemia conocida distinta de su ERC o que tuvieran evidencia de sangrado activo. Fue condición para ingresar los datos en el estudio, que los pacientes tuvieran seguimiento por un médico nefrólogo.
Los datos solicitados incluyeron: datos del paciente (edad, sexo, índice de masa corporal [IMC], sistema de cobertura médica), datos de la enfermedad renal (tiempo de diagnóstico, causa); antecedentes de otras enfermedades crónicas que pudieran justificar la presencia de anemia o que afectaran la respuesta al tratamiento; últimos laboratorios realizados antes de la consulta; depuración de creatinina y tratamiento en curso al momento de la consulta.
La depuración de creatinina reportada por el profesional fue calculada en la consulta por medio de la fórmula de Cockcroft-Gault (Clearance de creatinina en ml/min = [(140 - edad) x peso en kg / (72 x creatinina plasmática)] x factor de corrección por género (1,00 para el sexo masculino y 0,85 para el sexo femenino).
Para el análisis de los datos, la anemia fue definida para adultos jóvenes mayores de 15 años con ERC por una concentración de hemoglobina ([Hb]) menor de 13,0 g/dl (menor de 130 g/l) en hombres y [Hb] menor de 12,0 g/dl (menor de 120 g/l) en mujeres (3;4) adoptando como grupo, el criterio de las guías KDIGO 2012 para el diagnóstico de anemia. Para el análisis de los datos, la anemia fue definida para adultos jóvenes mayores de 15 años con ERC por una concentración de hemoglobina ([Hb]) menor de 13,0 g/dl (menor de 130 g/l) en hombres y [Hb] menor de 12,0 g/dl (menor de 120 g/l) en mujeres (3;4) adoptando como grupo, el criterio de las guías KDIGO 2012 para el diagnóstico de anemia.
Se presentaron los datos obtenidos mediante una estadística descriptiva, informando frecuencias, medias, desvío estándar e intervalos de confianza. Las comparaciones se realizaron mediante pruebas de t o de chi cuadrado cuando se utilizaran variables numéricas o cualitativas respectivamente, y se utilizó un nivel de significancia de 0,05. Cuando se compararon varias determinaciones cuantitativas, se utilizó un test de ANOVA de una cola.
Una muestra de la planilla de recolección de datos utilizada se presenta como anexo 1. Los pacientes nunca fueron identificados y se mantuvo siempre la confidencialidad de los datos recolectados.

RESULTADOS
Se incluyeron un total de 611 pacientes, 46,5% mujeres y 53,0% varones. La media de edad fue de 71,5 ± 14,0 años y más del 50% de la población tenía más de 2 años de diagnóstico (tabla 1).

Tabla 1. Características generales de la población de pacientes encuestados

Entre las causas más frecuentes de ERC se reportaron nefroangioesclerosis en 42% de la población y diabetes en el 26,0% (tabla 2).

Tabla 2. Causa de ERC

La media del FG fue de 27,6 ± 8,5 ml/min (tabla 3) presentando el 47,5% de la población una ERC en estadío 3 y el 44,7% en estadío 4.
La gran mayoría de los pacientes (76%) tenía cobertura médica por obra social o sistema prepago, un 12% pertenecía al sector público y el 6% eran evaluados en forma privada (sin datos en 6% de los casos).

Tabla 3. Filtrado glomerular

Anemia
Considerando a toda la población en su conjunto y de acuerdo a la definición de anemia previamente mencionada (definida por una Hb menor a 12 g/dl y menor a 13 g/dl en la mujer y en el hombre respectivamente), el 71,7% presentó un nivel de Hb compatible con anemia; entre las mujeres el 69% y entre los hombres el 74% (gráfico 1).
Al considerar los distintos estadíos de la enfermedad renal, en los niveles más avanzados de la enfermedad se encontraron más pacientes anémicos, con una diferencia significativa entre los distintos estadíos; así, entre los pacientes con un FG menor a 15 ml/min, el 91% de los pacientes se encontraban anémicos, mientras que entre los que presentaban un FG entre 30 y 44,4 ml/min, los pacientes anémicos constituyeron un 64% (tabla 4).

Tabla 4. Anemia en función del estadío de la ERC

Entre los pacientes con anemia, la media de Hb, fue de 10,6 ± 1,4 g/dl mientras que la Hb media entre los que no cumplían con el criterio de anemia, fue de 13,6 ± 1,2 g/dl (tabla 5). En ambos grupos, anémicos y no anémicos, entre las mujeres siempre el valor medio de Hb fue significativamente más bajo que entre los varones.

Tabla 5. Nivel de Hb en pacientes anémicos

Distribución de la [Hb] en la población El valor medio de Hb en la población analizada fue de 11,5 g/dl, encontrándose significativamente más baja entre las mujeres, que entre los varones (11,2 g/dl vs 11,7 g/dl, respectivamente; prueba t para muestras independientes entre pacientes de sexo femenino y pacientes de sexo masculino (tabla 6).

Tabla 6. Valor de Hb en la población estudiada

Asimismo, la ERC más avanzada se correlacionó positivamente con un nivel de Hb más bajo, con una diferencia estadísticamente significativa entre los estadíos y manteniéndose la diferencia entre ambos sexos, siendo la Hb siempre más baja entre los pacientes de sexo femenino (tabla 7).

Tabla 7. Valor de Hb en función del estadío de la ERC

De acuerdo a lo mencionado, en el grupo con un FG menor a 15 ml/min se observó que el 77,5% de las mujeres y el 95,2% de los varones se encontraban anémicos con un 46% de la población femenina y un 33,3% de la población masculina, con una Hb menor a 10 g/dl (tabla 8).

Tabla 8. Distribución de la población en función de los niveles de Hb y el FG

Asimismo, en el grupo con un FG entre 15 y 29,9 ml/min, la proporción de anémicos en ambos sexos fue de 72,6% y 63,8% en mujeres y hombres respectivamente, con un 23% de mujeres con Hb menor a 10 g/dl y 18% de los varones.
En el grupo con un FG de 30 a 44,4 ml/ min, 61,2% y 66,6% de mujeres y hombres, respectivamente, se encontraban anémicos, dentro de los cuales 9% de las mujeres y 10% de los hombres se encontraban con un valor de Hb menor a 10 g/dl.
Al comparar el nivel de Hb entre los distintos grupos etarios, se encontraron niveles más bajos de Hb entre los pacientes entre 41 y 70 años, siendo significativamente más elevada entre los pacientes jóvenes y adultos jóvenes (de 18 a 40 años) (tabla 9)

Tabla 9. Niveles de Hb en función de la edad

Evaluación de la anemia
Sólo 235 pacientes (38,5%) tenían algún control de ferritina y/o porcentaje de saturación de la transferrina (TSAT) realizado con anterioridad a la consulta. La media de los valores de ferritina y de TSAT fueron 213 ng/ml y 30%, respectivamente.
Entre los pacientes con anemia, sólo el 41,1% tenía una determinación de ferritina y el valor medio fue de 212 ng/ml. Sólo el 33% tenía un valor de TSAT, y el valor medio obtenido fue de 28,6% (tabla 10). No hubo diferencia significativa entre los valores de ferritina y TSAT entre los pacientes anémicos y no anémicos.

Tabla 10. Evaluación de marcadores hematimétricos

No se encontró correlación entre el nivel de ferritina y el nivel de Hb en pacientes anémicos ni en pacientes con adecuado nivel de Hb (tabla 11). Pero entre los pacientes con un nivel más bajo de TSAT, el valor medio de Hb fue significativamente más bajo que entre los pacientes con valores más altos de TSAT, aunque la correlación no alcanzó significancia estadística (gráfico 2).

Tabla 11. Evaluación de depósitos de Fe

Gráfico 2. Relación entre niveles de Hb y de TSAT

Tratamiento de la Anemia Considerando que el objetivo del tratamiento de la anemia asociada a ERC de acuerdo a las normas locales e internacionales, es mantener una Hb entre 10,5 y 12 g/dl1;2, se observó que el 41,5% de la población presentaba un rango de Hb dentro de los niveles buscados, pero un 26,3% de pacientes se encontraban por debajo de los niveles deseados y un 32,2% por encima de lo indicado (tabla 12).

Tabla 12. Distribución de la población en función de los niveles deseados de Hb

De toda la población analizada, 169 pacientes (27,7%) recibían tratamiento con hierro (Fe); entre los pacientes con anemia, el 50,7% recibía Fe y en su mayoría, por vía oral. (tabla13).

Tabla 13. Tratamiento con Fe

Asimismo, de toda la población analizada, 115 pacientes (18,8%) recibían tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE). Todos ellos recibían eritropoyetina recombinante humana (rHuEPO), y la dosis media fue de 5670 ± 2774 UI/semana (entre 2000 y 16000 UI/semana). De los pacientes con anemia, el 22,2% de la población estaba recibiendo AEE.
Entre los pacientes con anemia y un FG menor a 15 ml/min, sólo el 24,4% recibía tratamiento con AEE con una dosis media de 5400 UI/semana. Entre los pacientes anémicos con un FG 15 a 29,9 ml/min y entre 30 y 44,4 ml/min, se encontraban bajo tratamiento con rHuEPO el 31,2% y el 10,4%, respectivamente (tabla 14).

Tabla 14. Pacientes tratados con AEE y dosis utilizadas en los distintos estadíos de la ERC, en la población estudiada

Considerando el valor medio de Hb entre los distintos estadíos de la ERC, no se encontraron diferencias significativas respecto de los niveles de Hb entre los pacientes que recibían rHuEPO (tabla 15).

Tabla 15. Tratamiento con AEE en función del estadío de la ERC.

Por el contrario, si se encontró una diferencia significativa en los niveles de Hb en función de los estadíos de la ERC, entre los pacientes que no recibían rHuEPO. El promedio de dosis de rHuEPO en función de los valores de Hb y el estadío de la ERC.

DISCUSIÓN
Entre los hallazgos de este estudio, podemos resumir que: más del 50% de la población tenía más de 2 años de diagnóstico, el valor medio de Hb 11,5 ± 1,9 g/dl; la ERC más avanzada se correlacionó con niveles más bajos de Hb; más del 45% de las mujeres y más del 33% de los hombres con estadío 4 presentaron una Hb < 10 g/dl y más del 60% de toda la población población presentó una Hb < 11g/dl; el 71,7% de la población cumplía con los criterios de anemia (69% entre las mujeres; 74% entre los varones); más del 90% de los pacientes en estadío 5 y más del 60% en estadío 3, tenían anemia; menos del 50% de los pacientes tenían algún control de ferritina/TSAT; sólo el 50% de los pacientes con anemia, recibían tratamiento con Fe; sólo el 22,2% de los pacientes con anemia, estaban recibiendo rHuEPO.
Si bien este estudio no ha tenido la extensión nacional deseada originalmente por la falta de respuesta de las distintas regionales, es el primer estudio multicéntrico de orden nacional que incluye datos de un total de más de 600 pacientes, sobre la situación de la anemia asociada a la ERC sin requerimiento de diálisis en la República Argentina, incluyendo pacientes bajo todo tipo de cobertura médica y en seguimiento nefrológico.
Al igual que el SINTRA(5), este estudio muestra que el paciente con ERC ingresa al tratamiento sustitutivo renal muy anémico.
En el Registro Argentino de Diálisis 2012 (5) se menciona con preocupación que la población incidente en diálisis sigue muy anémica, que si bien desde el 2005 se evidencia un progresivo aumento en los niveles de hematocrito (Hto), estos son aún insuficientes con un valor de Hto promedio al ingreso a diálisis de 27% con su equivalente de Hb de 9 g/dl; lo que conlleva un alto riesgo cardiovascular durante el tratamiento sustitutivo renal.
Informan, también, que estos pacientes demoran de 7 a 8 meses en nivelar su Hb una vez iniciado el tratamiento dialítico bajo el efecto no solo de la técnica depurativa sino por el tratamiento eficaz de su anemia.
El no tratar la anemia o hacerlo en forma insuficiente, aumenta la comorbilidad de la ERC en todos sus estadios, acorta la sobrevida en diálisis precipitando las complicaciones infecciosas, la frecuencia de las hospitalizaciones y el riesgo cardiovascular (6).
Sabemos que la anemia agrava el curso de la ERC reduciendo la calidad de vida del paciente, la capacidad cognitiva y la resistencia ante el ejercicio, por lo que la anemia debe diagnosticarse y tratarse antes de iniciar diálisis (6).
Las guías a nivel nacional e internacional cambiaron el objetivo de hemoglobina. Ya no se trata de igualar los niveles a los de una persona sana, sino que deben ajustarse en forma individualizada a cada paciente. Tanto EMEA como FDA, reconocen un incremento de los eventos cardiovasculares (ECV) cuando la Hb supera los 12g/dl. Si bien es difícil mantener un rango estrecho en los niveles de Hb, no se debe abandonar el intento de lograrlo, teniendo además especial cuidado en la velocidad de corrección.
Si apostamos a una Hb ideal en pre-diálisis de 12-13 g/dl y la Hb encontrada en nuestro estudio es de 11,4g/dl, estamos precipitando las complicaciones. Ya en 1996 Foley (7) describía que todo descenso de 1 g/dl de la Hb incrementaba en 25% el riesgo de mortalidad y en 50% el de hipertrofia ventricular izquierda. A su vez en 1999 Levin (8) hizo mención que todo descenso de 0,5 g/dl de la Hb incrementa en 32% el riesgo cardiovascular. Si consideramos que más del 80% de la población evaluada tenía cobertura médica con posibilidad de realización de estudios para diagnóstico temprano de anemia y cobertura del tratamiento, que los pacientes se sabían renales crónicos con una antigüedad de por lo menos 2 años y que en los últimos 6 meses estuvieron bajo control con medico nefrólogo, el encontrar anemia sin tratamiento solo justifica el habernos olvidado de la entidad y de su implicancia en la evolución de la sobrevida de la ERC.
Resulta también importante no dejar de considerar que los biomarcadores del status férrico son imperfectos (ferritina y saturación de la transferrina) y que no siempre se correlacionan con la magnitud del déficit de hierro, aunque sean en la actualidad una de las herramientas más importantes y comúnmente usadas en el diagnóstico de la anemia (9).
Este estudio demuestra, junto con las distintas guías y recomendaciones publicadas a nivel nacional e internacional, que los objetivos propuestos no son absolutos, como así tampoco el momento de iniciar tratamiento con AEE. Sigue siendo motivo de discusión si estamos iniciando tardíamente el tratamiento con AEE o si lo iniciamos a dosis inadecuadas.
Concluimos que le debemos a la anemia una reconsideración para revertir este hallazgo. Todavía hoy la anemia es una entidad subdiagnosticada e inadecuadamente tratada, y es el desafío de toda la población de nefrólogos su corrección. Si no valoramos los datos obtenidos en esta encuesta, el paciente con ERC seguirá ingresando a diálisis anémico y con mayor riesgo cardiovascular. El participar de este desafío, convierte a la comunidad nefrológica en un responsable directo de la mejor evolución de nuestra población de pacientes.

Conflicto de Intereses: La Dra. Mónica E. Lombardo es la Directora Científica de Nobeltri S.R.L., compañía asesora entre otros, del Laboratorio Pablo Cassará S.R.L.

Agradecimientos
Los autores agradecen a los siguientes profesionales que han participado en la recolección de datos: Dra. Susana Álvarez, Alberto Alles, Lucrecia Castro, Micaela De Candia, Enrique Dorado, Carlos Forlano, Luciana Paganti, Sebastián Taffarel, Cristina Valvé, Vanina Vázquez.
Asimismo, agradecen a los siguientes laboratorios que han colaborado con el estudio: Laboratorio Pablo Cassará S.R.L., Laboratorio Sidus, Laboratorio Roche, Laboratorio Biocontrol S.A.

BIBLIOGRAFÍA
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Recibido en su forma original: 23 de junio de 2014
En su forma corregida: 11 de julio de 2014
Aceptación final: 18 de julio de 2014
Mónica E. Lombardo Consejo de Anemia, Asociación Nefrológiaca de Buenos Aires
e-mail: mlombardo@nobeltri.com