ARTíCULO ORIGINAL

 

Recomendaciones para el inicio de la terapia de reemplazo enzimático en pacientes con Enfermedad de Fabry clásica en Latinoamérica

Guidelines to start enzyme replacement therapy in classic Fabry Disease patients in Latin America

Juan Politei1, Hugo Abensur2, Norberto Antongiovanni3, Diego Bar4, Luis Barros5, Joseph Brooks6, Gustavo Cabrera7, Kenneth Carazo8, Alberto Ciceran9, Wilfredo Cortés10, Sonia De Maio11, Juan Díaz Salvia12, Karen Dublán García13, Consuelo Durand1, Víctor Espín14, Alejandro Fainboim15, Adrián Fernández16, Sergio Figueroa17, Macarena Franco18, Griselda Gómez19, Michel Gurdet20, Ricardo Heguilén21, Javier Ibarra22, Sebastián Jaurretche23, Georgina Loyola Rodríguez24, Paula Luna25, Ana Martins26, Fernando Molt27, Sandra Moraga Nuñez28, Giselle Myer29, Juana Navarrete30, Juan Pérez García31, Luis Pineda Galindo32, Carla Postigo33, Juan Prieto34, Diego Ripeau35, Gabriela Salas Perez36, Azucena Sánchez37, Hargoon Santami38, Andrea Schenone39, Graciela Serebrinsky40, Fátima Sierra41, José Sobral42, Lura Titievsky43, Hernán Trimarchi44, Guillermo Valadez17, Carmen Varas Mundaca45, Víctor Velazcor46, Valeria Veloso47, Jacobo Villalobos Jacobo48

 

1) Sección Neurología, Fundación para el Estudio de las Enfermedades Neurometabólicas, Buenos Aires, Argentina (jpolitei@hotmail.com)
2) Servicio de Nefrología, Hospital de Clínicas de Sí£o Paulo, Brasil
3) Centro de Infusión y Estudio de Enfermedades Lisosomales, Instituto de Nefrología Pergamino, Buenos Aires, Argentina
4) Servicio de Oftalmología, Hospital Alemán, Buenos Aires, Argentina
5) Unidad Renal, Nefroservicios, Barranquilla, Colombia
6) Servicio de Neurología, Universidade Metropolitana de Santos, Sí£o Paulo, Brasil
7) Servicio de Cardiología, Centro Cardiológico Bolívar, Buenos Aires, Argentina
8) Servicio de Neurología, Hospital San Juan de Dios, San José, Costa Rica
9) Universidad Favaloro, Buenos Aires, Argentina
10) Servicio de Nefrología, Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen, Lima, Perú
11) Servicio de Otorrinolaringología, Hospital General de Agudos Dr. Juan A. Fernández, Buenos Aires, Argentina
12) Servicio de Nefrología, GREMCA, Montevideo, Uruguay
13) Servicio de Nefrología, Hospital General de Zona No.1, Instituto Mexicano del Seguro Social, México D.F., México
14) Servicio de Genética, Hospital Carlos Andrade Marín, Quito, Ecuador
15) Servicio de Pediatría, Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, Buenos Aires, Argentina
16) Servicio de Cardiología, Fundación Favaloro, Buenos Aires, Argentina
17) Unidad Médica de Alta Especialidad, Instituto Mexicano del Seguro Social, México D.F., México
18) Servicio de Pediatría, Hospital San Pablo de Coquimbo, Chile
19) Servicio de Cardiología, Hospital San Pablo de Coquimbo, Chile
20) Servicio de Nefrología, Hospital Provincial del Huasco, Vallenar, Chile,
21) Servicio de Nefrología, Hospital General de Agudos Dr. Juan A. Fernández, Buenos Aires, Argentina
22) Servicio de Nefrología, Hospital General de Zona No. 49, Instituto Mexicano del Seguro Social, Los Mochis, México
23) Servicio de Nefrología, Instituto Universitario Italiano de Rosario, Santa Fé, Argentina
24) Servicio de Patología, Hospital General de San Andrés Cholula, Puebla, México
25) Servicio de Dermatología, Hospital Alemán, Buenos Aires, Argentina
26) Servicio de Errores Innatos del Metabolismo, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia
27) Servicio de Neurología, Hospital San Pablo de Coquimbo, Chile
28) Servicio de Pediatría, Hospital San Pablo de Coquimbo, Chile
29) Servicio de Medicina Interna, Hospital San Pablo de Coquimbo, Chile
30) Servicio de Genética, Hospital Central Sur de Alta Especialidad Petróleos Mexicanos, México D.F., México
31) Servicio de Neurología, Hospital Christus Muguerza, Puebla, México
32) Departamento de Medicina Interna, Centro Médico Nacional La Raza, México D.F., México
33) Servicio de Nefrología, Hospital Alberto Sabogal Sologuren, Callao, Perú
34) Instituto de Genética Humana, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia
35) Servicio de Nefrología Pediátrica, Hospital Nacional Profesor Alejandro Posadas, Buenos Aires, Argentina
36) Servicio de Nefrología, Hospital Regional ISSSTE, Puebla, México
37) Servicio de Genética, Hospital Regional ISSSTE, Puebla, México
38) Servicio de Medicina Interna, Hospital Regional de Iquique Dr. Ernesto Torres Galdames, Iquique, Chile
39) Servicio de Bioquímica, Fundación para el Estudio de las Enfermedades Neurometabólicas, Buenos Aires, Argentina
40) Servicio de Genética. LABGEN, Buenos Aires, Argentina
41) Servicio de Genética, Hospital de la Mujer, Puebla, México
42) Instituto do Coraí§í£o, Hospital Anchieta, Brasilia, Brasil
43) Instituto de Cardiología de Corrientes, Corrientes, Argentina
44) Servicio de Nefrología, Hospital Británico, Buenos Aires, Argentina
45) Servicio de Dermatología, Hospital San Pablo de Coquimbo, Chile
46) Servicio de Cardiología, Fundación Clínica Shaio, Bogotá, Colombia
47) Servicio de Nefrología, Universidade Federal de Goiás, Goiania, Brasil
48) Escuela de Medicina Luis Razetti, Departamento de Fisiología, Universidad Central de Venezuela, Caracas, Venezuela

 

Recibido en su forma original: 2 de noviembre de 2016
En su forma corregida: 5 de diciembre de 2016
Aceptación final: 9 de diciembre de 2016

 

RESUMEN
Introducción: La Enfermedad de Fabry es una entidad rara hereditaria ligada al cromosoma X, debida a la deficiencia o ausencia de la enzima igalactosidasa A. Objetivo: Presentar la primera recomendación para el inicio oportuno de la terapia de reemplazo enzimático en la variante clásica de la enfermedad, en base al conocimiento y experiencia en el manejo de estos pacientes por un grupo de profesionales expertos en el tema pertenecientes a diez países de Latinoamérica: Argentina, Brasil, Colombia, Costa Rica, Chile, Ecuador, México, Perú, Uruguay y Venezuela. Material y métodos: El coordinador del proyecto diseñó un documento fuente, basado en los criterios de inicio del tratamiento establecidos en las distintas guías internacionales publicadas a la fecha. Posteriormente, se distribuyó la encuesta a todos los participantes para su evaluación. Resultados: Cincuenta expertos respondieron la encuesta online, siendo los criterios divididos en 5 secciones por especialidad, logrando un consenso entre todos ellos. Discusión: Debido a la creciente evidencia sobre la mejor respuesta y pronóstico asociada a un inicio de tratamiento precoz, se definieron los criterios que pueden llevar a una temprana indicación del tratamiento. Conclusión: Entendemos que uno de los méritos de esta recomendación fue la inclusión de expertos pertenecientes a 10 países latinoamericanos. Sin embargo, como toda recomendación en una enfermedad multisistémica en plena descripción de nuevos mecanismos fisiopatológicos y complicaciones asociadas quedan manifestaciones no incluidas dentro de los criterios, lo que obliga a la constante necesidad de revisar estas recomendaciones, para poder incluir los cambios a medida que vayan ocurriendo en próximos reportes.

PALABRAS CLAVE: enfermedad de Fabry; terapia de reemplazo enzimático; consensos; tratamiento

 

ABSTRACT
Introduction: Fabry disease is a rare inherited X-linked disorder resulting from the absence or deficient activity of the igalactosidase A enzyme. Objective: To provide the first guideline on the best time to start enzyme replacement therapy to treat classic Fabry disease, based on the knowledge and experience of experts from ten Latin American countries: Argentina, Brazil, Colombia, Costa Rica, Chile, Ecuador, Mexico, Peru, Uruguay and Venezuela. Methods: The project coordinator designed a survey based on the criteria for starting the treatment which are established in different international guidelines published to date. This document was later sent to all the participants for its evaluation. Results: Fifty experts responded to the survey, whose criteria was divided into 5 sections according to specialty, and they arrived at a consensus. Discussion: The criteria for an early treatment were defined given the growing evidence of a better response and prognosis associated with it. Conclusion: We believe that the importance of this guideline relies on the participation of experts from ten Latin American countries. However, as it deals with a systemic disease whose physiopathological mechanisms and complications are still being described, some manifestations have not been included in the criteria, making it necessary to revise this guideline in order to report any changes that may arise in the future.

KEYWORDS: Fabry disease; enzyme replacement therapy; consensus; therapy

 

 

INTRODUCCIóN

La Enfermedad de Fabry (EF) es una enfermedad de depósito lisosomal ligada al cromosoma X, secundaria al déficit total o parcial de la enzima alfa-galactosidasa A (iGal A), que resulta en un acúmulo patológico de globotriaosilceramida (Gl3) y globotriaosilesfingosina (Lyso-Gl3), entre otros glicoesfingolípidos.(1) Trabajos internacionales informan una incidencia de 1/40.000 varones,  aunque publicaciones recientes indican 1/3100 en el caso de variantes de inicio tardío.(2) Existe una alta penetrancia en varones hemicigotos, aunque con amplias variaciones intra e interfamiliares en la expresión fenotípica del defecto enzimático. Las mujeres, previamente descriptas como portadoras, pueden presentar desde formas oligosintomáticas hasta formas severas similares a los hombres.(1)

La variante clásica de la enfermedad presenta durante la niñez dolor neuropático en manos y pies, dolores cólicos abdominales asociados a diarrea, náuseas, vómitos y saciedad postprandial inmediata. La falta de sudoración (hipo/anhidrosis) se asocia a intolerancia al frío y al calor. Los depósitos de Gl3 en córnea conforman la córnea verticilada. Por último se puede objetivar hipoacusia neurosensorial dentro de las primeras dos décadas de vida1. Durante la adolescencia, y aún en la primera década, se suman lesiones cutáneas características llamadas angioqueratomas, que se localizan habitualmente a nivel periumbilical, genital y raíces de muslos. Llegada la vida adulta se presentan las complicaciones que llevan indefectiblemente a una muerte prematura: insuficiencia renal, compromiso cardíaco (arritmias e hipertrofia ventricular izquierda), y accidentes cerebrovasculares a repetición.(3)

La forma no clásica, o de inicio del adulto, se caracteriza por un inicio más tardío en su presentación, aún en presencia de actividad enzimática reducida y mutaciones en el gen de la iGal A, con valor patológico en test predictivos y de sobre-expresión in vitro. Por otro lado estos pacientes no expresan el compromiso multiorgánico característico de la EF clásica (no suelen presentar angioqueratomas, dolor neuropático ni cornea verticilada en su mayoría), siendo sus manifestaciones habitualmente restringidas a la falla cardíaca o renal. Otra característica de esta variante es la presencia de niveles normales o levemente elevados de Lyso-Gl3 en sangre y orina.(4)

El diagnóstico definitivo de EF se basa en la demostración de la deficiencia o ausencia en la actividad de iGal A en plasma, leucocitos o fibroblastos cultivados. Actualmente se cuenta con el diagnóstico enzimático en gotas de sangre en papel de filtro. Esta nueva metodología posibilita el envío de muestras a distancia, el diagnóstico retrospectivo y el tamizaje poblacional. No obstante, ante un resultado anormal en gotas de sangre se debe recurrir a la confirmación diagnóstica por métodos clásicos. En varones hemicigotos, la actividad disminuida de iGal A confirma definitivamente la enfermedad. Aun siendo esto una realidad en las variantes fenotípicas clásicas, a la fecha se sugiere realizar estudio genético en busca de mutaciones, ya que los test predictivos y de sobre-expresión in vitro pueden pronosticar la consecuencia funcional de las mutaciones, especialmente en casos donde la historia familiar no se relaciona al fenotipo clásico. En mujeres heterocigotas, la actividad enzimática no es un indicador confiable, ya que puede encontrarse dentro de valores normales hasta en el 40% de los casos, por lo que se debe recurrir al estudio genético.(5)

Aunque el Gl3 es el mayor glicoesfingolípido acumulado en la EF, su cuantificación en plasma y orina no ha mostrado una correlación directa entre los niveles y los síntomas. El lyso-Gl3 ha mostrado recientemente, tanto su medición en plasma como en orina, correlacionarse con el tipo de mutación como con otros indicadores de severidad: género, concentración de Gl3, etc.(6)

Hasta la fecha se han completado dos ensayos doble ciego, prospectivos y aleatorizados con terapia de reemplazo enzimático (TRE) en la EF.(7-8) Como resultado existen dos preparaciones disponibles: agalsidasa alfa (Replagal , Shire Inc.) y agalsidasa beta (Fabrazyme , Genzyme-Sanofi). Ambas han sido aprobadas en Europa desde el año 2001, y solamente la agalsidasa beta ha sido aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para su comercialización en Estados Unidos en el año 2009.

Actualmente existen controversias sobre el momento adecuado de inicio de la TRE en ambas formas clínicas, siendo que se encuentra aceptado que un inicio temprano de la TRE se asocia a un mejor pronóstico.

 

OBJETIVO

Realizar una recomendación para el inicio de la TRE en pacientes con EF clásica en base a la experiencia y conocimientos de un grupo de expertos latinoamericanos.

 

MÉTODOS

El coordinador del proyecto seleccionó un grupo expertos en la EF, en base a su experiencia en el manejo y tratamiento de la enfermedad, participación en publicaciones (manuscritos y/o posters en reuniones científicas), inclusión de todas las especialidades médicas relacionadas al manejo de la enfermedad y práctica profesional dentro del territorio latinoamericano.

Se elaboró un manuscrito fuente, que fue enviado a todos los participantes, dividido en  secciones según las diferentes especialidades médicas involucradas, tanto pediátricas como  de adultos: neurología, cardiología, nefrología, oftalmología, dermatología y otorrinolaringología.

Al finalizar el manuscrito se adjuntó una tabla para su evaluación, donde los expertos debían manifestar su punto de vista en una escala de Lickert de 4 puntos respecto a su nivel de acuerdo o desacuerdo (1=absolutamente de acuerdo, 2= acuerdo, 3=desacuerdo y 4= absolutamente en desacuerdo).  Se determinó que había consenso en una recomendación cuando la suma de 1+2 o 3+4 excedía el 66%.

Para la elaboración de estas recomendaciones se realizó una búsqueda bibliográfica y un posterior análisis de las publicaciones internacionales relacionadas a este campo. El manuscrito fuente se realizó en base a la información más actualizada al momento de su elaboración, con los criterios de inicio de TRE aceptados en Estados Unidos y Europa10-13, quedando en claro que los participantes luego de realizar su votación, podían agregar criterios de inicio de tratamiento en las diferentes especialidades, según lo creyeran conveniente.

 

RESULTADOS

Un total de 50 colegas de diez países de Latinoamérica enviaron su respuesta y completaron la encuesta relacionada al manuscrito fuente. Se obtuvo consenso total en la división de los pacientes por género, debido a las diferencias conocidas en la expresión fenotípica de las enfermedades ligadas al cromosoma X.  La mayor diferencia en los criterios entre los dos géneros, fue la necesidad de iniciar tratamiento en los hemicigotas desde los 16 años, aun en ausencia de signos y síntomas. (Tabla 1)

Los criterios de inicio de la TRE se dividieron en un total de 5 secciones con el objetivo de lograr un orden en relación a la evaluación multidisciplinaria habitual. Cada sección presentó varios ítems distintos por especialidad, siendo que la presencia de al menos uno de ellos confirma la existencia de daño del órgano específico, justificando el inicio de la TRE.

 

Tabla 1. 1.- Hallazgo que requiere ser confirmado en al menos 3 evaluaciones; 2.- Utilizar las fórmulas de Schwartz 09 en pacientes menores de 18 años y CKD-EPI en mayores 18 años; 3.- Aun en ausencia de microalbuminuria y/o proteinuria; 4.- Evaluación realizada con ecocardiografía; 5.- Bradicardia sinusal, fibrilación/aleteo auricular y trastornos de la conducción; ACV: accidente cerebrovascular; HVI: hipertrofia ventricular izquierda; PPVI: Pared posterior del ventrículo izquierdo; RMC: Resonancia magnética cardíaca; SIV: Septum interventricular. Todos los hallazgos descritos deben ser relacionados a la Enfermedad de Fabry y no deben ser el resultado de otra enfermedad concomitante.

 

 

Dentro de los criterios renales, se obtuvo consenso en relación a la presencia de albuminuria y/o proteinuria, valores de filtrado glomerular 90ml/min/1.73m2  en presencia de albuminuria,  y la existencia de borramiento de los procesos podocitarios en la biopsia renal eran indicaciones suficientes para el inicio de la TRE. El 81% de los participantes votó por "absolutamente de acuerdo" y el 19% "acuerdo", no hubo respuestas en desacuerdo. Los criterios cardiológicos que fueron consensuados fueron la presencia de hipertrofia ventricular izquierda (definida por un septum interventricular y pared posterior del ventrículo izquierdo  12mm), arritmias (o trastornos de la conducción) y la presencia de fibrosis endomiocárdica evidente en la resonancia magnética cardiaca, aun sin la presencia de hipertrofia ventricular. El 79% de los colegas votó por "absolutamente de acuerdo" y el 21 % por "acuerdo", sin obtener votos en desacuerdo. Los criterios neurológicos fueron divididos en dos secciones: sistema nervioso central y periférico. Los criterios relacionados al sistema nervioso central incluyeron la presencia de lesiones isquémicas "silentes" en la resonancia magnética cerebral y la presencia de accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio con manifestación clínica. Este criterio alcanzó un 83% de votos "absolutamente de acuerdo" y 17% "acuerdo", sin votos en desacuerdo. Los criterios asociados al sistema nervioso periférico incluyeron la presencia de dolor neuropático en manos y pies, aun cuando este síntoma haya respondido al tratamiento sintomático, y a la presencia de hipoacusia súbita y/o progresiva. En este caso se obtuvo un 73% de "absolutamente de acuerdo", 23% de "acuerdo", y un 2% tanto para "desacuerdo" como para "absolutamente en desacuerdo". Por último, los criterios de compromiso gastrointestinal incluyeron la presencia de dolor abdominal (cólico) recurrente, náuseas, vómitos y/o diarrea repetida. Este criterio presentó un 77% de "absolutamente de acuerdo", 15% "de acuerdo" y 4% de votos tanto para "desacuerdo" como para "absolutamente en desacuerdo".  Todos los colegas aceptaron que estos criterios deben ser una expresión propia de la EF y no deben ser el resultado de otra enfermedad concomitante.

 

DISCUSIóN

Muchos han sido los consensos, recomendaciones y guías publicadas para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la EF. Posiblemente la primera guía de recomendaciones de expertos fue publicada en el año 200310, donde se sugirió iniciar la TRE en los hombres con síntomas manifiestos; mientras que las heterocigotas (mujeres) debían ser evaluadas particularmente para decidir el inicio del tratamiento. Poco se describió en el caso de los niños, y no había recomendaciones  ni experiencia en el caso de pacientes en diálisis o aún trasplantados.

Mientras la bibliografía nos mostraba que los resultados de la TRE eran dispares en los diferentes grupos de pacientes tratados, fue fácil saber que la edad de inicio de la TRE era la variable independiente más importante. Desde ese momento el concepto de “punto de no retorno” fue repetido en varios reportes, ya que superado ese punto temporal, y ante la presencia de fibrosis en los tejidos previo al inicio de la TRE, las posibilidades de revertir o aún estabilizar la función deficitaria de un órgano eran poco probables.(14)

Esta evidencia creciente hizo que las guías fueran actualizadas, y ya en el año 2006 un grupo internacional de expertos11 sugirió iniciar TRE en todos los hemicigotas con variante clásica que fuesen mayores a 16 años, sin tener en cuenta la presencia o no de signos y síntomas. La edad de 16 años no fue un número azaroso, sino que por la literatura y por la experiencia internacional y local, sabemos que todos los pacientes hemicigotas mayores a esa edad, en su variante clásica, presentan criterios de inicio de la TRE. Por lo descripto anteriormente y ante la necesidad de un tratamiento temprano, esta edad de inicio en pacientes asintomáticos ha llegado a reducirse hasta los 7 años en algunas guías.(13)

Si bien la bradicardia sinusal y los trastornos de la repolarización ventricular son hallazgos inespecíficos, suelen ser los primeros marcadores de daño cardíaco en la EF.(17) Habitualmente la presencia de estos hallazgos está acompañada de otros signos y síntomas típicos de la enfermedad, por cuanto si fuese posible descartar otras causas, deben ser tomados como criterio de inicio de tratamiento. Los valores de corte para definir hipertrofia ventricular izquierda se encuentran en constante evaluación y revisión, en esta recomendación se ha decidido mantener los valores utilizados por todas las guías previas publicadas para el EF.

El compromiso neurológico central tiene como mayor expresión al daño cerebrovascular isquémico, aunque a la fecha se han reportado otros hallazgos como la dólicoectasia vértebrobasilar, lesiones microhemorrágicas, signo del pulvinar, etc.(18-19) Posiblemente la dólicoectasia vértebrobasilar sea un marcador de daño macroangiopático más precoz que las lesiones de sustancia blanca, pero debido a la falta de criterios internacionalmente definidos para su medición, se ha decidido no incluir este hallazgo dentro de los criterios. La presencia de dolor neuropático es junto al compromiso gastrointestinal la manifestación clínica más temprana y debe ser tomado como criterio absoluto para el inicio del tratamiento en las forma clásicas de la EF, como ha sido recomendado reiteradamente,(11-13,20) en centros con disponibilidad de test neurofisiológicos específicos, se sugiere confirmar este compromiso con el test de cuantificación sensitiva.(21) Si bien el dolor neuropático es un síntoma inespecífico, la presencia de disparadores (o gatillos) como el aumento en su intensidad asociado a la fiebre, ejercicio y cambios de temperatura, hacen típica esta manifestación y la asocian a la EF.(21) La misma situación se discutió en cuanto a los síntomas gastrointestinales, siendo que el dolor abdominal recurrente y los episodios de diarrea reiterados pueden no ser patognomónicos de la EF, pero la creciente bibliografía muestra el compromiso de los ganglios y plexos mientérico y submucoso, llevando a complicaciones como síndrome pseudo-obstructivo(22-23) y a una severa disminución en la calidad de vida de los pacientes.(24)

 

CONCLUSIóN

Posiblemente uno de los méritos de esta recomendación fue la inclusión de colegas  pertenecientes a 10 países de la región: Argentina, Brasil, Colombia, Costa Rica, Chile, Ecuador, México, Perú, Uruguay y Venezuela. Como toda recomendación en una enfermedad multisistémica en plena descripción de nuevos mecanismos fisiopatológicos y complicaciones asociadas, quedan manifestaciones no incluidas dentro de los criterios, como las lesiones dermatológicas, el compromiso corneano y el trastorno cognitivo, como así también las implicancias de la correlación genotipo-fenotipo, variantes del adulto, etc. La constante necesidad de revisar estas recomendaciones puede llevar a la inclusión de estas manifestaciones en próximos reportes.

 

Conflicto de intereses: Los autores declaran no poseer ningún interés comercial o asociativo que presente un conflicto de intereses con el trabajo presentado.

 

 

BIBLIOGRAFíA

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