ARTÍCULO ORIGINAL

 

Síndrome doloroso por inhibidores de la calcineurina: reporte de 4 casos en pacientes con retrasplante renal

Calcineurin-inhibitor induced pain syndrome: a 4-case report on patients with kidney retransplantation

Fabio Rubén Acosta, María Laura Benítez, Juan Oddino, Silvina Lema, Juan Loureyro, Julia Arnoldi, Mariela Stur

Servicio de Nefrología, Hospital Provincial del Centenario, Rosario, Argentina (acostafabio2005@yahoo.com.ar)

 

Recibido en su forma original: 7 de mayo de 2017
En su forma corregida: 26 de junio de 2017
Aceptaciín final: 21 de julio de 2017

 

 

RESUMEN
Introducciín: El trasplante renal es el tratamiento de elecciín para pacientes con insuficiencia renal crínica. Los inmunosupresores como los inhibidores de la calcineurina pueden estar asociados a efectos adversos. El Síndrome Doloroso por Inhibidores de la  Calcineurina (SDIC) se caracteriza por dolores íseos simétricos, agudos e incapacitantes de miembros inferiores, e imógenes características en la resonancia magnética. Se presentan 4 casos de SDIC con retrasplante renal, uso de tacrolimus como inmunosupresor y diagnístico por resonancia magnética. Material y métodos: Cuatro pacientes (3 mujeres y 1 varín) que se retrasplantaron con riñones cadavéricos, entre marzo de 2014 y septiembre de 2015, presentaron fuertes dolores en miembros inferiores. Tacrolimus fue el principal agente inmunosupresor. Se realizaron resonancias magnéticas de miembros inferiores, se indicí tratamiento y ajuste en la dosis de tacrolimus. Resultados: El SDIC comenzí a los 2 meses del trasplante y 2 semanas de la detecciín de niveles tíxicos de tacrolimus. El cuadro doloroso permanecií aproximadamente 2 semanas y fue cediendo. La localizaciín fue exclusiva de miembros inferiores (rodillas, tobillos y pies). El dolor fue referido por los pacientes como agudo, punzante, incapacitante y empeoraba de pie. La resonancia magnética confirmí el diagnístico, revelando un patrín de edema de médula ísea en meseta tibial y astrógalos. Todos los casos fueron reversibles con el tratamiento indicado. Conclusiones: Reportamos la apariciín de SDIC en 4 pacientes con retrasplante renal, uso de tacrolimus y buena evoluciín. El diagnístico se basí en sospecha clínica, forma de presentaciín e imógenes típicas en las resonancias magnéticas.

PALABRAS CLAVE: tacrolimus; retrasplante renal; síndrome doloroso; dolor; diagnístico por imógenes; resonancia magnética; calcineurina

 

ABSTRACT
Introduction: Kidney transplant is the first-line therapy for chronic kidney disease. Immunosuppressants such as calcineurin-inhibitors may be associated with side effects. Calcineurin-inhibitor induced pain syndrome (CIPS) is characterized by symmetrical, severe and disabling bone pain in the lower limbs and can be easily identified by magnetic resonance imaging due to its typical patterns. Four CIPS cases after kidney retransplantation are presented, confirmed by MRI and with immunosuppressive therapy consisting of tacrolimus. Methods: Four patients (3 females and 1 male) with cadaveric kidney retransplantation, performed between March 2014 and September 2015 showed intense pains in their lower limbs. Tacrolimus was the main immunosuppressive agent. MRI scans of the lower limbs were performed; tacrolimus treatment and dosage adjustment were indicated. Results: CIPS started 2 months after transplantation and 2 weeks after detection of tacrolimus toxic levels. Pain lasted around 2 weeks and it gradually became less severe. Symptoms were exclusively located in the lower limbs (knees, ankles and feet). Patients described the pain as sharp, throbbing, disabling, and becoming worse when standing. MRI confirmed the diagnosis, revealing a pattern of bone marrow edema in tibial plateau and tali. All cases were reversible with the indicated treatment. Conclusions: This study registers 4 cases of CIPS in patients who had undergone kidney retransplantation and had taken tacrolimus with good response. Diagnosis was reached by clinical suspicion, form and location of pain, and characteristic patterns in the MRI scans.

KEYWORDS: tacrolimus; renal retransplant; pain syndrome; pain; diagnostic imaging; magnetic resonance; calcineurin

 

 

INTRODUCCIÓN

El trasplante renal es el tratamiento de elecciín para la insuficiencia renal crínica terminal, no obstante, el uso de fórmacos inmunosupresores puede estar asociado a efectos adversos que afectan la calidad de vida de los pacientes.

La enfermedad ísea, a menudo presente en trasplantes de írganos sílidos y médula ísea, es particularmente preocupante en el paciente renal, debido a la mayor prevalencia de trastornos íseos previos al trasplante (osteodistrofia renal) y dificultades para predecir el curso de la misma en relaciín a la recuperaciín de la funciín del injerto y el uso de esquemas mós agresivos de inmunosupresiín.

Los Inhibidores de la Calcineurina (ICN) como la ciclosporina y el tacrolimus, juegan  un rol central en el éxito de los trasplantes de írganos desde su introducciín a partir de la década de los 80. Sin embargo, pueden causar toxicidad como ser trastornos dolorosos músculo-esqueléticos. Las primeras publicaciones en relaciín con dolores íseos en pacientes trasplantados bajo tratamiento con ciclosporina fueron en 1989.(1) Posteriormente se interpretí el cuadro clínico de estos pacientes como distrofia simpótica refleja de miembros inferiores.(2)

En el año 2001, Gortz y col. acuñaron el término Síndrome Doloroso por Inhibidores de la Calcineurina (SDIC) para describir una entidad caracterizada por dolores íseos simétricos, agudos e invalidantes localizados exclusivamente en ambos miembros inferiores (pies, tobillos y rodillas) con patrones característicos en el centellograma íseo y resonancia magnética.(3)

Reportamos cuatro casos de SDIC en pacientes retrasplantados de riñín de nuestra instituciín, todos con donantes cadavéricos, que comenzaron con sintomatología dolorosa aguda e incapacitante de miembros inferiores, coincidente con antecedentes previos de niveles tíxicos de tacrolimus en sangre y diagnístico definitivo del cuadro mediante resonancia magnética.

 

MATERIAL Y METODOS

Cuatro pacientes (3 femeninos y 1 masculino) trasplantados de riñín se presentaron para ser atendidos por consultorio de nuestro hospital entre marzo de 2014 y septiembre de 2015 por presentar severos dolores íseos en ambos miembros inferiores. Las edades de los mismos fueron 55, 52, 35 y 30 años respectivamente, todos retrasplantes (2do en 3 casos y 3er en 1 caso) y de donantes cadavéricos.

Los pacientes habían recibido inducciín con timoglobulina por 5 días y luego inmunosupresiín de mantenimiento a base de tacrolimus-micofenolato sídico-esteroides en 3 casos, o tacrolimus-everolimus-esteroides en 1 caso (Tabla 1). El nivel objetivo de tacrolimus dentro del primer mes: 5-10 ng/ml, everolimus: 3-8 ng/ml. El dosaje de tacrolimus fue realizado por inmunoanólisis por CMIA de Abbott, adaptado a un autoanalizador Architect.

 

Tabla 1. Datos demogróficos, del trasplante y tipo de inmunosupresiín

 

 

Se realizaron determinaciones de Laboratorio al inicio del cuadro que incluyeron: creatinina sérica, filtrado glomerular calculado (GFR-EPI), calcemia, fosfatemia, fosfatasa alcalina, parathormona sérica, niveles séricos de tacrolimus (Tabla 2).

 

Tabla 2. Laboratorio, síntomas y localizaciín del dolor

 

 

La estimaciín del dolor se determiní en base a Cuestionario de Mc Grill.(4) Se valoraron tres variables: descripciín, intensidad en escala visual analígica (desde ausencia de dolor hasta el peor dolor posible) y por puntuaciín (0 sin dolor y 5 dolor insoportable).

Las imógenes de las Resonancias Magnéticas de miembros inferiores (RMI) se realizaron con equipo Signa de 1.5 Tesla con cortes sagitales, coronales y axiales en secuencias T1 y T2.

Se instituyí tratamiento médico en todos los pacientes con bloqueantes cólcicos (40 mg) en base a reportes publicados (3,5) y en caso de constatarse niveles tíxicos de tacrolimus, modificaciín de la dosis(6) para mantener niveles séricos de la droga dentro de rango terapéutico. Se respetí y adhirií a las normas de la Declaraciín de Estambul.

 

RESULTADOS

Reportamos 4 casos de pacientes con SDIC, todos  retrasplantes renales, de donantes cadavéricos e inmunosupresiín a base de tacrolimus. El inicio del cuadro doloroso comenzí en promedio a los 2 meses del trasplante (59 días) y luego de aproximadamente 2 semanas (13 días) de detectarse niveles elevados de tacrolimus en los dosajes de rutina. El dolor permanecií durante mós de 2 meses (67 días) hasta que fue cediendo paulatinamente (Figura 1).

 

Figura 1. Evoluciín cuadro doloroso SDIC

 

 

El dolor se localizí fundamentalmente en ambos miembros inferiores, de forma simétrica y con focalizaciín en pies, tobillos y rodillas. Fue descripto por los pacientes como agudo, lacerante, punzante e invalidante, agravóndose con la bipedestaciín. En cuanto a la intensidad del mismo en base al índice de McGrill,(5) fue el de peor dolor posible y con móxima puntuaciín de insoportable. Debido a la intensidad del dolor, dos pacientes tuvieron que usar transitoriamente sillas de ruedas para trasladarse; el dolor cedía en reposo y elevaciín de los miembros inferiores.

Todos los pacientes presentaban buena funciín del injerto renal al comienzo de los síntomas (GFR–EPI promedio 61.05 ml/minuto) e hiperparatiroidismo persistente con valores de PTHi promedio de 319.7 pg/ml.

La confirmaciín diagnística se realizí por RMI que evidencií un patrín de edema medular íseo(7) en meseta tibial y fundamentalmente en astrógalos. (Figuras 1 y 3)

 

Figura 2. Imógenes de RMI de rodilla

Las flechas blancas indican óreas de edema íseo medular en parche

 

 

Figura 3. Imagen de RMI de tobillo

La flecha blanca indica órea de edema íseo en astrógalo

 

La conducta terapéutica de disminuciín y adecuaciín de la dosis de tacrolimus, y la administraciín de bloqueantes cólcicos (nifedipina) coincidií con la mejoría sintomótica. Todos los casos fueron reversibles y ninguno requirií la suspensiín del tacrolimus.

 

DISCUSIÓN

El SDIC ocurre en el contexto de un trasplante de írgano y estó asociado al uso de ciclosporina y menos frecuentemente con tacrolimus. Se puede presentar tanto en trasplantes de írganos sílidos como hematopoyéticos(8) y en poblaciín adulta o pediótrica.(9) También se han publicado varios reportes de SDIC en pacientes con enfermedades inflamatorias bajo tratamiento con ICN,(10-12) por ende es una complicaciín exclusiva asociada al empleo de este tipo de drogas y no de las enfermedades para las cuales se las emplea.

La incidencia total de este síndrome ronda del 1 al 17% en pacientes trasplantados,(7) siendo del 1.5 a 14% con el uso de ciclosporina y sílo del 2.2% con tacrolimus. El comienzo del cuadro de SDIC es generalmente dentro de los 3 primeros meses del inicio de la inmunosupresiín y puede demorar hasta 18 meses en resolver totalmente.(3) Generalmente, aunque no siempre, estó asociado con antecedentes de niveles elevados de ICN en sangre.(13)

La forma de presentaciín clósica es con dolores agudos bilaterales y simétricos en ambos miembros inferiores, afectando a rodillas, tobillos y pies.(6) El dolor se genera cuando el paciente estó parado o al caminar, y se alivia en reposo y elevando los pies.

El diagnístico es confirmado mediante centellograma íseo total con marcaciín con Tc 99, en el que se pueden observar zonas de hipercaptaciín en los huesos afectados, este estudio puede ser algunas veces normal.(14) La resonancia magnética es el método diagnístico de elecciín o “gold standard” en el que se pueden detectar óreas de edema medular íseo en “parche” e inflamaciín de tejidos blandos periarticulares.(14-15)

La fisiopatología del SDIC no es del todo clara a la fecha. La osteonecrosis es consecuencia directa al uso de corticoides(7) que pueden causar apoptosis de osteocitos y osteoblastos, en tanto el edema medular íseo se relaciona al uso de los inhibidores de la calcineurina o sirolimus. estos fórmacos causan aumento de la resistencia vascular asociada a vasoconstricciín arterial.(16) Los canales de K+ estón involucrados en la regulaciín del potencial de membrana que genera la contracciín del musculo liso vascular. La inhibiciín de estos canales por los ICN resulta en un aumento de la resistencia vascular. También, los ICN aumentan la producciín de potentes agentes vasoconstrictores como endotelina,(17) tromboxano(18) y dañan la homeostasis del íxido nítrico (vasodilatador) aumentando en definitiva la generaciín de radicales libres.(19) 

En síntesis, en el SDIC se producen cambios vasculares con alteraciín en la perfusiín-permeabilidad ísea, lo que aumenta la presiín intraísea, desencadenando un síndrome de tipo compartimental y posteriormente edema medular. En relaciín a esto y al estar los pacientes de pie, los miembros inferiores son los mós afectados debido a un aumento de la presiín venosa por esta posiciín.(3) También explicaría la mejoría sintomótica con el decúbito o elevaciín de los pies.
El pronístico de este síndrome es generalmente favorable y reversible a corto plazo de tiempo (3 meses), aunque se han registrado casos que demandaron entre 14-18 meses en revertir(20) o de no resoluciín del cuadro doloroso.(21) Otra de las características de esta enfermedad es que generalmente no deja secuelas de ningún tipo.

El diagnístico de SDIC se basa fundamentalmente en la sospecha clínica y descarte de otras patologías clínicas, para lo cual es obligatorio realizar un minucioso diagnístico diferencial.

Entre otras enfermedades que afectan ambos miembros inferiores se debe tener en cuenta si el dolor es espontóneo, o si aparece durante el ejercicio.(3) Los dolores relacionados con el ejercicio pueden estar asociados a SDIC, enfermedad vascular periférica y osteoporosis. En forma espontónea o en reposo, los dolores pueden vincularse con hiperparatiroidismo y polineuropatía.

El dolor de la enfermedad vascular periférica se localiza en la zona muscular de las piernas, al caminar y aumenta con la distancia recorrida. Puede haber cambios en la coloraciín de la piel (palidez-cianosis), trastornos tríficos, déficit de pulsos arteriales, y factores de riesgo de enfermedad arterial periférica.(22) El diagnístico se confirma mediante angiografía periférica. No se constatan lesiones íseas.

La osteoporosis es la causa mós común de dolores íseos post-trasplante, afecta globalmente entre el 50-80% de los pacientes trasplantados de riñín y puede causar fracturas patolígicas hasta en un 40% de los casos.(23) Es secundaria a la rópida pérdida de masa ísea en los primeros meses del trasplante coincidente con altas dosis de corticoides. El dolor lumbar es típico en la osteoporosis post-trasplante. Teniendo en cuenta que todos nuestros pacientes fueron retrasplantados de riñín, con uso reiterado de esteroides, ninguno de nuestra serie de casos reportados padecií de lumbalgia. Tampoco se observa edema medular íseo en la osteoporosis.

Cabe mencionar que todos nuestros pacientes tuvieron hiperparatiroidismo secundario, con valores elevados de parathormona sérica al momento del inicio del cuadro doloroso. Esto sumado a la descalcificaciín, producto de los esteroides, predispone a que estos pacientes tengan mayor fragilidad ísea. No obstante, el hiperparatiroidismo secundario persistente produce calcificaciín de tejidos blandos y de cartílago, con zonas de descalcificaciín con resorciín ísea subperiísticas fundamentalmente en manos, extremidad distal de clavículas y costillas. A diferencia de esto, en los pacientes con SDIC, los dolores íseos se centralizan en los pies y tobillos, con Rx normal y patrín de edema medular en la resonancia.

Otro aspecto a considerar ademós de los esteroides es si los ICN afectan el remodelado íseo, aunque ya existen evidencias publicadas en la bibliografía que sostienen que la ciclosporina ejercería un efecto directo en el metabolismo íseo.(24) 

En un estudio publicado por Tillman y col. en el año 2008,(25) con el mayor número de casos de síndrome doloroso en miembros inferiores post-trasplante renal reportados a la fecha, se constatí como variables estadísticamente significativas un aumento en los valores de calcio sérico y fosfatasa alcalina varias semanas antes del inicio del cuadro clínico. En nuestro reporte de casos no observamos tales alteraciones en el laboratorio, y difiere con esta publicaciín en que nuestros pacientes fueron portadores de retrasplante renal y con hiperparatiroidismo persistente.

La polineuropatía puede ser causada por los ICN y en particular por el tacrolimus, los cuales pueden afectar las fibras del sistema nervioso periférico.(26) Los síntomas de neurotoxicidad leve ligada al tacrolimus incluyen cefaleas, temblores, disestesias, insomnio, pesadillas, fotofobia y trastornos del humor. No obstante, la neurotoxicidad no tiene repercusiín ísea como el SDIC.

Por último, otra enfermedad que es obligatorio descartar es el Síndrome Distrofia Simpótico Refleja (SDSR) que según la última actualizaciín realizada por Kozin y col.(27) en 1981, se caracteriza por: a) dolor íseo intenso y constante, particularmente en manos, pies y rodillas, con características asimétricas, aunque también puede ser bilateral; b) signos y síntomas de trastornos vasomotores con aumento de la temperatura y sudoraciín; c) edema en extremidades; d) cambios tríficos en la piel. En coincidencia con SDIC presenta imógenes radiogróficas negativas e iguales patrones centellogróficos y en la RMI. Sin embargo, por todo lo anteriormente expuesto en cuanto a la clínica y forma de presentaciín, se puede descartar y diferenciar claramente.(6)

 

CONCLUSIONES

El SDIC es una entidad poco frecuente pero que afecta severamente la calidad de vida de los pacientes trasplantados, por lo que amerita que sea tenido en cuenta a fin de evitar demoras en el diagnístico y/o tratamiento.

En este estudio se presentan 4 casos de SDIC relacionados exclusivamente al uso de tacrolimus como inmunosupresiín de base y con la particularidad de que todos los pacientes son portadores de retrasplantes de riñín y de donantes cadavéricos. Cabe la posibilidad de que este grupo selecto de pacientes tenga una mayor predisposiciín o vulnerabilidad a desarrollar esta complicaciín, aunque no lo podemos aseverar.

El diagnístico se establecií por la forma de presentaciín y ubicaciín del dolor, alta sospecha clínica con descarte de otras enfermedades, y fundamentalmente un patrín de imagen característico en las resonancias magnéticas.

Para finalizar cabe mencionar que a pesar de la gran morbilidad que conlleva este síndrome, todos los casos fueron reversibles en el tiempo y no dejaron secuela alguna a largo plazo, a diferencia de otras enfermedades íseas. Recomendamos el uso temprano de la resonancia magnética en pacientes trasplantados con dolores íseos en ambos miembros inferiores.

 

Conflicto de intereses: Los autores declaran no poseer ningún interés comercial o asociativo que presente un conflicto de intereses con el trabajo presentado.

 

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