CASUÍSTICA

 

Dosificaciín dinómica de enoxaparina en paciente crítico con aumento del aclaramiento renal

Dynamic enoxaparin dosage in critical care patient with increased renal clearance

José Angel Monsalve Naharro1, Manuel Gerínimo Pardo1, Beatriz Moreno Flores2, Esther Domingo Chiva3, Pablo Cuesta Montero1, Marca Díaz Rangel3, Agustín Ortega Cerrato4

1) Servicio de Anestesia, Reanimaciín y Terapéutica del Dolor, Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, España (jose_mn@hotmail.com)
2) Servicio de Cirugía General, Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, España
3) Servicio de Farmacia, Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, España
4) Servicio de Nefrología, Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, España

 

Recibido en su forma original: 18 de noviembre de 2016
En su forma corregida: 1° de marzo de 2017
Aceptaciín final: 12 de mayo de 2017

 

PALABRAS CLAVE: factor Xa; monitoreo de drogas; heparina de bajo-peso-molecular; enoxaparina; tromboembolia venosa; cuidados críticos

KEYWORDS: Xa factor; drug monitoring; low-molecular weight heparin; enoxaparin; venous thromboembolism; critical care

 

 

INTRODUCCIÓN

La prevalencia del aclaramiento renal aumentado en pacientes críticos es elevada, aunque suele pasar desapercibida si no se realizan mediciones del aclaramiento de creatinina. Su importancia radica en que puede incrementar la eliminaciín renal de fórmacos y exponer a los pacientes a riesgo de infradosificaciín. Esto es especialmente relevante en el caso de las heparinas de bajo peso molecular, dado que se usan con frecuencia para la profilaxis y el tratamiento de la enfermedad tromboembílica en estos pacientes.

Presentamos el caso de una mujer de 21 años a la que se le indujo un coma barbitúrico por estatus epiléptico refractario y que desarrollí una trombosis venosa profunda a pesar de recibir profilaxis trombítica con enoxaparina (1mg/kg/24h). La mediciín del aclaramiento de creatinina mostrí datos de un aumento del aclaramiento renal y como consecuencia el tratamiento con enoxaparina a dosis anticoagulantes (1mg/kg/12h) tampoco alcanzí el nivel de anticoagulaciín deseado, medido por niveles del factor anti-Xa. Desde entonces para mantener los valores de los niveles del factor anti-Xa en el rango deseado la enoxaparina fue pautada de forma dinómica, aumentando o disminuyendo las dosis en paralelo al grado de funciín glomerular. El aumento del aclaramiento renal debe alertarnos acerca del riesgo de infradosificaciín de heparinas de bajo peso molecular. Merece la pena considerar un ajuste de dosificaciín basado en la mediciín del factor anti-Xa en este contexto.

Algunos pacientes críticos pueden presentar un estado hiperdinómico con un aumento del aclaramiento renal,(1-2) lo que puede incrementar la eliminaciín renal de fórmacos con el riesgo de infradosificaciín. Esto precisaría aumentar la dosis de los fórmacos para conseguir el efecto deseado. Este fenímeno ya ha sido descrito recientemente en el caso de los antibiíticos,(3-4) si bien apenas se ha estudiado con las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) a pesar de su frecuente uso en la tromboprofilaxis de pacientes críticos.

 

CASO CLÍNICO

Presentamos el caso de una mujer de 21 años, talla 1,60 m, peso 60 kg (superficie corporal de 1,63m2) con los antecedentes de retraso psicomotor y epilepsia parcial atípica de difícil control. Ingresí en la Unidad de Cuidados Críticos por un episodio de estatus epiléptico que precisí politerapia con diversos anticomiciales, sedoanalgesia prolongada e inducciín de coma barbitúrico para el control de la actividad crítica epileptiforme, y como consecuencia, estuvo inmovilizada durante varias semanas.

Durante su estancia presentí varias complicaciones entre las que destacan una sepsis de origen respiratorio secundario a una neumonía asociada a ventilaciín mecónica y una bacteriemia relacionada con un catéter venoso central. Como complicaciín añadida desarrollí una trombosis venosa profunda (TVP) bilateral en miembros inferiores a pesar de que desde el ingreso recibií tromboprofilaxis combinada, mecónica con medias de compresiín neumótica intermitente en miembros inferiores, y farmacolígica con enoxaparina mediante inyecciín diaria subcutónea de 40 mg en la pared abdominal. Tras el diagnístico de TVP se inicií anticoagulaciín con heparina sídica intravenosa en perfusiín continua para un ratio de tiempo de tromboplastina parcial activada (tiempo del paciente/tiempo del control) de 2-2,5. A los 15 días la heparina sídica fue sustituida por enoxaparina 60 mg/12h, correspondiente a 1 mg/kg/12h. Una mediciín del aclaramiento de creatinina (ClCr) en orina de 5 horas había mostrado datos de un aumento del aclaramiento renal (192 mL/min/1,73m2), lo cual hizo sospechar que la pauta de enoxaparina fuese insuficiente para lograr el efecto anticoagulante deseado. Por este motivo se realizí una determinaciín del factor anti-Xa que mostrí niveles infraterapéuticos (0,3 UI/mL) (rango de normalidad: 0,5-1 UI/mL5); tras un nuevo incremento de dosis (100 mg/12h) los niveles anti-Xa fueron de 0,6 UI/mL coincidiendo con un ClCr medido de 176 mL/min/1,73m2. Desde entonces la dosificaciín de enoxaparina fue dinómica, con aumentos y decrementos de dosis en funciín de la actividad medida anti factor Xa. (Figura 1)

 

Figura 1. Dosificaciín dinómica de enoxaparina en relaciín con niveles anti-Xa y aclaramiento de creatinina. Se muestran datos a partir del diagnístico de TVP (día 0). HepNa: heparina sídica; ClCr: aclaramiento de creatinina medido en una muestra de orina recogida durante 5 horas (7:00 a.m. a 12:00 a.m.); anti-Xa: niveles del factor anti-Xa en una determinaciín realizada 4 horas después de la administraciín subcutónea diurna (rango anticoagulante entre 0,5 y 1,0 UI/mL en el tratamiento de la enfermedad tromboembílica venosa con enoxaparina cada 12 horas).(5)

 

Posteriormente se decidií volver a introducir la heparina sídica intravenosa para la realizaciín de varios procedimientos invasivos que precisaban interrupciín transitoria de la anticoagulaciín. La reintroducciín posterior de la enoxaparina coincidií temporalmente con una disminuciín del ClCr, por lo que para ajustar la pauta se volvieron a determinar niveles del factor anti-Xa. En este segundo ciclo terapéutico la paciente precisí dosis marcadamente inferiores a las administradas durante el periodo previo, cuando el aclaramiento renal estaba aumentado. (Figura 1)

 

DISCUSIÓN

Los pacientes críticos tienen un elevado riesgo de desarrollar tromboembolismos venosos, incluso a pesar de la profilaxis farmacolígica.(6) Una de las posibles explicaciones podría ser que la dosificaciín de enoxaparina sea insuficiente en estos pacientes, una HBPM ampliamente usada en este contexto.(7-8) Habitualmente se dosifica en funciín del peso del paciente, pero se han identificado diversas condiciones clínicas en pacientes críticos en las que esta dosificaciín resultaría inadecuada, tales como la obesidad, el tratamiento vasopresor, la disfuciín multiorgónica, el edema periférico o la alteraciín de la funciín renal.(6-8) Todas la HBPM son excretadas por filtrado glomerular, y se recomienda reducir la dosis ante valores de ClCr muy reducidos (menores de 30 mL/min/1,73m2) para evitar su acumulaciín y la apariciín de efectos adversos.(5) Es de esperar que en situaciones de ClCr muy elevado la dosis debería aumentarse para evitar el riesgo de infradosificaciín y la apariciín de complicaciones trombíticas, como la sufrida por nuestra paciente, pero hasta el momento no existen recomendaciones sílidas en tal sentido.

La literatura sobre aclaramiento renal aumentado ha sido escasa hasta fechas recientes, pero en los últimos años se ha incrementado notablemente y gracias a ello se ha documentado que su prevalencia es elevada en pacientes críticos, si bien varía ampliamente dependiendo de la poblaciín estudiada y los valores de corte usados para su definiciín (habitualmente ClCr > mayor de 120-130 mL/min/1,73m2).(1-2,4,9-10) No obstante en la próctica clínica diaria no suele ser diagnosticado porque es mós habitual realizar una estimaciín matemótica del filtrado glomerular a partir de la creatinina plasmótica que una mediciín rutinaria del ClCr. Las fírmulas que estiman el filtrado glomerular son imprecisas(11) y poco útiles para detectar un aclaramiento renal aumentado,(12) por lo que cuando se requiere una mediciín fiable debería realizarse un cólculo del ClCr.(12) En nuestra Unidad es habitual la mediciín del ClCr en un volumen de orina recogido durante 4 o 5 horas. Otros intervalos de tiempo menores han demostrado ser fiables en pacientes críticos como sustituto de una recogida de orina de 24 horas,(11) si bien para detectar un aumento del aclaramiento renal se han empleado tiempos de recogida urinaria variables, de 4,(2) 8(1) y 24 horas.(4, 9-10)

En este sentido, la repercusiín clínica del aclaramiento renal aumentado en pacientes críticos puede tener un impacto relevante. Desde el punto de vista farmacocinético es previsible que los pacientes estén expuestos a dosificaciones infraterapéuticas de fórmacos hidrofílicos, como la mayoría de antibiíticos empleados en críticos3-4 y todas las heparinas, debido al aumento de la excreciín renal. Este fenímeno cobra relevancia especialmente para aquellos fórmacos cuya concentraciín plasmótica no puede determinarse de forma rutinaria en la próctica clínica. De hecho algunos autores han propuesto recomendaciones de dosificaciín de antibiíticos basados en una funciín renal aumentada, aparte del clósico ajuste por insuficiencia renal.(13) Ademós, en el caso de pacientes críticos que reciben antibioterapia, se ha documentado un peor pronístico en aquéllos que presentaban un aumento del aclaramiento renal.(4)

En el caso de las HBPM, la dosificaciín profilóctica estóndar con enoxaparina ha demostrado ser insuficiente en determinadas poblaciones de pacientes críticos, debido a niveles inadecuados de factor anti-Xa(7-8) que traducen un aumento de la enfermedad tromboembílica.(8) Esto hecho puede cobrar mayor relevancia en pacientes con aclaramiento renal aumentado, como en el caso clínico expuesto, en el que la dosis de enoxaparina empleada como tromboprofilaxis pudo ser insuficiente, si bien una limitaciín de nuestro caso es que carecemos de mediciones de factor anti-Xa antes del evento trombítico. Una estrategia de dosificaciín basada en esta mediciín puede proporcionar mejores resultados tanto en niveles íptimos de factor anti-Xa como en la incidencia de enfermedad tromboembílica.(14) Sin embargo en nuestro caso la alerta por riesgo de infradosificaciín surgií a la hora de administrar dosis anticoagulantes, ya tras el diagnístico establecido de TVP.  

Habitualmente tras la administraciín subcutónea de enoxaparina la concentraciín plasmótica móxima ocurre a las 4 horas, y es en este momento temporal cuando se miden los niveles del factor anti-Xa.(5) Aunque no hay un consenso establecido sobre su rango terapéutico en las distintas indicaciones, se ha recomendado que el valor pico debe estar entre 0,5 y 1,0 UI/mL en el tratamiento de la enfermedad tromboembílica venosa con enoxaparina cada 12 horas, y se han sugerido valores de 0,2 a 0,4 UI/mL para la profilaxis.(5) Sin embargo, la monitorizaciín de HBPM con niveles de anti-Xa en pacientes críticos es un método relativamente desconocido, no siempre disponible, y probablemente infrautilizado. Aunque no se aconseja su utilizaciín rutinaria, en casos seleccionados es útil para guiar la terapia de las HBPM, evaluar su eficacia y garantizar la seguridad de los pacientes en situaciones como la edad avanzada, el embarazo o la insuficiencia renal, especialmente en tratamientos prolongados.(5) En este contexto pensamos que su monitorizaciín también puede ser útil para guiar la dosificaciín de HBPM en pacientes con un aclaramiento renal aumentado, tanto para la profilaxis como para pacientes que precisan anticoagulaciín por una enfermedad tromboembílica establecida. En nuestro caso su mediciín permitií un ajuste dinómico de la dosis de enoxaparina en funciín de la actividad anti factor Xa presentada, resultando llamativo la amplia variabilidad en las dosis administradas para conseguir unos valores anticoagulantes apropiados. De hecho, para obtener unos niveles de factor anti-Xa muy similares (en concreto de 0,6 y 0,7 UI/mL) en dos momentos temporales diferentes (días 17 y 69) en los que los valores de ClCr eran también muy diferentes (176 y 43 mL/min/1,73m2), las pautas respectivas de enoxaparina fueron muy diferentes (100mg/12h frente a 40mg/12h). (Figura 1)

Un estudio identificí al ClCr como un factor independiente asociado con la actividad anti-Xa en pacientes críticos que recibieron tromboprofilaxis con enoxaparina.(15) Aunque se precisan estudios adecuadamente diseñados que nos indiquen que monitorizaciín de la funciín renal es mós adecuada en pacientes críticos, la mediciín rutinaria del ClCr puede evidenciar modificaciones en el aclaramiento renal que nos alerten de alteraciones en la concentraciín plasmótica y en el efecto terapéutico de determinados fórmacos con el riesgo no sílo de toxicidad, sino también de ineficacia terapéutica.

 

CONCLUSIONES

El aumento del aclaramiento renal debe alertarnos acerca del riesgo de infradosificaciín de HBPM. Merece la pena considerar un ajuste de dosificaciín basado en la mediciín del factor anti-Xa en este contexto.

 

Conflicto de intereses: Los autores declaran no poseer ningún interés comercial o asociativo que presente un conflicto de intereses con el trabajo presentado.

 

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