INTRODUCCIÓN

El levamisol es un fármaco antihelmíntico descubierto a principios de la década de los sesenta. Hoy en día sigue, siendo utilizado por algunos países para el tratamiento de infecciones parasitarias en animales, sin embargo, desde la realización de los primeros ensayos clínicos, se descubrió su capacidad como inmunopotenciador al modular la inmunidad celular y aumentar la formación de anticuerpos, por lo cual se adicionó en ciertos casos como terapia adyuvante en el manejo con quimioterapias o en el control de ciertas patologías reumáticas.(¹) No obstante, se documentaron series de casos que reportaron la aparición de leucopenia, agranulocitosis y trombocitopenia, secundario al uso de este fármaco. De igual forma, se describieron casos de vasculitis leucocitoclástica y pauci-inmune con manifestaciones renales (síndrome nefrótico) y cutáneas (lesiones purpúricas y necrotizantes). Por lo anterior, fue retirado para uso en humanos a finales del siglo XX.(²)

La cocaína, por su parte, es una droga estimulante que actúa mediante el aumento de la actividad de neurotransmisores monoaminérgicos excitatorios, es por ello que ha sido utilizada como sustancia recreativa de forma ilícita desde su síntesis.(³) Según el World Drug Report 2020 de UNDOC es la sustancia estimulante más utilizada, con un aproximado de 19 millones de consumidores en 2018.(⁴)

A principios del siglo XXI se empezó a documentar la presencia de levamisol en incautaciones de cocaína. Una de las teorías que explica esta combinación es el aumento de los efectos estimulantes dopaminérgicos de la cocaína dados por el levamisol. Por otro lado, se cree que otra explicación a la presencia de levamisol como adulterante responde a la posibilidad de aumentar su volumen y así tener mayor provecho comercial de su venta informal.(⁵)

Lo cierto es que el consumo crónico de esta sustancia recreativa adulterada ha producido un aumento en el número de casos de síndromes autoinmunitarios dados principalmente por vasculitis de predominio cutáneo, asociado además a agranulocitosis yglomerulonefrits extracapilar.(⁶-⁷) Por otro lado, y de forma más reciente, se han visto y documentado casos de concomitancia entre otras glomerulonefritis como, por ejemplo, glomerulonefritis membranosa (GM) asociada a semilunas celulares en este grupo de pacientes, estableciendo que esto puede deberse a una respuesta inmune adaptativa, estimulada de forma sinérgica por ambas sustancias, lo que llevaría a la liberación de anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilos (ANCAs) derivando en la formación de glomerulonefritis crescéntica o extracapilar pauci-inmune, aunque esta asociación entre GM y presencia de ANCAs no está bien dilucidada.(⁷)

Presentamos el caso de un paciente de 18 años, con antecedente de síndrome de Alport confirmado mediante biopsia y en manejo de larga data por Nefrología. Se realizó manejo de urgencias por injuria renal aguda (IRA) registrando, además, mediante nueva biopsia, hallazgos de glomerulonefritis rápidamente progresiva asociado a presencia de ANCAs positivos. Lo anterior, en el contexto de consumo crónico de “bazuco” o pasta de cocaína inhalada.

REPORTE DE CASO

Se presenta el caso de un adulto joven, de 18 años, con antecedente de larga data de epilepsia focal sintomática controlada y hallazgo antiguo en biopsia renal de cambios ultraestructurales, con anomalía estructural del colágeno de la membrana basal capilar y sin depósitos de inmunocomplejos, de tipo nefritis hereditaria/síndrome de Alport, confirmado mediante reporte de secuenciación exómica: mutación del Gen COL4A3. Presentó control por Servicio de Nefrología de nuestra institución tres meses, previo al reingreso por el Servicio de Urgencias con adecuado control de azoados y patología renal de base controlada.

Ingresa al Servicio de Urgencias al ser hallado inconsciente en vía pública como consecuencia al consumo de sustancias psicoactivas y agua insalubre durante la semana anterior al ingreso, documentándose laboratorio de ingreso que sugería IRA, en comparación con estudios previos. (Tabla 1)

Tabla 1 Laboratorios 3 meses previos vs laboratorios documentados en el ingreso a urgencias 

Dichos hallazgos, en correlación con el examen físico del paciente, quien se encontraba en mal estado general, con edema en miembros inferiores, en región facial e inguinal; quien, además, refería ortopnea, nicturia, polaquiuria con múltiples deposiciones diarreicas. Basado en lo anterior, se orienta el diagnóstico de IRA multifactorial, secundaria a tóxicos y necrosis tubular aguda, por lo que se solicita y realiza nueva biopsia renal, la que reporta:

1. Cambios ultraestructurales compatibles con anomalía estructural del colágeno de la membrana basal capilar del tipo nefritis hereditaria/síndrome de Alport. 2. Glomerulonefritis crescéntica con evidencia de semilunas extracapilares sobreimpuesta a patología renal de base, con inmunofluorescencia negativa. 3. Fibrosis intersticial y atrofia tubular severa.

Por lo anterior, y partiendo del contexto, se consideró paciente con cuadro de glomerulonefritis rápidamente progresiva tipo 3, asociada a hallazgo de ANCAs positivo y compromiso renal secundario al consumo de cocaína adulterada con levamisol.

En el tratamiento de este paciente se utilizó como esquema de inducción de remisión metilprednisona 500 mg intravenosos por 3 días, continuando con prednisona a 1 mg/kg, con posterior descenso progresivo de la dosis, y ciclofosfamida 700 mg en la primera dosis. Luego de tres meses el paciente no obtuvo recuperación de la función renal y continuó con requerimiento de terapia de reemplazo renal, por lo que no se administraron las dosis restantes de ciclofosfamida.

DISCUSIÓN

El levamisol, medicamento antihelmíntico, aprobado por la FDA en 1991, actúa como inmunomodulador, antiparasitario y coadyuvante en quimioterapia. Sin embargo, producto de los efectos adversos, especialmente la agranulocitosis, fue retirado del mercado y desaconsejado su uso en humanos.(⁸) No obstante, a finales del 2000 fue aprovechado como base para potenciar los efectos psicoactivos de la cocaína, de tal manera que, en 2009 el 69% de las muestras de cocaína en las calles de los Estados Unidos estaban adulteradas con este fármaco.(², ⁵)

El levamisol per se y como efecto adverso, produce un síndrome reumático, caracterizado por la presencia de glomerulonefritis, hemorragia alveolar, púrpura retiforme, neutropenia y agranulocitosis en relación con la presencia de ANCAs. Este espectro de síntomas ha sido reportado en algunas ocasiones como consecuencia del consumo de cocaína adulterada(7, 9-21) encontrando que en algunos reportes no se evidencia compromiso renal aparente, sino más bien vasculitis asociada a hallazgos cutáneos de forma aislada, siendo estos los más reportados por la literatura.(¹¹-¹²-¹³-¹⁴-¹⁵-¹⁶-¹⁷)

En el caso de nuestro paciente, se registraron resultados positivos mediante inmunofluorescencia indirecta para anticuerpos antineutrófilos citoplasmáticos perinucleares contra MPO (p-ANCA contra MPO) asociados a la presencia clínica y paraclínica de indicadores de IRA (elevación de azoados, hiperkalemia, edema en miembros inferiores, ortopnea, polaquiuria, nicturia). Una nueva biopsia renal determinó los hallazgos patológicos descritos en relación a los antecedentes del paciente y, además, con descubrimiento en biopsia de glomerulonefritis crescéntica que podría estar en relación al consumo de bazuco adulterado con levamisol. Llamó fuertemente la atención que, a pesar de lo expuesto por la literatura, no se observaron manifestaciones cutáneas, siendo estas son distintivas del síndrome inducido por cocaína adulterada con levamisol.(²²)

La glomerulonefritis extracapilar difusa suele presentarse clínicamente como IRA de rápida progresión. En un paciente con historia reciente de consumo de cocaína y serología consistente con exposición al levamisol, adicionalmente, se debe hallar otro indicador clínico de exposición al levamisol (púrpura, neutropenia, necrosis digital) para certificar el diagnóstico.(⁶, ²²)

En este caso se determinó el consumo crónico de pasta de cocaína, sin embargo, no fue posible adquirir pruebas serológicas que confirmaran la presencia de levamisol por no tener disponibilidad de dicho recurso en la institución. Existen estudios que demuestran que, aproximadamente, el 39% de los pacientes no presentan manifestaciones cutáneas típicas como, por ejemplo, púrpura retiforme que compromete la zona extensora de las extremidades, glúteos, cara y abdomen.(²⁴) Asimismo, una serie de casos publicada en Colombia con once pacientes mostró que solo el 27% de ellos presentaba leucopenia, el 73% linfopenia y el 9% neutropenia.(²⁸) Estos estudios demuestran que, aunque el paciente no presentaba manifestaciones cutáneas ni neutropenia, anemia o linfopenia, no es posible descartar el diagnóstico. Sin embargo, en casos similares al presentado, la confirmación del consumo de cocaína mediante estas pruebas se omitió y no excluyó su relación con el diagnóstico de trabajo dadas las características clínicas y paraclínicas de los pacientes.(⁷, ²⁵-²⁷)

En cuanto a la evolución del paciente, a pesar del manejo con ciclofosfamida y corticoides, no hubo recuperación de la función renal y continuó en diálisis peritoneal. En relación con el abordaje de los casos, no existe un consenso sobre los criterios diagnósticos, por lo que para el diagnóstico se han asociado hallazgos clínicos y paraclínicos (Tabla 2) para determinar la presencia de dicho síndrome. No obstante y soportado por los hallazgos registrados, de forma sistemática en los distintos reportes y series de casos, se ha determinado imperativa la presencia de títulos sustancialmente elevados de p-ANCA, acompañados de agranulocitosis, lesiones cutáneas y signos clínicos denefritis, confirmados mediante biopsia. Todo lo anterior en presencia del factor precipitante, consumo de cocaína.(⁷, ²²-²⁷)

Tabla 2 Determinantes clínicos serológicos y sistémicos para el diagnóstico de síndrome pauciinmune por consumo de cocaína adulterada²² * La presencia de niveles altos de pANCA es indispensable para el diagnóstico de Glomerulonefritis Pauci-inmune secundaria a levamisol 

La Figura 1 permite determinar el enfoque diagnóstico de las vasculitis con compromiso de pequeño vaso. Nuestro caso corresponde a una vasculitis no mediada por inmunocomplejos, que presenta marcadores ANCA positivos en ausencia de hallazgos sugestivos de otro tipo de vasculitis de pequeño vaso. Ante la exposición a la cocaína por el paciente cobra validez la presunción diagnóstica de glomerulonefritis rápidamente progresiva asociada a consumo de cocaína adulterada con levamisol.

Actualmente no existen estudios que definan la prevalencia del compromiso renal-glomerular en esta población. Algunos trabajos han buscado esclarecer este tema, Nolan AL et al. determinó, mediante un análisis retrospectivo en una cohorte de 30 pacientes con títulos elevados de p-ANCA, una prevalencia significativa de compromiso renal, en la cual 8 pacientes presentaron signos clínicos de nefritis y 2 de ellos cursaron con IRA, como en el caso del paciente expuesto en el presente reporte.(22) Es importante resaltar que no se conocía el estado la función renal basal de estos pacientes, mientras que en nuestro caso el paciente contaba con diagnóstico previo mediante biopsia de síndrome de Alport y cambios estructurales en el colágeno de la membrana basal compatibles con dicho síndrome, sin embargo, la presencia de proliferación extracapilar en la biopsia renal asociado a ANCA (+) hace pensar en vasculitis de pequeño vaso secundaria a uso de levamisol.(²⁹)

Figura 1 Aproximación diagnóstica de vasculitis de vaso pequeño con afectación renal 

CONCLUSIONES

El levamisol, conocido por sus propiedades antihelmínticas, puede producir efectos tóxicos, desde neutropenia y agranulocitosis hasta púrpura retiforme y glomerulonefritis pauci-inmune. Dado el alto consumo de cocaína en la población indigente, los efectos deletéreos, producto de la toxicidad debido a la forma adulterada de esta sustancia, son un problema de salud pública creciente. Asimismo, se ha determinado una asociación, cada vez más clara, entre el consumo crónico de cocaína adulterada con levamisol y el compromiso orgánico, especialmente renal, aunque esta no ha sido determinada con claridad a pesar de los más recientes reportes.

Finalmente, es importante tener presente que el abuso de sustancias ilícitas, en este caso de cocaína, generan una amplia gama de síntomas, por lo que el estudio integral de estos pacientes, enfocado en los posibles sistemas afectados permitirá un mejor control de daños y, en consecuencia, mejorar el pronóstico clínico de dichos pacientes.