ARTÍCULO ORIGINAL

 

Efecto de los antimaláricos sobre los diferentes dominios del índice de daño SLICC en pacientes de la cohorte GLADEL

Effect of antimalarials on the different domains of the SLICC damage index in patients of the GLADEL cohort

Guillermo J. Pons-Estel^1,2, Rosana Quintana^1,2, Daniel Wojdyla³, Graciela S. Alarcón⁴, Rosa María Serrano¹, Manuel Ugarte-Gil^5,6, Víctor Pimentel-Quiroz⁶, Enrique R. Soriano⁷, Luis J. Catoggio⁷, Marina Scolnik⁷, Mónica Sacnun², Verónica Saurit⁸, Francisco Caeiro⁸, Alejandro Alvarellos⁸, Judith Sarano⁹, Mercedes García¹⁰, Laura Onetti¹¹, Cristina Drenkard¹², Guillermo Berbotto¹³, Hugo R. Scherbarth¹⁴, Emilia Sato¹⁵, Eloisa Bonfa¹⁶, Eduardo Ferreira Borba¹⁶, Lilian Costallat¹⁷, Ricardo Xavier¹⁸, Joao C. Tavares Brenol¹⁸, Nilzio A. Da Silva¹⁹, Fernando Cavalcanti²⁰, Loreto Massardo²¹, Sergio Jacobelli²¹, Oscar Neira²², José F Molina²³, Gloria Vásquez²⁴, José A. Gómez-Puerta²⁴, Luis Alonso Gonzalez²⁴, Antonio Iglesias Gamarra²⁵, Marlene Guibert-Toledano²⁶, Gil A. Reyes²⁶, Mario H. Cardiel²⁷, Virginia Pascual-Ramos²⁸, Ignacio García de la Torre²⁹, Leonor Barile³⁰, Luis H. Silveira³¹, Mary-Carmen Amigo³², María Josefina Sauza del Pozo³³, Eduardo M. Acevedo-Vásquez⁶, José Alfaro-Lozano⁶, María Inés Segami³⁴, Rosa Chacón-Díaz³⁵, Isaac Abadi³⁵, María H Esteva Spinetti³⁶ y Bernardo A. Pons-Estel¹

¹Centro Regional de Enfermedades Autoinmunes y Reumáticas (GO-CREAR). Rosario, Argentina

²Hospital Provincial de Rosario, Rosario, Argentina

³Consultor de GLADEL

⁴Universidad de Alabama (Birmingham, EE.UU.)

⁵Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen, ESSALUD, Lima, Perú

⁶Universidad Científica del Sur. Lima, Perú

⁷Sección de Reumatología, Servicio de Clínica Médica; Instituto Universitario, Escuela de Medicina, y Fundación Dr. Pedro M. Catoggio para el Progreso de la Reumatología, Hospital Italiano de Buenos Aires. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina

⁸Hospital Privado, Centro Médico de Córdoba, Córdoba, Argentina

⁹Servicio de Inmunología, Instituto de Investigaciones Médicas “Alfredo Lanari”, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina

¹⁰Hospital Interzonal General de Agudos General San Martín, La Plata, Argentina

¹¹Servicio de Reumatología, Hospital Nacional de Clínicas, Córdoba, Argentina

¹²Department of Medicine, Division of Rheumatology, Emory School of Medicine. Atlanta, Georgia, USA

¹³Hospital Escuela Eva Perón, Granadero Baigorria, Argentina

¹⁴Unidad de Reumatología y Enfermedades Autoinmunes Sistémicas, HIGA Dr. Oscar Alende. Mar del Plata, Argentina

¹⁵Universidade Federal da Sao Paulo (UNIFESP), Sao Paulo, Brasil

¹⁶Universidade da Sao Paulo, Sao Paulo, Brasil

¹⁷Universidade Estadual da Campinas, Campinas, Brasil

¹⁸Hospital da Clinicas da Porto Alegre, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Brasil

¹⁹Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Goias, Goiania, Brasil

²⁰Universidade Federal da Pernambuco, Pernambuco, Brasil

²¹Facultad de Medicina. Universidad San Sebastián, Santiago, Chile

²²Hospital del Salvador, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Santiago, Chile

²³Centro Integral de Reumatología, Reumalab. Medellín, Colombia

²⁴Grupo de Inmunología Celular e Inmunogenética, Grupo de Reumatología, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

²⁵Servicio de Reumatología, Hospital Clinic. Barcelona, España

²⁶Centro de Investigaciones Médico Quirúrgicas (CIMEQ), La Habana, Cuba

²⁷Centro de Investigación Clínica de Morelia SC, Morelia, México

²⁸Departamento de Inmunología y Reumatología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, México DF, México

²⁹Hospital General de Occidente de la Secretaría de Salud, Guadalajara, México

³⁰Ángeles del Pedregal, Ciudad de México, México

³¹Departamento de Reumatología, Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”. Ciudad de México, México

³²Centro Médico ABC, Ciudad de México, México

³³Servicio de Reumatología, Instituto Mexicano de Seguro Social, Hospital de Especialidades No 25, Monterrey, NL, Mexico

³⁴Hospital Nacional Edgardo Rebagliatti Martins, ESSALUD, Lima, Perú

³⁵Centro Nacional de Enfermedades Reumáticas, Hospital Universitario de Caracas, Caracas, Venezuela

³⁶Hospital Central de San Cristóbal, San Cristóbal, Venezuela

Correspondencia: E-mail: gponsestel@yahoo.com

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Resumen

Objetivos: Estimar el efecto de los antimaláricos (AM) sobre los diferentes dominios del índice de daño SLICC (SDI).

Métodos: Se estudiaron pacientes con diagnóstico clínico reciente (≤2 años) de lupus eritematoso sistémico (LES) de la cohorte GLADEL. Variable de estudio: aumento en los dominios del SDI desde el ingreso a la cohorte. Variables independientes: características sociodemográficas, clínicas, laboratorio y tratamientos. El efecto de los AM, como variable dependiente del tiempo, sobre los dominios más frecuentes del SDI (ajustado por factores de confusión) fue examinado con un modelo de regresión de Cox multivariado.

Resultados: De 1466 pacientes estudiados, 1049 (72%) recibieron AM con un tiempo medio de exposición de 30 meses (Q1-Q3: 11-57) y 665 pacientes (45%) presentaron daño durante un seguimiento medio de 24 meses (Q1-Q3: 8-55); 301 eventos fueron cutáneos, 208 renales, 149 neuropsiquiátricos, 98 musculoesqueléticos, 88 cardiovasculares y 230 otros. Después de ajustar por factores de confusión, el uso de AM se asoció a un menor riesgo de daño renal (HR 0,652; IC 95%: 0,472-0,901) y en el límite de la significancia estadística (HR 0,701, IC 95%: 0,481-1,024) para el dominio neuropsiquiátrico.

Conclusión: En GLADEL, el uso de AM se asoció independientemente a un menor riesgo de daño acumulado renal.

Palabras clave: antimaláricos; lupus eritematoso sistémico; daño acumulado; Latinoamérica.

Abstract

Objective: To assess the effects of antimalarials (AM) over the items of the SLICC Damage Index (SDI).

Methods: Patients with recent (≤2 years) diagnosis of systemic lupus erythematosus (SLE) from the GLADEL cohort were studied. End-point: increase in items SDI since cohort entry. Independent variables (socio-demographic, clinical, laboratory and treatment) were included. The effect of AM as a time dependent variable on most frequent SDI items (adjusting for potential confounders) was examined with a multivariable Cox regression model.

Results: Of the 1466 patients included in this analysis, 1049 (72%) received AM with a median exposure time of 30 months (Q1-Q3: 11–57). Damage occurred in 665 (45%) patients during a median follow-up time of 24 months (Q1-Q3: 8-55). There were 301 integument, 208 renal, 149 neuropsychiatric, 98 musculoskeletal, 88 cardiovascular and 230 others less frequently represented damages. After adjusting for potential confounders at any time during follow-up, a lower risk of renal damage (HR 0.652; 95% CI: 0.472-0.901) and borderline for neuropsychiatric damage (HR 0.701, 95% CI: 0.481-1.024) was found.

Conclusion: In the GLADEL cohort, after adjustment for possible confounding factors, AM were independently associated with a reduced risk of renal damage accrual.

Key words: antimalarials; systemic lupus erythematosus; damage accrual; Latin America.

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Introducción

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune compleja, de etiología desconocida y multifactorial. El espectro de las manifestaciones clínicas incluye desde formas leves hasta el compromiso severo¹. A pesar de una mayor accesibilidad en la atención médica especializada y diagnóstico precoz, así como de la mejoría en los tratamientos, los pacientes con lupus presentan una elevada morbimortalidad² dependiente de la actividad, comorbilidades y daño producido durante la evolución de la enfermedad. El daño acumulado, en particular, no se debe solo a la enfermedad en sí misma, sino que también suele asociarse a los tratamientos utilizados para el control de la actividad lúpica, siendo el más común ejemplo la aparición de daño secundario al uso de glucocorticoides (GCs)³. Por el contrario, el uso de antimaláricos (AM) ha demostrado un efecto protector sobre la aparición de daño en general^4-10 y en particular, sobre los dominios cutáneos, renales y neuropsiquiátricos^4,5,11. El objetivo del presente estudio fue evaluar si el uso de AM retrasaría la aparición de daño sobre los diferentes dominios que componen el índice de daño SLICC (SDI).

Material y método

Se estudiaron pacientes con diagnóstico reciente de LES (≤2 años) pertenecientes a la cohorte del Grupo Latino Americano de Estudio del Lupus (GLADEL). GLADEL es una cohorte de incepción, multinacional y multiétnica, formada en el año 1997 con el objetivo de estudiar las características sociodemográficas, clínicas y terapéuticas de los pacientes con lupus de Latinoamérica¹². Esta cohorte está formada por 34 centros de 9 países de Latinoamérica. El diagnóstico se realizó en base a las características clínicas y de laboratorio presentes según el juicio experto de los investigadores. No se consideró obligatorio el cumplimiento de 4 o más criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR) 1982¹². Sin embargo, durante la evolución, el 97% de los pacientes de GLADEL cumplieron con dichos criterios de clasificación¹³. El objetivo primario o variable dependiente del estudio fue la aparición luego del ingreso en la cohorte, de alguno de los 12 dominios que componen el SDI^14,15. Como variables independientes, se evaluaron características sociodemográficas, manifestaciones clínicas, laboratorio y tratamiento. El “uso de AM” fue definido como una variable dependiente del tiempo, valorándose el tiempo de exposición al fármaco antes de la aparición del evento.

Análisis estadístico

El efecto de los AM sobre los diferentes dominios del índice SDI, fue examinado a través de un modelo de regresión de Cox multivariado, ajustado por variables de confusión relacionadas con la aparición de daño cutáneo, renal, neuropsiquiátrico, musculoesquelético y cardiovascular. Debido al bajo número de eventos oculares, pulmonares, sistema vascular periférico, gastrointestinales, falla gonadal prematura, diabetes y tumores malignos, el uso de AM sobre estos dominios del SDI no pudo ser valorado. Los resultados se presentan como Hazard Ratio (HR) y su respectivo intervalo de confianza del 95% (IC 95%). El nivel de significancia estadística fue ≤0,05. Se utilizó, para el análisis, el paquete estadístico SAS v9.4 (SAS Institute Inc, Cary, NC).

Aspectos éticos

En la cohorte GLADEL, todos los investigadores siguieron las regulaciones locales establecidas por los diferentes Comités de Ética de cada uno de los centros participantes. En todo momento se ha velado por la protección de los datos personales de los pacientes incluidos en el estudio.

Resultados

Un total de 1466 pacientes fueron incluidos en el análisis; de ellos, 480 (32,7%) recibieron tratamiento con AM al ingreso a la cohorte y 1049 (72%) lo hicieron durante el seguimiento. La mediana de seguimiento fue de 52 meses (Q1-Q3: 25-70) y la mediana de exposición a los AM fue de 30 meses (Q1-Q3: 11-57 meses). Un total de 665 (45%) pacientes desarrollaron daño durante una mediana de seguimiento de 24 meses (Q1-Q3: 8-55). La frecuencia de daño por dominio fue: 301 (20,5%) eventos cutáneos, 208 (14,2%) renales, 149 (10,2%) neuropsiquiátricos, 98 (6,7%) musculoesqueléticos, 88 (6,0%) cardiovasculares, 65 (4,4%) oculares, 43 (2,9%) pulmonares, 42 (2,9%) sistema vascular periférico, 33 (2,3%) gastrointestinales, 22 (1,5%) falla gonadal prematura, 16 (1,1%) diabetes y 9 (0,6%) tumores malignos. En la Tabla 1 se puede observar el efecto de los AM sobre los diferentes dominios del SDI. En los modelos que no fueron ajustados por variables de confusión se puede observar que el uso de AM se asoció con un menor riesgo de daño renal (HR 0,516; IC 95%: 0,385-0,692), neuropsiquiátrico (HR 0,651; IC 95%: 0,458-0,925) y cardiovascular (HR 0,562; IC 95%: 0,357-0,886). Sin embrago, después de ajustar por los posibles factores de confusión, en cualquier momento durante el seguimiento, los pacientes que fueron tratados con AM presentaron menor riesgo de daño acumulado en los dominios renal y neuropsiquiátrico (35% y un 30%, respectivamente) (aunque este último en el límite de la significancia estadística) en comparación con aquellos pacientes que no recibieron tratamiento con AM (HR ajustado 0,652; IC 95%: 0,472-0,901 y HR 0,701, IC 95%: 0,481-1,024). Tal efecto protector no fue evidente para los dominios cutáneo, musculoesquelético y cardiovascular.

Tabla 1. Modelo de regresión de Cox con la variable uso de AM como variable tiempo dependiente.

Discusión

Los AM son unos de los fármacos más antiguamente utilizados en el tratamiento del LES. Su eficacia, bajo perfil de eventos adversos y el bajo costo los han transformado en parte del tratamiento estándar de los paciente con lupus^16,17. En el presente estudio, y luego de ajustar por posibles variables de confusión, hemos podido demostrar por primera vez, en pacientes Latinoamericanos, que el uso de AM está asociado, de forma independiente, con una reducción del daño acumulado a nivel renal y de manera limítrofe a la significancia estadística con el daño neuropsiquiátrico. Estos hallazgos, y otros publicados sobre el uso de AM en pacientes Latinoamericanos y de otras cohortes, afirman la necesidad de utilizar estos fármacos como base del tratamiento en todos los pacientes con lupus, en caso de no existir contraindicaciones^18-20.

El daño, generado por la enfermedad crónica y/o los tratamientos utilizados, es una de las complicaciones más temidas del lupus. Datos de la cohorte LUMINA (LUpus in MInorities, NAture versus nurture), han demostrado que el tratamiento con AM disminuye la posibilidad de desarrollar daño en pacientes que no presentaban esta complicación al ingreso a la cohorte, así como tampoco la aparición de un evento de daño nuevo²¹. Estos datos han sido corroborados en pacientes Mestizos, Caucásicos y Afro-Latinoamericanos de la cohorte GLADEL¹⁰, donde los AM demostraron una reducción del 25% en el desarrollo de un aumento del índice de daño acumulado.

Los AM también han demostrado un efecto protector sobre el compromiso renal en el lupus. Kasitanon y cols.²² demostraron que los pacientes con nefritis lúpica membranosa tratados con mofetil micofenolato fueron más propensos a lograr remisión después de 1 año de tratamiento, cuando concomitantemente fueron tratados con hidroxicloroquina. Barber y cols.²³ establecieron que la remisión renal sostenida es más probable de ser lograda en pacientes tratados con hidroxicloroquina (93,8 vs 52,6%, p=0,010). Estudios realizados en la cohorte GLADEL^18,19 demostraron que el uso de AM no se asocia solamente a una menor probabilidad de presentar cilindruria y proteinuria sino que además retrasaría la aparición de dichas manifestaciones. En términos de daño renal, Siso y cols.²⁴ estudiaron 206 pacientes con nefritis lúpica confirmada por biopsia renal, y demostraron que los pacientes tratados con AM, antes de que ocurriera la nefritis, tenían una probabilidad 9% menor de desarrollar enfermedad renal terminal que aquellos que nunca fueron tratados. Finalmente, Pons-Estel y cols.⁵ demostraron, en 635 de la cohorte LUMINA, que el uso de AM se asoció con un retraso en la aparición de daño renal en aquellos pacientes con nefritis activa. Es importante remarcar, que solo los datos de las cohortes LUMINA y GLADEL fueron ajustados por posibles factores confundidores.

En relación al daño neuropsiquiátrico, González y cols.¹¹ evaluaron el tiempo necesario para la ocurrencia de daño neuropsiquiátrico en pacientes pertenecientes a la cohorte de LUMINA. Utilizando análisis de tiempo al evento, dichos autores demostraron que el uso de hidroxicloroquina retardaba en un 42% la aparición de daño. Finalmente, García y cols.²⁵ demostraron que el uso de AM disminuye hasta un 42% la aparición de enfermedad cardíaca primaria, definida como la presencia de una o más de las siguientes manifestaciones: pericarditis, miocarditis, endocarditis, arritmias y/o valvulopatía, anormalidades resultantes de mecanismos autoinmune. Estos datos son concordantes con nuestros hallazgos, que probablemente no mostraron significancia estadística debido al bajo número de eventos neurológicos y cardiovasculares asociado a un seguimiento menor de 5 años en esta cohorte de incepción.

Conclusión

Los AM no solo disminuyen el riesgo de nuevos brotes, sino que también previenen la aparición de daño en diferentes órganos, todo lo cual justifica una mayor sobrevida de los pacientes con lupus. Con los datos expuestos, enfatizamos la importancia del tratamiento con AM, en forma temprana y por tiempo prolongado, de todos los pacientes con lupus, independientemente de la severidad de sus manifestaciones clínicas.

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