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Revista argentina de reumatología

versão impressa ISSN 0327-4411versão On-line ISSN 2362-3675

Rev. argent. reumatolg. vol.29 no.3 Buenos Aires set. 2018

 

ARTÍCULO ORIGINAL

 

Patrones de tratamiento, sobrevida y efectividad a largo plazo de agentes biológicos en pacientes con Artritis Psoriásica

Patterns of treatment, survival and long-term effectiveness of biological agents in patients with Psoriatic Arthritis

M. Fornaro1, F. Dal Pra1, E.E. Schneeberger1, O. Cerda1, M. Landi1, M.A. Correa1, R. García Salinas2, S. Magri2, R. Sueldo3, M.J. Santa Cruz4, E. Buschiazzo5, G. Citera1

1Instituto de Rehabilitación Psicofísica, CABA, Argentina.

2Hospital Italiano de La Plata, Buenos Aires, Argentina.

3Hospital Padilla, Tucumán, Argentina.

4Hospital Tornú, CABA, Argentina.

5Hospital Señor del Milagro, Salta, Argentina.

Correspondencia: E-mail: marinafornaro@hotmail.com


Resumen

Objetivos: Evaluar los patrones de tratamiento de las DME-b (Drogas Modificadoras de la Enfermedad-biológicas), su sobrevida acumulada y su eficacia a largo plazo en pacientes con Artritis Psoriásica (APs) utilizando el índice LUNDEX.

Materiales y métodos: Estudio multicéntrico retrospectivo. Se incluyeron pacientes con diagnóstico de APs que hayan iniciado tratamiento con DME-b. Se recolectaron datos sociodemográficos y clínicos. Se consignaron fechas de inicio de DME-b, tratamiento concomitante, suspensión o cambio de tratamiento, y razones de suspensión. La respuesta terapéutica se definió acorde a MDA (Minimal Disease Activity), a los 6, 12 meses y anualmente a partir del inicio de DME-b. Análisis estadístico: Test de Student y Chi2. Curvas de Kaplan Meier y Log Rank. Análisis de regresión de Cox.

Resultados: Se incluyeron 72 pacientes con APs, 39 (54,2%) de sexo masculino. La edad mediana fue de 54,5 años (RIC 45-61) y el tiempo mediano de evolución de la enfermedad de 11 años (RIC 6-15). 71,2% (n=42) presentaron comorbilidades. El primer DME-b fue en orden decreciente de frecuencia: Adalimumab (45,8%), Etanercept (36,1%), Certolizumab (5,6%), Infliximab (4,2%), Ustekinumab (4,2%), Abatacept (2,7%) y Golimumab (1,4%). 15 pacientes (25,4%) recibieron DME-b en monoterapia. La sobrevida media fue de 82 meses (DE±7,4). El LUNDEX del primer biológico fue 24,7% a los 6 meses y 44,3% al año. La sobrevida media de Adalimumab fue de 90 meses (DE±10,4) y de Etanercept 79 meses (DE±12). Los pacientes añosos presentaron menor sobrevida de la droga [≥55 años: X59,8 (DE±10,5) vs <55 años: X101,2 (DE±9,7), p=0,006]. Luego de ajustar por diferentes confundidores, la edad ≥55 años se mantuvo significativamente a menor sobrevida [HR=1,064 (IC=1,01-1,11) p=0,005]. El LUNDEX fue menor en obesos vs no obesos (16% vs 66% al año, p=0,89; 10,5 vs 74,9% a los 2 años, p=0,011 y 5,9 vs 81,8% a los 3 años, p=0,005).

Conclusiones: La sobrevida promedio del primer DME-b fue de 6,8 años. La única variable asociada a menor sobrevida fue la mayor edad.

Palabras clave: patrones de tratamiento; sobrevida; efectividad; agentes biológicos; artritis psoriásica.

Abstract

Objectives: To evaluate the treatment patterns of DME-b (Disease-Modifying Drugs-biological), their accumulated survival and their long-term efficacy in patients with psoriatic arthritis (PsA) using the LUNDEX index.

Materials and methods: Retrospective multicentre study. We included patients diagnosed with PsA who started treatment with DME-b. Sociodemographic and clinical data were collected. BMI-D start dates, concomitant treatment, suspension or change of treatment, and reasons for suspension were recorded. The therapeutic response was defined according to MDA (Minimal Disease Activity), at 6, 12 months and annually from the beginning of DME-b. Statistical analysis: Student test and Chi2. Curves of Kaplan Meier and Log Rank. Cox regression analysis.

Results: We included 72 patients with PsA, 39 (54.2%) male. The median age was 54.5 years (IQR 45-61) and the median time of evolution of the disease was 11 years (IQR 6-15). 71.2% (n=42) presented comorbidities. The first DME-b was in decreasing order of frequency: Adalimumab (45.8%), Etanercept (36.1%), Certolizumab (5.6%), Infliximab (4.2%), Ustekinumab (4.2%), Abatacept (2.7%) and Golimumab (1.4%). 15 patients (25.4%) received DME-b monotherapy. The mean survival was 82 months (SD±7.4). The LUNDEX of the first biological was 24.7% at 6 months and 44.3% per year. The mean survival of Adalimumab was 90 months (SD±10.4) and Etanercept 79 months (SD±12). Older patients had a lower survival of the drug [≥55 years: X59.8 (SD±10.5) vs <55 years: X101.2 (SD±9.7), p=0.006]. After adjusting for different confounders, age ≥55 years was significantly maintained at lower survival [HR=1.064 (CI=1.01-1.11) p=0.005]. The LUNDEX was lower in obese vs. non-obese (16% vs. 66% per year, p=0.89, 10.5 vs 74.9% at 2 years, p=0.011 and 5.9 vs 81.8% at 3 years, p=0.005).

Conclusions: The average survival of the first DME-b was 6.8 years. The only variable associated with lower survival was the older age.

Key words: patterns of treatment; survival effectiveness; biological agents; psoriatic arthritis.


Introducción

La Artritis Psoriásica (APs) es una enfermedad inflamatoria crónica y heterogénea asociada a daño osteoarticular, artritis, entesitis y dactilitis, habitualmente asociada a psoriasis1,2. Esta enfermedad genera un importante deterioro en la calidad de vida, debido principalmente a discapacidad funcional, con consecuente pérdida de la productividad laboral3. La introducción de DME-b (Drogas Modificadoras de la Enfermedad-biológicas) ha mejorado sustancialmente el pronóstico de esta enfermedad. Numerosos ensayos clínicos, randomizados y controlados, demuestran su efectividad, aunque presentan algunas limitaciones en términos de validez externa, debido a criterios de inclusión estrictos y seguimiento de relativa corta duración, careciendo de información sobre la sobrevida de estos agentes y la adherencia a su tratamiento en pacientes de la vida real4. En varios países como Dinamarca, Noruega, Suecia, Finlandia, España y Reino Unido se han desarrollado registros de pacientes en tratamiento con DME-b. Muchos de ellos han evaluado la sobrevida a largo plazo de DME-b5-13. El registro danés DANBIO no mostró diferencias en la sobrevida entre Etanercept, Adalimumab e Infliximab luego de 8 años de seguimiento, y tanto el sexo masculino, el tratamiento concomitante con metotrexato, así como niveles elevados de PCR presentaron mayor sobrevida de la droga5. En el registro de SSATG (Southern Sweden Arthritis Treatment Group) tampoco hubo diferencias significativas entre los diferentes inhibidores del TNFα, aunque Etanercept presentó 50% menor posibilidad de discontinuar el tratamiento vs Infliximab, sin diferencias con Adalimumab6. Un estudio observacional de Saougou y cols. reportó eficacia similar entre los agentes anti-TNFα con una tasa de mayor persistencia para Etanercept14. Un estudio de Favalli y cols. observó que la tasa de persistencia de Etanercept fue mayor en comparación con Adalimumab e Infliximab, manteniéndose esta tendencia luego de 3, 5 y 8 años de tratamiento15. En el registro finlandés ROB-FIN (National Register for Biologic Treatment in Finland), se observó mayor sobrevida para Adalimumab comparada con Infliximab, mientras que no hubo diferencias entre Etanercept y Golimumab, y el tratamiento concomitante con DME-c (convencionales) no afectó la misma9. Otro estudio en pacientes con APs mostró una tasa de sobrevida a 4 años para DME-b de 36,8 meses16.

Para nuestro conocimiento, no existen estudios en nuestro país que hayan estimado la sobrevida de los agentes biológicos en pacientes con APs. Por este motivo, nos propusimos evaluar los patrones de tratamiento y agentes biológicos en pacientes con APs, determinar la sobrevida del 1º DME-b, las causas de discontinuación e investigar las variables sociodemográficas, clínicas y terapéuticas asociadas a la sobrevida.

Material y métodos

Se realizó un estudio multicéntrico retrospectivo (estudio PATTERNS-APs), se incluyeron pacientes ≥18 años de edad con diagnóstico de APs según criterios CASPAR17, que hubieran iniciado tratamiento con DME-b durante el curso de su enfermedad. Se consignaron datos sociodemográficos (edad, sexo, estado civil, escolaridad, ocupación, cobertura social), tiempo de evolución, forma clínica de la APs (oligoarticular, poliarticular o mixta), y presencia de comorbilidades. Se recabaron datos de tratamientos previos y al inicio del DME-b, uso concomitante de esteroides y DME-c, número de DME-b utilizados, fecha de inicio y finalización de estos tratamientos biológicos, y causas de suspensión. Además, se recolectaron datos basales, en el momento previo al inicio del tratamiento con el 1º DME-b, a los 6 meses de tratamiento y luego anualmente. Se registró talla (cm) y peso (kg) y se calculó el Índice de Masa Corporal (IMC). La actividad de la enfermedad se midió mediante el recuento de 66 articulaciones tumefactas y 68 dolorosas18, la evaluación del dolor y de la actividad de la enfermedad por el paciente y el médico por medio de EVN (Escala Visual Numérica)19. Se registraron los reactantes de fase aguda (ERS -mm/h- y PCR -mg%-). Se consideró MDA (Minimal Disease Activity)20 como criterio de respuesta al tratamiento a partir del inicio de cada DME-b. Para poder evaluar en conjunto la sobrevida y eficacia de la droga se utilizó el índice LUNDEX21, el cual se calcula mediante la proporción de pacientes que continuaron con una DME-b determinada multiplicado por la proporción de pacientes que reunieron criterios MDA en el mismo tiempo.

Análisis estadístico

Las variables categóricas se expresaron en frecuencia y porcentaje, y las continuas como medias o medianas con sus correspondientes medidas de dispersión. Las variables categóricas fueron comparadas por el test de X2 y las continuas por test de Student o Mann Whitney según su distribución. La sobrevida acumulada de la droga se analizó por curvas de Kaplan Meier y las comparaciones por test de Log Rank. Las variables asociadas a la sobrevida de los DME-b se analizaron por análisis de regresión de Cox utilizando la sobrevida como variable de tiempo, la permanencia de la droga como variable dependiente y diferentes factores demográficos, clínicos o terapéuticos como variables independientes. Los datos fueron analizados por paciente y por tratamiento. Los datos perdidos hasta un 15% se manejaron por imputación de datos, realizándose interpolación lineal. Un valor de p <0,05 se consideró significativo. Se utilizó el paquete estadístico SPSS, versión 21.

Resultados

Se incluyeron 72 pacientes con APs, 39 (54,2%) varones con una edad mediana de 54,5 años (RIC 45-61) y un tiempo mediano de evolución de la enfermedad de 11 años (RIC 6-15). 51 (71,2%) pacientes presentaron comorbilidades y 29 (40,3%) pacientes tenían un índice de masa corporal (IMC) ≥ a 30. El resto de las características sociodemográficas y clínicas se describen en la Tabla 1. En cuanto a la distribución del 1º DME-b recibido, 33 pacientes recibieron Adalimumab (45,8%), 26 pacientes Etanercept (36,1%), 4 Certolizumab (5,6%), 3 Infliximab (4,2%), 3 Ustekinumab (4,2%), 2 Abatacept (2,7%) y 1 Golimumab (1,4%). 15 pacientes (25,4%) recibieron DME-b en monoterapia. En cuanto a la medicación concomitante: 47 (79,7%) pacientes recibieron AINE (Antiinflamatorios no esteroideos), 15 (25,4%) prednisona en dosis ≤10 mg/día y 44 pacientes recibían DME-c: 36 (61%) Metotrexato, 7 (11,9%) Leflunomida y 1 (1,7%) Sulfasalazina. Sólo 1 paciente recibió tratamiento combinado de Metotrexato y Leflunomida. El promedio de sobrevida del 1º DME-b fue de 82 meses (DE±7,4) (Figura 1), y la sobrevida de los dos agentes biológicos más utilizados fue: para Adalimumab media de 90 meses (DE±10,5) y para Etanercept de 79 meses (DE±11,9) (Figura 2). 26 (36,1%) pacientes suspendieron el 1º DME-b. Las causas de suspensión fueron en orden decreciente de frecuencia: ineficacia (38,4%), falta de provisión (23%), eventos adversos (23%) y decisión del paciente (15,3%). Entre los eventos adversos: 50% de los pacientes presentaron infecciones, 33,3% alergias y 16,6% reacción en el sitio de inyección. En relación con la respuesta al tratamiento, el 26,6% (17/64 pacientes) de los pacientes alcanzó MDA a los 6 meses, 54,2% (26/48 pacientes) al año y 54,8% (17/31 pacientes) a los 2 años. Debido a que los DME-b más utilizados fueron Adalimumab y Etanercept, sólo se analizaron las variables asociadas a la discontinuación de estos dos agentes, y encontramos que aquellos pacientes ≥55 años de edad, presentaron una sobrevida del 1º DME-b significativamente menor que aquellos pacientes más jóvenes [ X59,8 (DE±10,5) versus 101,2 (DE±9,7), p=0,006] (Tabla 2 y Figura 3). El LUNDEX del 1º DME-b fue de 24,7% a los 6 meses y 44,3% al año. En el análisis de regresión de Cox, luego de ajustar por las diferentes variables confundidoras, la edad de los pacientes ≥55 años se mantuvo asociada a menor sobrevida de la droga [HR=1,064 (IC 95%=1,01-1,11), p=0,005]. Cuando analizamos la sobrevida del 1º DME-b acorde al IMC, observamos que los pacientes obesos (IMC ≥30) presentaron una tendencia de sobrevida del 1° DME-b menor que los pacientes no obesos [X 59,8 (DE±8,8) versus X90,9 (DE±9,08), respectivamente, p=0,2]. El LUNDEX fue menor en pacientes obesos con respecto a los pacientes no obesos: 16% vs 66% al año (p=0,89), 10,5% vs 74,9% a los 2 años (p=0,011) y 5,9% vs 81,8% a los 3 años (p=0,005).

Tabla 1. Características sociodemográficas y clínicas en pacientes con APs.

Tabla 2. Comparación de variables sociodemográficas, clínicas y terapéuticas entre pacientes que continuaron y pacientes que discontinuaron el 1º DME-b.

Figura 1. Sobrevida de 1° DME-b en pacientes con APs.

Figura 2. Sobrevida de Adalimumab y Etanercept en pacientes con APs.

Figura 3. Sobrevida de 1º DME-b según edad de los pacientes con APs.

 

Discusión

Nuestros resultados muestran una sobrevida promedio de la terapia biológica de aproximadamente 7 años en los pacientes con APs, siendo el Adalimumab, el agente que mostró una sobrevida mayor. La única variable asociada a menor sobrevida fue la edad de los pacientes ≥55 años. El IMC de los pacientes ≥30, solamente mostró una tendencia a menor sobrevida. Sin embargo, el LUNDEX fue significativamente menor en los pacientes obesos. En nuestro estudio, Adalimumab fue el 1º DME-b más frecuentemente utilizado, dato que coincide con los registros DANBIO y ROB-FIN5,9. Según nuestros resultados, Adalimumab presentó mayor sobrevida en comparación con Etanercept y esto difiere de otros estudios, en los cuales Etanercept fue el agente anti-TNFα con mayor sobrevida14,15,16. En el registro finlandés, la sobrevida de Adalimumab solamente fue superior a Infliximab, mientras que no difirió con las sobrevidas de Etanercept y Golimumab9. Similarmente al registro DANBIO, en nuestro estudio la principal causa de discontinuación de la droga fue la falta de eficacia5. Un dato probablemente no observado en otros estudios en países desarrollados es que nuestra segunda causa más frecuente de discontinuación fue la falta de provisión. Esta es una situación desafortunada, que obedece en general a irregularidades por parte del organismo proveedor de la medicación y por esta razón varios pacientes no pueden tener continuidad en el tratamiento indicado, debido a causa ajena a su voluntad.

Algunos estudios han observado que el uso concomitante de DME-c en pacientes tratados con agentes anti-TNFα favorece la supervivencia de los mismos. El registro danés demostró que la ausencia de metotrexato concomitante al tratamiento con DME-b se asoció con menor sobrevida de la droga5. También, en el registro sueco se evidenciaron los mismos resultados, determinando que el uso concomitante de DME-c paradójicamente decrementaba la frecuencia de eventos adversos6. En un estudio italiano, donde evaluaron el tratamiento con agentes anti-TNFα a 8 años, encontraron que el uso de metotrexato se asoció a menor riesgo de discontinuación de la droga15. En nuestro estudio, el uso de DME-c no mostró influencia alguna sobre la sobrevida de los agentes biológicos. A diferencia de otros estudios, encontramos que los pacientes ≥55 años de edad presentaron una sobrevida de los inhibidores del TNFα significativamente menor. En el registro DANBIO, los pacientes más jóvenes presentaron mejor respuesta al tratamiento, pero no mayor sobrevida5. Según el registro BIOBADASER, que evaluó pacientes con Espondiloartritis, incluyendo 570 pacientes con APs, encontraron que tenían más riesgo de discontinuar el tratamiento con DME-b los pacientes >60 años (HR=1,21), el sexo femenino y el tratamiento con Infliximab12. Los resultados de nuestro estudio podrían deberse a que los pacientes de mayor edad presentan generalmente mayor tiempo de evolución de la enfermedad, mayor número de comorbilidades y de fármacos concomitantes, y mayor riesgo de padecer infecciones y discapacidad funcional, situación que podría conllevar a una menor sobrevida de la droga. Si bien los pacientes obesos (IMC ≥30) presentaron una tendencia a menor sobrevida de DME-b en el análisis univariado, el Lundex fue significativamente menor en los obesos a partir del 2º año de tratamiento. Estos resultados coinciden con el registro CORRONA, en el cual un IMC alto fue predictor significativo de menor persistencia de la droga22.

El LUNDEX del 1º DME-b fue de 24,7% y 44,3% a los 6 meses y al año respectivamente. En el registro finlandés (ROB-FIN), el LUNDEX del primer anti-TNF utilizando ACR50 como respuesta al tratamiento fue de 22% a los 6 meses y 23% al año. También evaluaron el LUNDEX de acuerdo con la remisión por DAS28 siendo de 44% y 40% a los 6 meses y a los 12 meses, respectivamente9. En el registro de Suecia, donde se evaluó el LUNDEX (ACR50) en pacientes que switchearon a un segundo o tercer anti-TNF, éste disminuyó de 21% en el 1º switch a 14% para los que switchearon por 2º vez23.

Este estudio presenta algunas limitaciones; en primer lugar, el número de pacientes incluidos es relativamente pequeño; en segundo lugar, algunos agentes biológicos se administraban en un bajo porcentaje de pacientes dificultando su análisis por separado y, por último, se trata de una cohorte retrospectiva, motivo por el cual algunos datos podrían estar condicionados por el sesgo.

La variable utilizada para estimar la respuesta al tratamiento fue MDA, esto difiere de la mayoría de los estudios en los cuales consideran los criterios de respuesta ACR. Nosotros decidimos utilizar esta medida de desenlace ya que es una herramienta sencilla y accesible que permite considerar tanto las manifestaciones articulares como las extraarticulares de la enfermedad.

Una de las fortalezas de este estudio es que, según nuestro conocimiento, es el primero en nuestro país en brindar información acerca de la sobrevida del tratamiento con agentes biológicos en pacientes con APs. Otra ventaja es que la información obtenida proviene de pacientes pertenecientes a diferentes centros de salud, tanto de hospitales públicos como de centros privados, lo cual nos permite cubrir un espectro socioeconómico amplio, dada la amplia variedad de accesibilidad a la medicación en nuestro sistema de salud. Una ventaja adicional fue el uso del índice LUNDEX que permite evaluar en forma conjunta la eficacia y la sobrevida de la droga.

Concluimos que, la sobrevida promedio del primer DME-b fue de 6,8 años. Los pacientes con APs más añosos presentan significativamente menor sobrevida de la terapia biológica.

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