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Revista argentina de reumatología

versão impressa ISSN 0327-4411versão On-line ISSN 2362-3675

Rev. argent. reumatolg. vol.29 no.4 Buenos Aires dez. 2018

 

ARTÍCULO ORIGINAL

 

Patrones de tratamiento con agentes biológicos, eficacia y sobrevida a largo plazo en pacientes con espondiloartritis axial. Impacto de los factores sociodemográficos en Latinoamérica

Patterns of treatment with biological agents, efficacy and long-term survival in patients with axial spondyloarthritis. Impact of sociodemographic factors in Latin America

M. Cavalieri1, E.E. Schneeberger1, F. Dal Pra1, M.A. Correa1, E. Buschiazzo2, V. Juárez2, R. García Salinas3, V. Martire3, H. Maldonado Ficco4, G. Citera1

1Instituto de Rehabilitación Psicofísica, CABA, Argentina.

2Hospital Señor del Milagro, Salta, Argentina.

3Hospital Italiano de La Plata, Buenos Aires, Argentina.

4Hospital San Antonio de Padua, Córdoba, Argentina.

Correspondencia: E-mail: magdalena.cavalieri@gmail.com


Resumen

Objetivos: Evaluar y comparar la eficacia y la sobrevida a largo plazo de las Drogas Modificadoras de la Enfermedad-biológicas (DME-b) en Espondiloartritis Axial (EsPax) mediante el índice LUNDEX y determinar las variables asociadas a la discontinuación de las mismas.

Material y métodos: Estudio multicéntrico de corte transversal. Se incluyeron pacientes con EsPax en tratamiento con DME-b. Se registraron variables sociodemográficas, terapéuticas y clínicas. Se consignaron fechas de inicio del tratamiento con DME-b, tratamiento concomitante, suspensión o cambio de tratamiento, y causas de suspensión. La eficacia terapéutica se definió según BASDAI a los 6, 12 meses y luego anualmente a partir del inicio de la DME-b. Se calculó el índice LUNDEX en estos períodos. Análisis estadístico: Estadística descriptiva. Test de Student y test Chi2 o test exacto de Fisher. Curvas de Kaplan-Meier y Log-Rank. Análisis de regresión proporcional de Cox.

Resultados: Se estudiaron 101 pacientes con EsPax, 80,2% varones, con una edad mediana de 42 años (RIC 35-54,5) y un tiempo mediano de evolución de la enfermedad de 19,3 años (RIC 9,4-28,8). El 26,7% de los pacientes no tenían seguro de salud. Los agentes anti-TNFα utilizados como 1º DME-b en orden de frecuencia fueron: Etanercept (ETN) 44,6%, Adalimumab (ADA) 41,6%, Infliximab 7,9% y Certolizumab 5,9%. En el 32,7% de los casos, la DME-b se administró en combinación con una droga modificadora de enfermedad convencional. La sobrevida media fue de 66,2 meses (IC 95%: 51,8-80,5). Debido a que ETN y ADA se utilizaron en el 85% de los pacientes estudiados, se realizaron comparaciones solamente entre estos agentes. El tiempo medio de supervivencia acumulada fue significaticamente menor para ETN versus ADA (X 53,18±8,8 vs X 74,8±8,9, Log-Rank p=0,02), siendo la causa principal de suspensión, la falta de provisión de la medicación. El tiempo promedio de supervivencia para aquellos que no tenían seguro de salud fue significativamente menor X 31,9 meses (IC 95%: 19-45) con respecto a aquellos pacientes con dicho seguro X 72,3 meses (IC 95%: 55,3-89,3), p=0,03. Luego de ajustar por factores confundidores, la falta de un seguro de salud fue la única variable asociada en forma independiente con menor supervivencia del DME-b (HR 2,54, IC 95%: 1,18-5,75). El LUNDEX global fue del 52,7% a los 6 meses y del 46,9% a los 12 meses.

Conclusiones: La sobrevida promedio del 1º DME-b fue de 5,5 años. La falta de cobertura de salud fue la única variable que influyó negativamente en la sobrevida del tratamiento con el 1º DME-b en pacientes con EsPax.

Palabras clave: biológicos; sobrevida; espondiloartritis; Latinoamérica.

Abstract

Objectives: To evaluate and compare the efficacy and long-term survival of biological disease-modifying drugs (b-DMARDs) in Axial Spondyloarthritis (axSpA) using the LUNDEX index and to determine the variables associated with the discontinuation of these drugs.

Material and methods: Cross-sectional multicenter study. Patients with axSpA in treatment with b-DMARDs were included. Sociodemographic, therapeutic and clinical variables were recorded. The dates of initiation of treatment with b-DMARDs, concomitant treatment, suspension or change of treatment, and causes of suspension were recorded. Therapeutic efficacy was defined according to BASDAI at 6, 12 months and then annually from the initiation of b-DMARDs. The LUNDEX index was calculated in these periods. Statistical analysis: Descriptive statistics. Student’s test and Chi2 test or Fisher’s exact test. Curves of Kaplan-Meier and Log-Rank. Proportional regression analysis of Cox.

Results: 101 patients with axSpA were studied, 80.2% men, with a median age of 42 years (IQR 35-54.5) and a median disease duration of 19.3 years (IQR 9.4-28.8). 26.7% of patients didn´t have health insurance. The frequency of the anti-TNFα agent used as 1st b-DMARD was: Etanercept (ETA) 44.6%, Adalimumab (ADA) 41.6%, Infliximab 7.9%, and Certolizumab 5.9%. In 32.7% of the cases, the b-DMARD was administered in combination with a c-DMARD (conventional disease-modifying drug). The mean survival was 66.2 months (95% CI: 51.8-80.5). As ETA and ADA were used in 85% of the patients, comparisons were made only between these two agents. The mean survival time was significantly lower for ETA vs ADA (X 53.18 ±8.8 vs X 74.8±8.9, Log-Rank p=0.02), being the main cause of suspension, the lack of drug provision. The average survival time for those who didn´t have health insurance was significantly lower X 31.9 months (95% CI: 19-45) in comparison to those patients who had health insurance X 72.3 months (95% CI: 55.3-89.3), p=0.03. After adjusting for confounding factors, the lack of health insurance was the only variable independently associated with a lower survival of the b-DMARD (HR 2.54, 95% CI: 1.18 to 5.75). The global LUNDEX was 52.7% at 6 months and 46.9% at 12 months.

Conclusions: The average survival of the 1st b-DMARD was 5.5 years. The lack of health insurance was the only variable that negatively influenced the survival of the treatment with the 1st b-DMARD in patients with axSpA.

Key words: biologics; survival; spondyloarthritis; Latin America.


Introducción

Las espondiloartritis (EsP) comprenden un grupo de enfermedades de etiología aún desconocida, que comparten ciertas características clínicas, serológicas y genéticas1, como el compromiso del esqueleto axial, la presencia de artritis periférica, entesitis y dactilitis, manifestaciones extraarticulares como la uveítis y la enfermedad inflamatoria intestinal (EII)2. La espondiloartritis axial (EsPax) suele afectar a un grupo etario laboralmente activo, motivo por el cual es una enfermedad que tiene un alto impacto social, económico, además de repercusiones psicológicas considerables, que impactan fuertemente en la calidad de vida de los pacientes3,4.

El tratamiento de la EsPax ha presentado un importante avance en los últimos 20 años, con el advenimiento de los agentes biológicos. Los inhibidores del TNFα (TNFi), presentan eficacia en el control de la actividad de la enfermedad, con consecuente mejoría en la capacidad funcional, la calidad de vida y el status laboral, y un buen perfil de seguridad5. A pesar de ello, los datos acerca de sobrevida a largo plazo son limitados. Si bien, los estudios clínicos randomizados controlados, proveen información acerca de la efectividad de estas drogas, tienen limitada validez externa6, debido a sus criterios de inclusión estrictos, el corto tiempo de duración y el limitado número de pacientes estudiados. Todas estas circunstancias pueden afectar los resultados en cuanto a su eficacia, seguridad, adherencia y tolerabilidad. Afortunadamente, los datos obtenidos a través de los registros observacionales sobre el uso de medicación biológica posterior a la comercialización, proveen una información real acerca de estos aspectos, aportando además información acerca del acceso a los mismos y de su sobrevida7-10. Existen varios registros en diferentes partes del mundo, que analizan la supervivencia de los TNFi en EsPax y las causas de suspensión de los mismos11-25. La tasa de sobrevida de TNFi en EsPax varía, según los diferentes estudios, entre 8 meses y 8 años. En la mayoría de ellos, la causa principal de suspensión es la ineficacia, seguida de los eventos adversos. Los predictores asociados a menor sobrevida incluyen: el sexo femenino14, el uso concomitante de esteroides14, la edad mayor a 65 años24, la anquilosis de ambas sacroilíacas al inicio del tratamiento17 y la alta actividad basal de enfermedad medida por BASDAI20. Por el contrario, entre los predictores asociados a mayor sobrevida se postulan: el sexo masculino21, la presencia de edema de sacroilíacas por resonancia magnética21, la proteína C reactiva (PCR) basal elevada, la menor escala de fatiga22, el uso concomitante de drogas modificadoras de la enfermedad-convencionales (DME-c)19,26,27 y la adecuada respuesta al tratamiento durante el primer año28. Los datos acerca de la sobrevida farmacológica son una evidencia indirecta de efectividad, ya que reflejan simultáneamente eficacia y seguridad de la droga en estudio. Para optimizar estas interpretaciones, se dispone del índice LUNDEX29, el cual determina la proporción de pacientes que se mantienen bajo un régimen terapéutico particular y que además están respondiendo a dicha terapéutica en ese tiempo determinado, evaluando en una sola medida la sobrevida y la eficacia de la medicación evaluada. Adicionalmente, los pacientes que reciben agentes biológicos en la vida real en los países subdesarrollados, presentan dificultades en cuanto accesibilidad y mantenimiento en la provisión del fármaco por parte de los distintos organismos prestadores de salud. En nuestro país, son pocos los datos con los que contamos acerca de los patrones de tratamiento biológico en EsPax, y los estudios de registros voluntarios tienen, además de su carácter retrospectivo, el sesgo de inclusión por tratarse de registros voluntarios. Es por este motivo, que nos propusimos evaluar los patrones de tratamiento con terapia biológica en EsPax, comparar la eficacia entre los diferentes agentes biológicos a través del índice LUNDEX y determinar los factores que afectan la supervivencia de los mismos en nuestro país.

Material y métodos

Se realizó un estudio retrospectivo, multicéntrico (al que denominamos “PATTERNS EsPax”: Patrones de Tratamiento con DME-b, Eficacia y sobrevida a largo plazo en pacientes con Espondiloartritis axial). Las instituciones médicas participantes, tanto públicas como privadas, fueron de diferentes regiones de Argentina como la Ciudad Autónoma de Buenos Aires (Instituto de Rehabilitación Psicofísica de CABA) y las provincias de: Buenos Aires (Hospital Italiano de La Plata), Salta (Hospital Señor del Milagro de Salta) y Córdoba (Hospital San Antonio de Padua de Córdoba).

Se incluyeron pacientes ≥18 años de edad, con diagnóstico de EsPax según criterios ASAS 200930, quienes según las recomendaciones de las guías internacionales31, tras falla terapéutica a por lo menos dos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) a dosis plena durante un período de cuatro semanas, o por contraindicación de los mismos, recibieron su 1º DME-b entre enero de 2002 y diciembre de 2016. En nuestro trabajo, solo se consideraron agentes biológicos anti-TNFα debido a que, en el período analizado, aún no se encontraban disponibles en Argentina los agentes inhibidores de IL-17.

Se consignaron datos sociodemográficos como edad, sexo, escolaridad, status laboral, estado civil, número de convivientes, tipo de cobertura social, hábitos tóxicos (tabaquismo actual o pasado y cálculo de pack/years), presencia de comorbilidades (hipertensión arterial-HTA, diabetes mellitus tipo II -DBT-, enfermedad pulmonar obstructiva crónica -EPOC-, accidente cerebrovascular -ACV, infarto agudo de miocardio -IAM-, neoplasias, infección por HIV, hepatitis B y/o C crónica, tuberculosis -TBC- activa o latente), tiempo de evolución de la EsPax, tipo de EsPax (Espondilitis Anquilosante -EA- o Espondiloatritis axial no radiográfica-EsPax-nr-), forma clínica de EsPax (clásica, juvenil, asociada a artritis psoriásica -APs-, a enfermedad inflamatoria intestinal -EII-, o a artritis reactiva -ARe-), tiempo de demora al diagnóstico, tratamientos previos y concomitantes al tratamiento biológico (AINE, bifosfonatos, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, prednisona a dosis < a 10 mg/día o ≥ a 10 mg/día). Se registraron las fechas de inicio y suspensión definitiva de los TNFi. Se consideró “suspensión definitiva” a aquella situación en la que el paciente no recibió la medicación por un tiempo ≥3 meses. La decisión de la suspensión fue según criterio del médico y las causas de suspensión fueron clasificadas de la siguiente forma: evento adverso, ineficacia, falta de provisión y otras. La actividad de la enfermedad fue evaluada a través del autocuestionario BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)32,33 previo al inicio del TNFi y a los 6, 12 meses y anualmente luego del inicio del mismo. Se consideró “ineficacia” al tratamiento si el valor del BASDAI era ≥4 en forma sostenida, luego de por lo menos 3 meses de tratamiento. Se calculó el índice LUNDEX a los 6 y 12 meses, multiplicando el porcentaje de pacientes en tratamiento por el porcentaje de pacientes con respuesta al mismo (BASDAI<4) en un tiempo determinado.

Para el análisis estadístico: Se realizó estadística descriptiva. Las variables categóricas se expresaron en frecuencia y porcentaje, y las continuas como medias o medianas con sus correspondientes medidas de dispersión: desvío standard (DS) y rango intercuartilo (RIC), respectivamente. Las variables categóricas fueron comparadas por el test de X2 y las continuas por test de Student o Mann-Whitney, según su distribución. La sobrevida acumulada de la droga se analizó por curvas de Kaplan-Meier y las comparaciones por test de Log-Rank. Las variables asociadas a la sobrevida de los DME-b se analizaron por análisis de regresión proporcional de Cox utilizando la sobrevida como variable de tiempo, la permanencia de la droga como variable dependiente y diferentes variables sociodemográficas, clínicas y/o terapéuticas como variables independientes. Los datos perdidos hasta un 15% se manejaron por imputación de datos, por medio de interpolación lineal. Un valor de p<0,05 se consideró significativo. Se utilizó el paquete estadístico SPSS, versión 21.

Resultados

Se incluyeron 101 pacientes con EsPax, 81 (80,2%) hombres con una edad mediana de 42 años (RIC 35-54,5), un tiempo mediano de evolución de 19,3 años (RIC 9,4-28,8) y con un tiempo mediano de demora diagnóstica de 4 años (RIC 1,33-10). En cuanto a las formas clínicas de EsPax: 64 (63,4%) tenían EA clásica, 14 (13,8%) EsPax asociada a APs, 17 (16,8%) EsPax Juvenil, 3 (3%) EsPax asociada a EII y 3 (3%) EsPax asociada a ARe. El 26,7% de los pacientes no tenían seguro de salud.

El resto de las características sociodemograficas, clínicas y terapéuticas se describen en la Tabla 1.

Tabla 1. Características sociodemográficas, clínicas y terapéuticas de 101 pacientes con EsPax.

La frecuencia del 1° TNFi indicado fue: Etanercept (ETN) en 44,6%, Adalimumab (ADA) en 41,6%, Infliximab (IFX) en 8% y Certolizumab (CTZ) en 6%. En el 32,7% de los casos, la DME-b se administró en combinación con una DME-c. La sobrevida global del 1° TNFi fue X 66,2 meses (IC 95%: 51,8-80,5, p=0,004) (Figura 1). Cincuenta y seis pacientes (55,4%) suspendieron el TNFi, siendo las causas de suspensión en orden decreciente de frecuencia: falta de provisión (41%), ineficacia (27%), otras (20%) y los eventos adversos (13%).

Figura 1. Sobrevida acumulada del tratamiento con anti-TNFα en pacientes con EsPax.

Luego se analizaron especialmente los pacientes que habían recibido ADA y ETN, porque fueron las drogas más frecuentemente utilizadas (n=49). Las suspensiones del tratamiento fueron más frecuentes en ETN (77%) versus ADA (33%), p<0,0001. La sobrevida de ADA fue significativamente mayor que la de ETN [X 74,8 meses (IC 95%: 57,2-92,4) versus X 53,2 meses (IC 95%: 35,8-70,6) respectivamente, p=0,02] (Figura 2). La causa más frecuente de suspensión de ADA fue la ineficacia (42,9%) y de ETN fue la falta de provisión (51,4%). En el análisis univariado, ninguna variable se asoció a mayor frecuencia de suspensión de la DME-b (Tabla 2). Por el contrario, cuando analizamos la supervivencia del 1° DME-b, ésta fue significativamente mayor en aquellos pacientes que poseían cobertura de salud X 72,4 meses (IC 95%: 55,4-89,4) versus aquellos sin cobertura X 31,9 meses (IC 95%: 19-45), p=0,03. En el análisis de regresión proporcional de Cox, ajustando por edad, sexo, BASDAI basal y tiempo de evolución de la enfermedad, la única variable que permanenció asociada en forma independiente con menor supervivencia de DME-b fue la falta de cobertura de salud (HR: 2,54, IC 95%: 1,18-5,75) (Tabla 3). El LUNDEX de ADA a los 6 meses de tratamiento fue 50% y de ETN de 60,2%, y a los 12 meses de tratamiento, ambos valores descendieron a 39,3% y 52%, respectivamente.

Figura 2. Comparación de sobrevida entre Adalimumab y Etanercept.

 

Tabla 2. Comparación de variables continuas y categóricas y su asociación con la suspensión de 1º TNFi. Análisis univariado.

 

Tabla 3. Variables asociadas a sobrevida de 1° DME-b. Análisis de regresión proporcional de COX.

Discusión

Los resultados de nuestro estudio muestran que la sobrevida promedio global del 1º DME-b anti-TNFα en pacientes con EsPax en Argentina fue de aproximadamente 5,5 años. Si comparamos nuestros resultados con datos de la vida real reportados en otros estudios, veremos que son coincidentes. En el estudio Coreano de Kang y cols.17, la sobrevida del tratamiento con TNFi en EA fue de 7 años, y un estudio griego recientemente publicado, de Flouri y cols., mostró que el 87% de los pacientes con EsPax de su cohorte, suspendieron el TNFi en los primeros 5 años de tratamiento28.

Es importante destacar que la principal causa de suspensión de los DME-b en nuestro estudio fue la falta de provisión. Según nuestro conocimiento, no existen al momento publicaciones que reflejen esta situación en otros países del mundo, siendo habitualmente las principales causas de suspensión de los TNFi: la ineficacia14,20,21,23,25 y los eventos adversos24. La falta de provisión en nuestro país obedece principalmente a irregularidades en el sistema de salud, que genera que tanto el acceso como el mantenimiento de la provisión de las drogas biológicas sea dificultoso.

En nuestro estudio, además, la única variable asociada en forma significativa a menor sobrevida de tratamiento con DME-b fue la ausencia de cobertura de salud. Observamos que los pacientes sin cobertura, tienen casi 3 veces más riesgo de suspender su tratamiento. En Argentina, lamentablemente, las principales causas que influyen en la sobrevida de este tipo de drogas, son de índole socioeconómica.

Figura 3. Comparación de sobrevida de 1° TNFi entre pacientes con y sin cobertura de salud.

A diferencia de datos de la vida real de España, Suecia, Brasil y Dinamarca, en los cuales se observó que los hombres tienen mayor sobrevida que las mujeres19,23,32,33, o en un estudio Coreano, en el cual los hombres suspendían más frecuentemente la medicación en comparación a las mujeres17, en nuestro estudio no encontramos asociación alguna entre sexo y la suspensión de la DME-b. Tampoco hallamos influencia alguna de la edad de los pacientes sobre la suspensión de la medicación, contrariamente al registro BIOBADASER, en el cual la sobrevida de los DME-b fue inversamente proporcional a la edad del paciente24.

Algunos estudios han demostrado relación entre la actividad basal de la enfermedad y la sobrevida de los agentes biológicos; sin embargo, los resultados son contradictorios. El estudio español “emARII”20, demostró que los pacientes con mayor BASDAI basal tenían peor sobrevida a los TNFi, mientras que el estudio de Favalli y cols.23 publicó lo inverso. Nosotros no encontramos asociación alguna entre la sobrevida y la actividad basal de la enfermedad.

Los registros ARTIS de Suecia26 y el SCQM de Suiza27 han demostrado que el uso concomitante de DME-c en pacientes con EA tratados con agentes anti-TNF favorece la supervivencia de los mismos. Por el contrario, el Registro Portugués de Enfermedades Reumáticas no demostró dicha asociación34. A través de resultados de algunos metaanálisis, se observó que el uso concomitante de MTX está inversamente relacionado con la menor formación de anticuerpos contra TNFi35, y que el incremento de la inmunogenicidad podría llevar a una discontinuación del tratamiento36. Nosotros no hallamos asociación entre sobrevida del TNFi y el uso concomitante del DME-c. Esto podría deberse a que solo el 32,7% (33 pacientes) utilizaron TNFi y DME-c en forma combinada.

En nuestro estudio, encontramos que ADA tuvo mejor sobrevida que ETN. Esto difiere del registro BIOBADABRASIL14, el cual mostró que ADA e Infliximab (IFX) tuvieron igual sobrevida que ETN (X 52,8 meses (IC 95% 48,5-57,1), X 63,5 (IC 95% 59,4-67,6), X 50,6 (IC 95% 47,1-54,1). Un hallazgo similar, se observó en un estudio español, en el cual tampoco se hallaron diferencias entre las sobrevidas de IFX, ADA y ETN25. En otro estudio realizado en Noruega, ADA y ETN tuvieron mejor sobrevida que Infliximab19. De todos modos, nuestros resultados deben ser considerados con cautela, debido a que, en nuestra cohorte, la mayoría de los pacientes utilizaron ADA y ETN (ADA+ETN n=86) versus el resto de los agentes biológicos (Certolizumab+Infliximab n=14) y ningún paciente recibió Golimumab. Es por esto que la sobrevida no pudo ser comparada entre todos los TNFi. Por otro lado, la menor sobrevida de ETN se asoció a falta de provisión o acceso a la medicación y no a factores relacionados directamente con la droga. La inclusión del LUNDEX como variable combinada de eficacia y supervivencia nos permitió observar que a los 6 meses de iniciado el tratamiento, sólo el 50% de los pacientes que recibía ADA tenía una adecuada respuesta terapéutica (BASDAI<4) y al año, el 39,2%. Sin embargo, el LUNDEX de ETN resultó superior, 60,2% a los 6 meses de tratamiento y 52% al año de tratamiento. De esta forma, si bien ETN tuvo menor sobrevida que ADA, presentó mejor perfil en el análisis combinado de sobrevida y eficacia tanto a los 6 meses como al año.

Este estudio posee algunas limitaciones. En primer lugar, su carácter retrospectivo hace difícil la recolección de datos, pudiendo provocar sesgo de olvido. En segundo lugar, el número pequeño de pacientes incluidos y el bajo porcentaje de indicación de algunos agentes biológicos dificulta su análisis en forma individual. Por último, el alto porcentaje de pacientes que suspendieron la droga por falta de suministro, no permitió que estudiemos su verdadero comportamiento en relación a eficacia, desarrollo, eventos adversos y uso concomitante de DME-c. Según nuestro conocimiento, este es el primer estudio en nuestro país en brindar información acerca de la sobrevida del tratamiento con DME-b en pacientes con EsPax que involucra datos tanto de centros públicos como privados, permitiendo entender la realidad social a la que están expuestos nuestros pacientes y el primero a nivel internacional que utiliza el índice LUNDEX para análisis de sobrevida de TNFi en EsPax.

En conclusión, la sobrevida promedio del 1º TNFi fue de 5,5 años. La principal causa de suspensión fue la falta de provisión. La única variable que influyó en la sobrevida de los agentes biológicos fue falta de cobertura en salud. Si bien ETN mostró menor sobrevida que ADA, presentó mayor proporción de pacientes que presentaron adecuada respuesta terapéutica.

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