Introducción

El lupus es una enfermedad compleja y multisistémica. El progreso en los tratamientos para el lupus eritematoso sistémico (LES) resultó en una disminución de la mortalidad debido a la actividad de la enfermedad; sin embargo, los fenómenos cardiovasculares y las complicaciones infecciosas aún son las principales causas de muerte en estos pacientes^1,2. La evidencia apoya la participación del sistema inmunológico en la generación de la placa aterosclerótica, así como su conexión con las enfermedades autoinmunes^3,4. De este modo, el proceso aterosclerótico se acelera en pacientes con LES por una interacción compleja de factores de riesgo tradicionales e inmunológicos^5,6. Se ha descripto que los pacientes lúpicos tienen 7,9 veces más de riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) y 10 veces más de riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) que la población general^7,8. La enfermedad cardiovascular en pacientes lúpicos aparece a edades más tempranas en comparación con la población general^9,10, y el LES es considerado un factor de riesgo independiente de disfunción endotelial⁵.

El objetivo de este estudio es describir la frecuencia de eventos cardiovasculares (ECV) en el Registro de Lupus Eritematoso Sistémico de la Sociedad Argentina de Reumatología (RELESSAR) transversal, así como sus principales factores de riesgo asociados.

Materiales y métodos

Estudio descriptivo y transversal para el cual se tomaron los pacientes ingresados en el registro RELESSAR transversal¹¹. Se describieron las variables sociodemográficas, clínicas del LES, tratamientos instaurados, comorbilidades a través del índice de Charlson, score de actividad (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index, SLEDAI)¹² y score de daño (Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology, SLICC)¹³. La variable ECV se definió como la presencia de al menos una de las siguientes patologías: enfermedad arterial periférica (diagnóstico previo o clínica compatible, más prueba de imagen confirmatoria), cardiopatía isquémica (diagnóstico de angina de pecho o IAM, por la clínica y/o alteraciones en el electrocardiograma (ECG) y/o elevación enzimática y/o alteraciones en cateterismo cardíaco) o ACV (diagnóstico previo o la presencia de manifestaciones clínicas apoyados por un estudio de imagen)¹⁰. El ECV clasificado para el análisis fue aquel posterior al diagnóstico del LES. Se conformaron dos grupos macheados por edad y sexo (1:2), por lo que por cada paciente con ECV se incluyeron dos sin ECV.

En una primera instancia se realizó un análisis descriptivo para las variables. Las variables categóricas se compararon con el test chi-cuadrado o test de Fisher, y las continuas con la prueba t de Student, si se cumplía el supuesto de normalidad, o el test de Kruskall Wallis en caso que no se verificara dicho supuesto. Para analizar el supuesto de normalidad de las variables continuas se aplicó el test de Shapiro-Wilk. Se ajustó un modelo multivariado mediante una selección paso a paso hasta obtener el modelo óptimo con las variables significativas asociadas a ECV. Para las mismas se estimaron los odds ratio (OR) con sus intervalos del 95% de confianza. En todos los test se usó el nivel de significación estadística de 0,05. Se utilizó el software R para el análisis de los datos.

Este estudio se realizó acorde a las guías de buenas prácticas clínicas (Good Clinical Practice, GCP), definidas en la Conferencia Internacional de Armonización (International Conference on Harmonisation, ICH), y de acuerdo con los principios éticos establecidos en la Declaración de Helsinki, la Ley 3301/09 y los lineamientos del Comité de Ética. Los datos personales se mantuvieron anónimos y protegidos según las normas internacionales y nacionales vigentes para garantizar la confidencialidad acorde a la Ley de Protección de los Datos Personales N° 25.326/2000. El protocolo y el consentimiento informado fueron aprobados por un Comité de Ética independiente.

Resultados

Un total de 1515 pacientes mayores de 18 años participó en el registro y se describieron 80 pacientes con ECV (5,3%). En este análisis se incluyeron 240 pacientes que conformaron dos grupos pareados por edad y sexo. La edad media en años en el grupo con ECV fue de 47,8 (DE 14,4) y en el grupo sin el evento de 47,6 (DE 14,2). La prevalencia de sexo femenino fue del 88,8% en el grupo con ECV, mientras que en el otro grupo fue del 94,4%. La mediana de tiempo de duración del LES fue mayor en el grupo con ECV (136 meses (Q1, Q3 27.1, 253) versus 81,4 meses (Q1, Q3 29.3, 184); p= 0,029). Hubo una mayor proporción de pacientes con hipertensión arterial (HTA) en el grupo con ECV con respecto al otro grupo (49,4% versus 29,9%; p=0,005). La mediana del valor del índice de Charlson fue mayor en el grupo con ECV (4,00 puntos (Q1, Q3 2.00, 5,25) versus 2,00 puntos (Q1, Q3 1.00, 3.00); p<0,001), como así en el índice de daño SLICC (2,00 puntos (Q1, Q3 1.00, 3.00) versus 1.00 punto (Q1, Q3 0, 2.00); p<0,001). Además, tuvieron mayor frecuencia de manifestaciones neurológicas severas como psicosis (10,1% versus 2,5%; p=0,023) y convulsiones (14,3% versus 5,0%; p=0,029), mayor frecuencia de síndrome antifosfolípido (50,0% versus 12,9%; p<0,001), mayor frecuencia de hospitalizaciones (66,7% versus 52,5%; p=0,054) y mayor uso de ciclofosfamida endovenosa (42,3% versus 25,2%; p=0,016) (Tabla 1).

Tabla 1: Características de los pacientes incluidos en el análisis. Comparación entre aquellos con y sin eventos cardiovasculares. 

ECV: evento cardiovascular; DE: desvío estándar; Q1, Q3: cuartil 1, cuartil 3; SAF: síndrome antifosfolípido; aFL: anticuerpos antifosfolípidos; LES: lupus eritematoso sistémico; SLEDAI: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index; SLICC: Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology; AINEs: antiinflamatorios no esteroideos; MTX: metotrexato; anti-TNF alfa: antifactor de necrosis tumoral alfa; AZA: azatioprina; MFM: micofenolato mofetil; RTX: rituximab.

Las únicas variables que mantuvieron una significancia estadística en el análisis multivariado fueron el índice de Charlson (OR 1.37, IC 95% 1,11-1,73; p=0,004) y el SLICC (OR 1.57, IC 95% 1,23-2,07; p<0,001) (Tabla 2).

Tabla 2: Variables asociadas a eventos cardiovasculares. Modelo uni y multivariado. 

ECV: evento cardiovascular; LES: lupus eritematoso sistémico; OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza; aFL: anticuerpos antifosfolípidos; AZA: azatioprina; SLICC: Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology; EV: endovenoso.

Discusión

Los pacientes pertenecientes al registro RELESSAR transversal con ECV presentaron mayor frecuencia de comorbilidades y mayor índice de daño en comparación con aquellos que no tuvieron ECV.

La prevalencia de los ECV fue del 5,3%, más baja que la reportada por RELESSER y otros estudios^8-10,^14-16. La diferencia se debe a que la edad media de nuestros pacientes fue menor, con menor duración del LES^8-10,^14-16. En concordancia con el estudio realizado por el registro RELESSER, el compromiso neuropsiquiátrico, la utilización de drogas inmunosupresoras y los anticuerpos aFL se asociaron a la presencia de ECV. En nuestro estudio, dicha asociación no se mantuvo en el análisis multivariado¹⁰.

Un punto a remarcar, y encontrado en otros estudios, fue la presencia de comorbilidades y factores de riesgo tradicionales para el desarrollo de ECV^10,14,17. En nuestro estudio, la HTA fue el único factor de riesgo que se asoció a ECV, aunque dicha asociación no se mantuvo en el análisis multivariado. La falta de asociación con factores de riesgo cardiovasculares clásicos puede deberse a que los pacientes con LES son más jóvenes que la población general que desarrolla ECV. Del mismo modo, podemos observar que una variable asociada directamente al LES, como es el daño acumulado, también jugó un rol primordial en el desarrollo de ECV. Un puntaje de SLICC alto es el resultado de una enfermedad agresiva, multiorgánica, que requirió el uso de inmunosupresores para tratar el compromiso severo de la misma^18-20.

Se ha descripto el rol potencial de los anticuerpos antifosfolípidos (aFL) en el desarrollo de la placa de ateroma a través de diferentes mecanismos, incluyendo la reactividad cruzada de aFL con LDL oxidada y reducción de la actividad de la paraoxonasa, enzima que protege contra la oxidación de LDL, entre otros^6,21,22. Este hallazgo también se observó en diversos trabajos^10,15,23,24. En nuestro registro, tanto la presencia del síndrome antifosfolípido (SAF) como de los aFL se asociaron a los ECV en el análisis univariado. Esto puede relacionarse, además, con el mayor compromiso neurológico como parte de las manifestaciones del SAF, al igual que en otros estudios^1,9,10. En nuestro estudio, los aFL se registraron en un solo momento de la enfermedad, no se analizó la persistencia de la positividad y los anticuerpos anti-beta 2 glicoproteína I no se determinaron en un 20% de los casos, por lo cual todos estos factores pueden influir en la falta de asociación con ECV en el análisis multivariado.

Otro punto a resaltar es el uso masivo de los antimaláricos en este registro, por lo cual no podemos demostrar su efecto beneficioso, como ya se estudió previamente^25-28.

Este trabajo cuenta con limitaciones y fortalezas. Dentro de las principales limitaciones, fueron la recolección de datos de manera retrospectiva y la falta de seguimiento de los pacientes. En relación a las fortalezas, es importante remarcar que los hallazgos de este estudio pueden extrapolarse a los pacientes argentinos con LES, con buena representatividad geográfica.

Concluimos que los ECV influyen significativamente en nuestros pacientes, y se asocian a mayor posibilidad de daño irreversible y comorbilidades.